专利名称：：咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-乙酸酰肼，其制备方法和药物应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及对GABAA受体具有亲和力的药剂，具体地是咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-乙酸酰肼，更具体地是(6-甲基-2-对f多差-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-乙酸酰肼。
背景技术：
：GABAA受体(Y-氨基丁酸a)是一种形成膜离子通道的五聚体蛋白。GABAa受体渉及到鎮静、焦虑、肌肉紧张、癫痫活性和记忆功能的调节。这些作用是源于确定的GABAA受体亚单元，特别是a广和otf亚单元。镇静是由a,-亚单元调节的。唑吡坦的特征在于与a广受体的高亲和力，体内的镇静催眠活性是由这些受体介导的。类似地，扎来普隆的催眠活性是由a「受体介导的。地西泮的抗焦虑活性是由表达a厂受体的神经元群中GABA能传递增强介导的。这表明，a厂受体是治疗焦虑的高度的特异靶。地西泮的肌肉松弛作用主要是由a厂受体介导的，因为这些受体在脊髓中显示高度特异性的表达。地西泮的抗惊厥效果部分是由于od-受体。在地西泮(一种记忆-损伤性化合物)中，顺行性遗忘是由a广受体介导的。GABAa受体及其a!-和a2-亚单元在H.M6hler等人(J，Pharmacol.Exp.Ther.，300，2—8，2002);H.M6hler等人(Curr.Opin.Pharmacol.,1，22-25，2001);U.Rudolph等人(Nature,401,796-800，1999);和D.J.Nutt等人(Br.J.Psychiatry,179，390-396，2001)中进行了广泛的综述。地西泮和其他经典的苯二氮萆类广泛用作抗焦虑剂、催眠剂、抗惊厥剂和肌肉松弛剂。它们的副作用包括顺行性遗忘、运动能力降低和酒精效果增强。失眠是一种非常普遍的疾病。它长期影响10%的人，如果将暂时性失眠计算在内，则有30°/。。失眠是指入睡或保持睡眠出现障碍，它与下一日的宿醉效应例如厌倦、能量缺乏、注意力和应激性下降有关。该疾病对社会和健康的影响是很重要的，导致明显的社会经济消退。治疗失眠的药理学疗法首先包括巴比妥类和水合氯醛，但是这些药物会引起多秤已知的不良作用，例如，超剂量毒性、代谢诱导及依赖性和耐受性增强。此外，特别是由于降低REM睡眠期的持续时间和数量，它们会影响睡眠的结构。后来，由于较低的毒性，使用苯二氮萆类具有重要的治疗学进步，但是，它们仍然显示了严重的问题依赖性、肌肉松弛、健忘症和停药后的反跳性失眠症。最后已知的治疗途径是引入非苯二氮萆类催眠药，例如吡咯并[3，4-b]吡溱酰胺(佐匹克隆)、咪唑并[l，2-a]吡啶(唑吡坦)及吡唑并[1，5-a]嘧咬(扎来普隆)。随后，发展出了两种新的吡唑并[l，5-a]嘧咬，indiplon和奥西普隆，后者具有相当的抗焦虑活性。所有这些化合物显示了引导快速睡眠的活性，与苯二氮萆类相比，具有较小的下一日宿醉效应，滥用倾向较低，并且反跳性失眠症的危险降低。这些化合物的作用机制是通过与苯二氮萆结合位点结合变构激活GABAA受体(C.F.P.George,TheLancet,358，1623-1626，2001)。苯二氮萆类是GABAA受体结合位点的非特异性配体，而唑吡坦和扎来普隆对cc!-亚单元显示了更强的选择性。尽管如此，这些药物仍然会影响睡眠的结构，并且可以在长期治疗中引发依赖性。对治疗失眠的新活性化合物的研究响应了潜在的健康需要，因为近来引进的安眠药仍然影响睡眠的结构，并且可以在长期治疗中引发依赖性。因此，需要发展新的具有较低副作用风险的催眠药。发明简述本发明涉及新的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-乙酸酰肼，其对于GABAa，特别是对于a广和ot广亚单元具有活性。因此，本发明的化合物可以用于治疗和预防由GABAa受体a「和a厂亚单元介导的所有疾病。这些疾病的非限制性例子是睡眠障碍，优选失眠，焦虑和癲痫。本发明的化合物的相关症状的非限制性例子是所有这些疾病或障碍，例如其中需要诱导睡眠、诱导镇静或诱导肌肉松弛的失眠或麻醉。本发明的一些化合物与在US4,382,938中所述的化合物N,N，6-三甲基-2-对曱苯基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-乙酰胺，唑吡坦是结构相关的，但是明显不同，原因在于如"发明详述"部分所示的性质的改善。因此，本发明描述了式(I)代表的一类新的化合物(I)及其药学可接受的盐、多形体、水合物、互变体、溶剂化物和立体异构体，其中RhR2和R3如下文定义，它們是GABAa受体的配体。本发明的另一个目的是提供制备式(I)的化合物或其药学可接受的盐的合成方法。本发明的一部分包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防与GABAA受体调节有关的疾病例如焦虑、癫痫和睡眠障碍包括失眠以及用于诱导镇静-催眠、麻醉、睡眠和肌肉松弛的药物中的应用。发明详述本发明涉及新的式(I)的(6-甲基-2-对甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸酰肼化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R,选自氢、直链或支链烷基(C「。、烯基(C「C6)、炔基(C厂CJ和环烷基(C3-C6);R2和R"虫立地选自氢、直链或支链烷基(C广C6)、烯基(C「CJ、炔基(C2-C6)、环烷基(C广C6)和R4C0,或者l和R3可以与和它们连接的氮原子一起形成任选取代的5-6元杂环，或NCR^基；R4选自直链或支链烷基(C广C6)、环烷基(C广C6)、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；Rs选自氢、直链或支链烷基(C广C6)、环烷基(C3-C6)和任选取代的芳基；R6选自直链或支链烷基(d-C6)、环烷基(C3-C6)和任选取代的芳基；或者Rs和IU可以与和它们连接的碳原子一起形成任选取代的5-6元环；及其药学可接受的盐、多形体、水合物、互变体、溶剂化物和立体异构体。优选地，R!选自氬和甲基；和l和R3独立地选自氬、乙酰基和2-噻吩羰基，或者112和R3可以与和它们连接的氮原子一起形成选自l-吗啉基和1，2，4-三溱-4-基的杂环，或选自亚乙基氨基、亚异丙基氨基和4-氯苯亚曱基氨基的NCR^基。本文使用的术语"药学可接受的盐"包括与有机和无机酸形成的任意的盐，这些酸是例如氢溴酸、盐酸、磷酸、硝酸、疏酸、乙酸、己二酸、门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、延胡索酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、草酸、新戊酸、丙酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、酒石酸等等。本发明包含下列化合物噻吩-2-羧酸N'-[2-(6-曱基-2-对甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酰基]-酰肼；(6-甲基-2-对甲苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-乙酸Jf-乙酰基-酰肼；(6-曱基-2-对甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸酰肼；2-(6-甲基-2-对甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-吗啉-4-基-乙酰胺；2-(6-曱基-2-对甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[1，2，4]三唑-4-基-乙酰胺；(6-甲基-2-对曱苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸N-甲基-酰肼；(6-甲基-2-对甲苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-乙酸(4-氯苯亚曱基)-酰肼；(6-甲基-2-对曱苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸亚乙基-酰肼；和(6-甲基-2-对甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸亚丙基-酰肼。本发明的一个方面是提供制备式(I)的化合物及其药学可接受的盐的方法。通式(I)的化合物可以根据方案1所示的反应来制备。('i〉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>方案1用醇R0H进行酮酸(II)的Fischer酯化，以提供相应的酯(III)。将该酯在室温下在乙酸中溴化得到溴代酮酯(IV)。用2-氨基-5-甲基吡啶(V)环化得到咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基-乙酸酯(VI)。最后通过回流下在适当的溶剂中使用取代的肼(V11)进行非环取代，最终得到相应的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-乙酸酰肼(I)。在该反应中使用的适当溶剂优选自直链或支链烷醇(d-C6)，更优选甲醇，或它们的混合物。在N'-酰基酰肼(I，R2=RX0)的情况中，需要最后一步，包括在室温下在适当的溶剂中与相应的酰氯R4C0C1反应(1，R2=H)。在该反应中使用的适当溶剂优选自卣代烷，更优选二氯曱烷。在碱性化合物存在下可以方便地发生该反应。非限制性的碱性化合物是碱或碱土金属的碳酸盐或酸的碳酸盐，或者烷基-、二烷基或三烷基胺，特别是三乙胺，或它们的混合物等等。在亚烷基-(或芳基-)酰肼(I，NR2R3=NCRsR6)的情况中，需要最后一步，包括在室温下在适当的溶剂中与相应的醛或酮RsC0R6反应(1，R2=R3=H)。在该反应中使用的适当溶剂优选自直链或支链烷醇(C广")，更优选甲醇，或它们的混合物。本发明的另一个方面是提供式(I)的化合物在制备治疗或预防人或非人的哺乳动物的焦虑的药物中的应用。本发明的另一个方面是提供式(I)的化合物在制备治疗或预防人或非人的哺乳动物的癫痫的药物中的应用。本发明的另一个方面是提供式(I)的化合物在制备治疗或预防人或非人的哺乳动物的睡眠障碍的药物中的应用。本发明的另一个方面是提供式(I)的化合物在制备治疗或预防人或非人的哺乳动物的失眠的药物中的应用。本发明的另一个方面是提供式(I)的化合物在制备诱导人或非人的哺乳动物镇静-催眠的药物中的应用。本发明的另一个方面是提供式(I)的化合物在制备诱导人或非人的哺乳动物麻醉的药物中的应用。本发明的另一个方面是提供式(I)的化合物在制备调节诱导人或非人的哺乳动物睡眠及其持续时间的必要时间的药物中的应用。本发明的另一个方面是提供式(I)的化合物在制备诱导人或非人的哺乳动物肌肉松弛的药物中的应用。本发明也涉及一种治疗或预防患与GABAA受体调节有关的疾病的人或非人的哺乳动物的方法，包括给所述需要的人或非人的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、多形体、水合物、互变体、溶剂化物或立体异构体和药学可接受的的稀释剂或载体。更具体地，与GABAA受体调节有关的疾病包含与oc广GABAA受体调节有关的疾病和/或与a广GABAA受体调节有关的疾病。这些疾病的非限制性的列举包括焦虑、癫痫、睡眠障碍，包括失眠等等。本发明的另一个方面是提供一种药物组合物，包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐、多形体、水合物、互变体、溶剂化物或立体异构体和治疗惰性载体组合。该组合物包括适合口服、直肠和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的那些，尽管最适合的途径将取决于所要治疗病症的性质和严重度。本发明最优选的途径是口服途径。该组合物可以以单位剂型方便地存在，并优选通过制药领域公知的任意方法来制备。该活性化合物可以根据常规的配药技术与药物栽体组合。根据施用例如口服或胃肠外(包括静脉内注射或输注)所需的制剂形式釆用形式广泛的栽体。当制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质。常用的药物介质包括，例如在口服液体制剂(例如悬浮剂、溶液、乳剂和酏剂)的情况中使用水、二醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等等；喷雾剂；或在口服固体制剂(例如粉末、胶嚢和片剂)的情况中使用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等；相对于口服液体制剂，更优选的是口服固体制剂。由于易于施用，片剂和胶嚢代表了最有利的口服单位剂型，其中使用了固体药物栽体。如果需要，可以通过标准的水或非水技术将片剂包衣。适当的使用剂量范围是总每日剂量约0.01mg到约100.00mg，每天1次给药或如果需要则分为多次剂量。本发明的化合物对于a广和a广GABAA受体具有很高的亲和力。这些体外结果与在镇静-催眠试验中获得的体内结果相吻合。根据所得到的结果，本发明的某些化合物在体外和体内都具有显著的药学活性，这类似于或高于现有技术的化合物唑吡坦。所有这些结果支持了它们在Od-和a2-GABAA受体调节的疾病或病症例如失眠或麻醉中的应用，其中这些疾病或病症需要诱导睡眠，诱导镇静或诱导肌肉松弛。本发明的化合物的药学活性已经如下所示确定。a)配体-结合试验。确定受试化合物对a广和oc广GABAA受体的亲和左在实验时使用重量为200-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠。在将动物断头后，取出小脑(包含arGABAA受体最多的组织)和脊髓(包含a广GABAA受体最多的组织)。根据少许改进的J.Lameh等人(Prog.N眼o-Psychopha醒col.Biol.Psychiatry,24，979-991，2000)和H.Noguchi等人(EurJPharm，434，21-28，2002)的方法来制备膜。在将组织称重后，将它们悬浮在50mMTris.HC1(pH7.4)，1:40(v/v)中，或者如果是脊髓则悬浮在蔗糖0.32M中，均匀化，然后在7'C下以20,000g离心IO分钟。将所得到的沉淀在相同条件下再悬浮并再离心。最后将沉淀物再悬浮于最小体积中，并在-8(TC下保存过夜。在第二天，重复该方法，直至最后如果是小脑则以1:10(v/v)，如果是脊髓则以l:5(v/v)的比例再悬浮。使用放射标记的氟马西尼作为配体，通过竟争性试验确定亲和力。根据S.Arbilla等人(Eur.J.Pharmacol.,130，257-263，1986);和Y.Wu等人(Eur.J.Pharmacol.,278，125-132，1995)所述的方法，使用96-孔微量滴定板进行该实验。培养包含所研究的受体、氟马西尼(lnM的最终浓度放射标记)和浓度升高的受试化合物(在50mM[pH7.4]Tris.HC1緩沖液中，最终体积是230的膜。同时，仅用放射标记的氟马西尼(总结合量，100%)及浓度升高的未标记的氟马西尼(未特异性结合，放射标记的配体的估算。/。)培养膜。加入放射标记的配体，然后在4'C下培养6G分钟来开始反应。在培养期结束后，将200pl的反应液转移到多筛板(Millipore)上，用多头抽真空装置过滤，然后用冷的试验緩冲液洗涤3次。多筛板装配有GF/B过滤器，该过滤器上保持有包含受体和与受体已经结合的放射标记的配体的膜。在洗涤后，保留板直至干燥。在干燥后，加入闪烁液体，并搅拌下保持过夜。下一日用Perkin-ElmerMicrobeta闪烁记数器给板计数。为了分析结果，如下计算每种浓度的受试化合物的特异性结合的百分比%特异性结合=(X-N/T-N)x100其中，X:每种浓度的化合物结合的配体的量。T:总结合量，与放射标记的配体结合的最大量。N:非特异性结合，不论使用的受体如何以非特异性方式结合的i文射标记的配体的量。每种浓度的化合物都是以一式三份试验的，使用它们的平均值来确定每种浓度化合物的特异性结合％的实验值。亲和力数据表示为10—5M和1(TM浓度的°/。抑制。这些试验的结果在表1和2中给出。表l.对GABAa受体的oc广亚单元的亲和力<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>b)预测性镇静-催眠活性的体内确定在小鼠中通过预测性镇静-催眠试验(D.J.Sanger等人，Eur.J.Pharmacol.，313，35-42，1996;和G.Griebel等人，Psychopharmacology，146，205-213，1999)评估这些化合物的体内效果。试验时使用几组，每组5-8只的雄性CD1小鼠，重量22-26g。将受试化合物以10mL/kg的体积以单等分子腹膜内剂量施用，其中将受试化合物悬浮于含有1滴Tween的0.25%琼脂中。对照动物只接受载体。在给药后，用SmartSystem(Panlab,S.L.，Spain)在30分钟的时间内以5分钟的间隔记录每只小鼠的游走距离，单位为cm。计算抑制百分数受治疗动物与对照动物的游走距离(舍弃前5分钟)。该试验的结果在表3中给出。表3.在小鼠中镇静-催眠活性的体内确定化合物%运动活动抑制实施例392,03实施例693.42实施例725.05实施例890.16实施例992.03峻p比坦91.70的确，当获得剂量-应答曲线时，在抑制自主运动的活性方面实施例3的化合物在体内显示了对比唑吡坦(ID5。-4.4umol/kg)2倍的效力(ID5。-1.9jumol/kg)，在该试验中使用现有技术的化合物唑吡坦作为阳性对照。下列的非限制性实施例说明了本发明的范围。实施例A:中间体酮酯化合物(III,R-CIU的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>向(II)(1eq)的甲醇溶液中滴加浓H2S04(0.5eq)的乙醇溶液。将混合物在回流下搅拌30分钟。真空除去溶剂，用二氯甲烷/NaOHlN和二氯甲烷/水萃取残留物。在Na2S0,上干燥有机层并滤出，真空除去溶剂得到酮酯(III，R=CH3)。NMR(400MHz，DMSO-d6):S7.77-7.14(m，4H，Ar)，3.67(s，3H,OCH3)，2.94(t,2H,CH2CO)，2.44(t,2H，CH2COO)，2.35(s，3H,CH3)。MS(ES)m/z=207(MH+)HPLC=100%实施例B:中间体溴化酮酯化合物(IV，R=Cfy的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>向(III，R=CH3)(1eq)的乙酸溶液中滴加溴(2.2eq)的乙酸溶液。将混合物在室温下搅拌24小时。真空除去溶剂，用二氯甲烷/NaOHIN和二氯甲烷/水萃取残留物。在Na2S04上干燥有机层并滤出，真空除去溶剂得到溴化酮酯(IV，R=CH3)。HNMR(400MHz，DMS0-d6):57.90—7.03(m,4H，Ar)，5.60(t:1H，CHBr)，3.75(s，3H，0CH3)，2.85(t，2H，CH2C00),2.32(s3H，CH3)。MS(ES)m/z=285(M)，287(M+2H)HPLC=100%实施例C:中间体咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-乙酸酯化合物(VI，R=CH》的制备OCH3(IV,R=CH3)(VI,R=CH3)向(IVR=CH3)(1eq)的乙腈溶液中加入(V)(1.2eq)的乙腈溶液。将混合物在回流下搅拌2小时。真空除去溶剂，用二氯曱烷/HC1IN和二氯曱烷/水萃取残留物。在Na2S(h上干燥有机层并滤出，真空除去溶剂得到咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-乙酸酯(VI，R=CH3)。NMR(400MHz，DMS0—d6):57.80-6.80(m，7H，Ar)，3.95(s，3H，OCH3)，3.45(s，2H，CH2)，2.35(s，3H，CH3)，3.32(s，3H，CH3)MS(ES)m/z=295(MH+)HPLC=100%实施例D:制备N'-酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-乙酸酰肼(I，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>向(1，R2-H)(1eq)的二氯甲烷溶液中加入N(C2H5)3(2eq)的二氯甲烷溶液。向该混合物中滴加R4C0C1(1.2eq)的二氯曱烷溶液。将混合物在室温下搅拌24小时。真空除去溶剂，用二氯曱烷/NaOHIN,二氯曱烷/HC11N和二氯甲烷/水萃取残留物。在Na2S04上干燥有机层并滤出，真空除去溶剂得到N'-酰基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-乙酸酰肼(I，R2=R4CO)。根据该方法制备实施例1和2的化合物。实施例1:噻吩-2-羧酸『-[2-(6-甲基-2-对甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酰基]-酰肼MS(ES)m/z=405(MH+)HPLC=83%实施例2:(6-甲基-2-对甲苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-乙酸N'-乙酰基-酰肼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>实施例E:制备咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-乙酸酰肼(I)的一般方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>向(VI)(1eq)的曱醇溶液中滴加(取代的)肼(VII)(5eq)的曱醇溶液。将混合物在回流下搅拌24小时。真空除去溶剂，用二氯甲烷/HCl1N和二氯甲烷/水萃取残留物。在Na2S0,上千燥有机层并滤出，真空除去溶剂得到咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-乙酸酰肼(I)。根据该方法制备实施例3-6的化合物。实施例3:(6-甲基-2-对甲苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-乙酸酰肼'H醒(400MHz，DMS0-d6):57.90-7.03(m，7H，Ar)，3.28(s，2H，CH2)，2.35(s，3H,CH3),2.32(s，3H，CH3)MS(ES)m/z=312,+)HPLC=100%实施例4:2-(6-曱基-2-对甲苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)—N—吗啉—4-基-乙酰胺MS(ES)m/z=365(MH+)HPLC=100%实施例5:2-(6-曱基-2-对甲苯基-咪唑并[1，2-&]吡啶-3-基)-N-[l，2,4]三唑-4-基-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>实施例6:(6-甲基-2-对甲苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-乙酸N-甲基-酰肼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>HPLC=87%实施例F:制备亚烷基-(或亚芳基-)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-乙酸酰肼(I，NR2R3=NCR5R6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>向(I，R2=R3=H)(1eq)的甲醇溶液中加入RsC0R6(醛或酮)(5eq)的甲醇溶液。向该混合物中加入几滴乙酸。将混合物在回流下搅拌3小时。真空除去溶剂，用二氯甲烷/水萃取残留物。在Na2S04上干燥有机层并滤出，真空除去溶剂得到亚烷基-(或亚芳基-)咪唑并[l，2-a]p比啶-3-基-乙酸酰肼(I，NR2R3=NCR5R6)。根据该方法制备实施例7-9的化合物。实施例7:(6-甲基-2-对甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸(4-氯苯亚甲基)-酰肼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>MS(ES)m/z=418(MH+)HPLC=89%实施例8:(6-甲基-2-对甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸亚乙基-酰肼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>MS(ES)m/z=321(MH+)HPLC=86%实施例9:(6-甲基-2-对曱苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸异亚丙基-酰肼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>MS(ES)m/z-335(MH+)HPLC=89%实施例10:5mg片剂实施例3的化合物5.0mg二氧化硅胶体0.6mg交联羧甲基纤维素钠12.0mg滑石4.0mg硬脂酸镁1.5mg聚山梨酯801.0mg乳糖75.0mg羟丙基曱基纤维素3.0mg聚乙二醇40000.5mg二氧化钛E1711.5mg微晶纤维素q.s.至125.0mg实施例11:10mg胶嚢实施例3的化合物10.0mg二氧化》圭胶体0.6mg交聚维酮12.0mg滑石4.0mg硬脂酸镁1.5mg月桂硫酸钠1.5mg乳糖77.0mg明胶28.5mg二氧化钛E1711.5mg龍蓝E1320.02mg微晶纤维素q.s.至155.0mg实施例12:0.5g口服滴剂<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>实施例14:5mg胶嚢实施例3的化合物5.0mg二氧化-圭胶体0.6mg交聚维酮12.0mg滑石4.0mg硬脂酸镁1.5mg月桂硫酸钠1.5mg乳糖77.0mg明胶28.5mg二氧化钛El711.5mg靛蓝E1320.02mg微晶q.s.至155.0mg实施例15:0.25g口服滴剂实施例3的化合物0.25g丙二醇10.0g甘油5.0g糖精钠0.1g聚山梨酯801.0g柠檬香料0.2g乙醇25.0纯净水q.s.至100.0权利要求1.一种式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-乙酸酰肼化合物其中R1选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)和环烷基(C3-C6)；R2和R3独立地选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、环烷基(C3-C6)和R4CO，或者R2和R3可以与和它们连接的氮原子一起形成任选取代的5-6元杂环，或NCR5R6基；R4选自直链或支链烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R5选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)和任选取代的芳基；R6选自直链或支链烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)和任选取代的芳基；或者R5和R6可以与和它们连接的碳原子一起形成任选取代的5-6元环；及其药学可接受的盐、多形体、水合物、互变体、溶剂化物和立体异构体。2.根据权利要求1的化合物，其中L选自氢和甲基；和R2和R3独立地选自氬、乙酰基和2-瘗吩羰基，或者l和IU可以与和它们连接的氮原子一起形成选自1-吗啉基和1，2，4-三嗪-4-基的杂环，或选自亚乙基氨基、亚异丙基氨基和4-氯苯亚曱基氨基的NCRsR6基。3.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物选自噻吩-2-羧酸JT-[2-(6-甲基-2-对曱苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酰基]-酰肼；(6-曱基-2-对甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸N'-乙酰基-酰肼；(6-曱基-2-对甲苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-乙酸酰肼；2-(6-甲基-2-对甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-壯吗啉-4-基-乙酰胺；2-(6-曱基-2-对甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[1，2，4]三哇-4-基-乙酰胺；(6-曱基-2-对曱苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸N-曱基-酰肼；(6-曱基-2-对曱苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-乙酸(4-氯苯亚曱基)-酰肼；(6-甲基-2-对甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸亚乙基-酰肼；和(6-甲基-2-对曱苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸亚丙基-酰肼。4.一种制备如权利要求1定义的式(I)的化合物的方法，包括将式(VI)的中间体化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R是直链或支链烷基(C1-C6)或苯基烷基(C1-C3),与适当的式(VII)的肼化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(VII)其中R,、R2和R3如(I)定义，反应，可选择地，用适当的酸处理所得到的游离碱形式的化合物，形成其药学可接受的盐。5.根据权利要求4的方法，其中在一个进一步的步骤中，式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(IV)其中R如(VI)中定义，与2-氨基-5-甲基吡啶(V)反应，得到化合物(VI)。6.根据权利要求4的方法，包括使用式(VI)的中间体化合物，其中R是甲基。7.根据权利要求5的方法，包括使用式(IV)的中间体化合物，其中R是甲基。8.—种制备如权利要求1定义的其中l是ICO的式(I)的化合物的方法，包括将化合物(I，R2=H)与相应的酰氯R,C0C1反应，其中R4如上述定义。9.一种制备如权利要求1定义的其中皿2113是NCIUl6的式a)的化合物的方法，包括将化合物(I,R2=R3=H)与相应的醛或酮RsC0R6反应，其中Rs和R6如上述定义。10.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防人或非人的哺乳动物的与GABAA受体调节有关的疾病的药物中的应用。11.权利要求10的应用，其中GABAa受体是cx广GABAa受体。12.权利要求10的应用，其中GABAa受体是oc广GABAa受体。13.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防人或非人的哺乳动物的焦虑的药物中的应用。14.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防人或非人的哺乳动物的癩痫的药物中的应用。15.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防人或非人的哺乳动物的睡眠障碍的药物中的应用。16.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防人或非人的哺乳动物的失眠的药物中的应用。17.权利要求1的化合物在制备用于诱导人或非人的哺乳动物镇静-催眠的药物中的应用。18.权利要求1的化合物在制备用于诱导人或非人的哺乳动物麻醉的药物中的应用。19.权利要求1的化合物在制备调节诱导人或非人的哺乳动物睡眠及其持续时间的必要时间的药物中的应用。20.权利要求1的化合物在制备用于诱导人或非人的哺乳动物肌肉+>弛的药物中的应用。21.—种药物组合物，包含治疗有效量的如权利要求l定义的化合物和适当量的药物赋形剂或载体。全文摘要本发明提供新的式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-乙酸酰肼，其中R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>和R<sub>3</sub>具有不同的含义，及其药学可接受的盐、多形体、水合物、互变体、溶剂化物和立体异构体。式(I)的化合物可以用于在人或非人的哺乳动物中治疗或预防与GABA<sub>A</sub>受体调节有关的疾病，焦虑、癫痫、睡眠障碍包括失眠，用于诱导镇静-催眠、麻醉、睡眠和肌肉松弛。本发明提供制备所述化合物的合成方法。文档编号C07D471/04GK101395156SQ200680053633公开日2009年3月25日申请日期2006年12月21日优先权日2006年1月3日发明者A·古列塔,A·帕洛莫,J·L·法尔科申请人:菲尔若国际公司