专利名称：一种含n五元芳香杂环甲脒及其盐的制备方法
技术领域：
本发明属于制药领域，特别涉及合成血拴抑制剂等的关键中间体含脒基化合物。
背景技术：
已报导的脒的制备途径有很多，列举如下(1)强碱存在下与铵盐直接加成，WO9,954,329，CN 1,134,434C此方法存在的不足是需要用到较危险的化学品金属钠，且反应时间较长，产物收率不太理想等。
(2)加压将氨直接加入杂环芳基或芳基腈中，P.C.Srivastava，J.Med.Chem.27，(1984)266，此方法存在的不足是反应时间长(16h)，且用取代腈进行的研究表明，即使在加压下转化率也有限，且由此造成脒收率相应较低。
(3)pinner反应后再将亚氨基羧酸酯氨解(Ber.18(1885)2845)。此方法存在的不足是两步反应，需要使用大量的氯化氢，最终产生大量的盐副产物，有时导致后续分离困难，且此反应同样存在反应时间长，转化率偏低从而只能获得中等收率。
(4)使用硫醇作为辅剂制备脒(R.C.Schnur，J.Org.Chem.44，(1979)3726)或者向腈中加入硫化氢得到硫代羧酰胺，然后将硫烷基化并氨解(H.Rappoport，J.Org.Chem.46，(1981)2455；M.Ohno，Tetrahedeon lett.(1979)2517)此方法存在的不足是上述工艺需要用到极臭而且毒性极高的化合物，而且烷基化，一般使用碘甲烷或硫酸二甲酯等强致癌物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便，原料易得，毒性小，反应时间短，收率高且产品纯度高的含N五元芳香杂环甲脒及其盐的制备方法。
本发明的制备方法可以用如下反应式表示 其中D代表O或S，或NH本发明具体包括以下步骤1、将水和乙醇或甲醇或异丙醇的混合溶剂投入反应器中，再按mol比为1∶1∶1～1∶4∶4投入腈、盐酸羟胺和碱类物质，常温搅拌，抽滤得到相应的羟酰胺肟，真空干燥。
2、在氢化反应釜中加入体积比为(25～40)∶1的醋酸与醋酐的混合溶剂，再把羟酰胺肟投入反应釜中，搅拌形成澄清溶液。
3、按Pd/C∶羟酰胺肟为(5～30)g∶1mol投入Pd/C后加氢。
4、抽滤除掉Pd/C，蒸馏除掉醋酸，得到相应的产物脒，真空干燥得到产物。
本发明采用上述工艺，可以在常温下很简便的制备获得高纯度(＞98％)的中间体产物羟酰胺肟，通过在醋酸与醋酐的混合液中氢化还原，可以获得高收率(＞95％)高纯度(＞98％)的脒，与WO9,954,329，CN 1,134,434C工艺相比，操作简便，节约了制备成本，并且对环境不会造成污染。
具体实施例方式实施例1制备2-甲脒噻唑醋酸盐的方法
具体包括以下步骤(1)在反应器中加入200ml水和30ml乙醇，10g(0.09mol)2-氰基噻唑。
(2)在反应器中加入12.5g(0.18mol)盐酸羟胺和7.2g(0.18mol)氢氧化钠。
(3)搅拌2h，抽滤，60℃真空干燥，得到10.36g羟肟噻唑，HPLC纯度为99％。
(4)在氢化反应釜中加入150ml醋酸，5ml醋酐，5g上述的羟肟噻唑，搅拌10min，往反应釜中加入0.5gPd/C，1bar下加氢，2h后停止。
(5)过滤除Pd/C，60℃减压蒸馏除掉醋酸，近干时用30ml丙酮结晶，抽滤得到2-甲脒噻唑醋酸盐，60℃真空干燥，得到4.6g 2-甲脒噻唑醋酸盐，HPLC纯度＞99％。
实施例2制备2-甲脒恶唑醋酸盐的方法 具体包括以下步骤(1)在反应器中加入100ml水和10ml乙醇，5g(0.05mol)2-氰基-恶唑。
(2)在反应器中加入5.21g(0.075mol)盐酸羟胺和10.6g(0.1mol)碳酸钠。
(3)搅拌2h，抽滤，60℃真空干燥，得到6.3g羟肟恶唑，HPLC纯度为98.3％。
(4)在氢化反应釜中加入125ml醋酸，5ml醋酐，5g(0.045mol)上述的2-羟肟恶唑，搅拌，往反应釜中加入0.5gPd/C，1bar下加氢，2h后停止。
(5)过滤除Pd/C，60℃减压蒸馏除掉醋酸，近干时用20ml丙酮结晶，抽滤得到2-甲脒恶唑醋酸盐，60℃真空干燥，得到4.2g 2-甲脒恶唑醋酸盐，HPLC纯度＞98％。
实施例3制备2-甲脒咪唑醋酸盐的方法 具体包括以下步骤(1)在反应器中加入100ml水和15ml乙醇，5g(0.054mol)2-氰基咪唑。
(2)在反应器中加入7.5g(0.11mol)盐酸羟胺和11.66g(0.11mol)碳酸钠。
(3)搅拌2h，抽滤，60℃真空干燥，得到5.5g 2-羟肟咪唑，HPLC纯度为98％。
(4)在氢化反应釜中加入100ml醋酸，5ml醋酐，5g(0.045mol)上述的2-羟肟咪唑，搅拌10min，往反应釜中加入0.5gPd/C，1bar下加氢，2h后停止。
(5)过滤除Pd/C，60℃减压蒸馏除掉醋酸，近干时用20ml丙酮结晶，抽滤得到2-甲脒咪唑醋酸盐，60℃真空干燥，得到4.8g 2-甲脒咪唑醋酸盐，HPLC纯度＞99％。
权利要求
1.一种含N五元芳香杂环甲脒及其盐的制备方法，通式为 xCH3COOH其中D代表O或S，或NH其特征在于(一)制备上述化合物的方法，可以用如下反应式表示 xCH3COOH在常温下，在碱存在的条件下使上述含N芳香腈与羟基胺反应成相应的羟酰胺肟，后用醋酸、醋酐混合溶剂在Pd/C催化下氢化成上述甲脒的方法；(二)制备上述化合物包括以下步骤1、将水和乙醇或甲醇或异丙醇的混合溶剂投入反应器中，再按mol比为1∶1∶1～1∶4∶4投入腈、盐酸羟胺和碱类物质，常温搅拌，抽滤得到相应的羟酰胺肟，真空干燥；2、在氢化反应釜中加入体积比为(25～40)∶1的醋酸与醋酐的混合溶剂，再把羟酰胺肟投入反应釜中，搅拌形成澄清溶液；3、按Pd/C∶羟酰胺肟为(5～30)g∶1mol投入Pd/C后加氢；4、抽滤除掉Pd/C，蒸馏除掉醋酸，得到相应的产物脒及其盐，真空干燥得到产物。
全文摘要
本发明涉及制药领域，特别涉及一种含N五元芳香杂环甲脒及其盐的制备方法，它包括使相应的腈与羟基胺无需加热或回流在室温下反应，以及用Pd/C还原成甲脒及其盐的方法，本发明工艺简单，毒性小，产物收率高，操作容易控制。
文档编号C07D263/00GK101029033SQ20071002667
公开日2007年9月5日 申请日期2007年2月2日 优先权日2007年2月2日
发明者罗忠华, 贺辙, 刘遗松, 陈松 申请人:广东东阳光药业有限公司