新颖的三氟甲氧基-取代的芳基酰基苯胺的制作方法

专利名称：新颖的三氟甲氧基-取代的芳基酰基苯胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的三氟曱氧基-取代的芳基酰基苯胺，它们作为化 学解偶联剂是特别令人感兴趣的，它们尤其可用于治疗肥胖以及与之 有关的疾病或障碍。
背景技术：
肥胖是一种熟知的危险因素，发展为很多非常常见的疾病，例如
动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、 血脂异常、冠心病以及骨关节炎和各种恶性肿瘤。它也通过减少运动 和降低生活质量而导致严重的问题。肥胖人口和由此产生的这些疾病 的发生率在整个工业化国家中正在日益增加。
术语肥胖隐含了脂肪组织的过量。在上下文中，肥胖最好被看作 任意程度的带来健康危险的过度肥胖。正常与肥胖个体之间的界线只 能是大致的，但是由肥胖带来的健康危险很可能与增加中的肥胖连成 一体。在本发明的上下文中，体重指数(BMI =体重的千克数除以身 高米数的平方)大于25的个体被认为是肥胖的。
即使轻微的肥胖也增加过早死亡和一些病症的危险，例如糖尿病、 血脂异常、高血压、动脉粥样硬化、胆囊疾病和某些类型的癌症。在 工业化的西方国家，肥胖的普遍性已经在过去几十年中显著增加。由 于肥胖的高普遍性和它的健康后果，它的预防和治疗应当是高度优先
考虑的公共健康问题。
除了对绝大多数患者而言不可行的锻炼、饮食和食物限制以外， 目前不存在令人信服的有效和可接受的减少体重的治疗手段。不过， 不仅鉴于上述直接涉及肥胖的严重问题，而且由于肥胖作为危险因素在严重的甚至致命的常见疾病中的重要影响，重要的是发现可用于肥 胖预防和/或治疗的药物化合物。
当能量摄入超过支出时，过量的热量主要被贮存在脂肪组织中， 如果这种净的正平衡得以延续，则导致肥胖，也就是说存在体重平衡 的两种组成要素，任何一方(摄入或支出)的异常都能够引起肥胖。 增加能量支出(例如锻炼)或降低能量摄入(例如饮食调节)可以抵 抗这种过程。只有少数药理性治疗是迄今可用的，例如用西布曲明tm
治疗(经由5-幾色胺能机理发挥作用，Abbott)或者用奥利司他tm治 疗(减少肠的脂肪摄取，Roche Pharm),所述治疗既不有效也不可接 受地减少体重。因此需要可以用于肥胖预防和/或治疗的药物化合物， 例如通过增加能量支出或者降低能量摄入。
一种增加能量支出的方式是增加代谢速率。线粒体中的氧化性磷 酸化、来自葡萄糖代谢的能量和游离脂肪酸氧化被用于驱动ADP向ATP 的磷酸化。当在TCA循环中生成的NADH和FADH2被分别氧化回到NAD+ 和FAD时，质子被泵送出线粒体基质。所致跨越内线粒体膜的pH梯度 (基质PH~8，外部pH~7)和电位(~-170mV，内部负值)构成电化 学质子梯度。作为一单位pH差异相当于61.5mV电位的影响，电化学 质子梯度发挥大约-230mV的质子-原动力，这是线粒体ATP合成的驱 动力。
当ATP消耗因此增加时，细胞作出响应，通过负责ATP合成的ATP 合成酶增加ATP合成，并因此增加质子的流入，从而增加代i射速率。 化学解偶联剂是这样的化合物，它们能够运输质子跨越膜，当质子被 运输跨越内线粒体膜时，旁路通过ATP合成酶。在(碱性)基质一方， 质子被释放，并且去质子化的解偶联剂返回到膜间空间，在那里拾取 另一个质子。解偶联剂(或ATP合成)的循环和所致质子运输通过呼 吸链增加NADH和FADH2的氧化引起质子向外泵送增加。因此，基质中 的NADH浓度将下降。由于NADH反馈抑制TCA循环中的三个步骤(NADH 是TCA循环的主要调节剂)，通过TCA循环的流量将增加。因此，代
谢速率将增加。通过增加代谢速率的化合物、例如化学解偶联剂因而可以用于治 疗肥胖，但是也用于治疗其他病症，例如动脉粥样硬化、高血压、糖
尿病(尤其2型糖尿病(NIDDM (非胰岛素依赖型糖尿病))、血脂异 常、冠心病、胆嚢疾病、骨关节炎和各种类型的癌症，例如子宫内膜 癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌，和过早死亡的危险，以及其他病症， 例如疾病和障碍，这些病症通过降低线粒体电位得以改善。
此外，化学解偶联剂可以减少线粒体反应性氧类(species ) (R0S) 的生成，它们被假定参与胰岛素抵抗[HousUs et al.， iVWure 440 (2006) 944-948]、糖尿病性晚期并发症[Brownlee， "/a6"e"4 (2005) 1615-1625〗、衰老过程(De Grey et al, Eur J. Biochem 269, 1995 ff UOOU)和心脏组织以及神经元组织损伤。因此，化学解偶联 剂干预可以逆转或终止受R0S影响的病症也是有可能的。这类病症的 实例包括视网膜、肾小球与外周神经细胞中的糖尿病性微血管疾病。
最好的已知化学解偶联剂是2,4-二硝基苯酚(DNP),它已被显示 增加人以及动物中的能量支出。在较高剂量下的副作用包括出汗增加、 血管舒张、皮疹、白内障、神经炎、甚至死亡。在前十万名用DNP治 疗的人当中有两名遭遇不幸，最低可能致命的剂量仅为产生所需的基 础代谢速率增加50%的平均剂量的两倍，使安全窗非常狭窄，连同其 他因素导致DNP从市场上消失。从此没有人尝试开发或销售治疗肥胖 的解偶联剂。
尽管DNP是最好的已知化学解偶联剂，不过很多其他化合物也已 知"i秀导解偶联。它们包括DNP衍生物，例如4， 6-二硝基-邻-曱酚(维 多利亚黄)和2，4-二硝基-1-萘酚(马休黄)以及结构上不相关的化 合物，例如2, 6-二叔丁基-4-(2， ，2， -二氰基乙烯基)苯酚(SF6847) (也被称为2-(3,5-二叔丁基-4-羟基-亚节基)-丙二腈)、羰基氰化 物间-氯苯基腙(CCCP)和羰基氰化物对-三氟甲氧基苯基腙(FCCP) [Miyoshi H et al. Quantitative Releationship between Protenophoric and Uncoupling Activities of Analogs of SF6847 (2, 6-di-t一butyl-4一 (2', 2'-dicyanovinyl)phenol)， Biochimica etBiophysica Acta —811， 293、二299 (1987)]、。 、
另一类化学解偶联剂是水杨酰苯胺类，其中S-13是迄今所发现的 最强的化合物[Terada H. et al. , Structural Requirements of Salicylaniiides for Uncoupling Activity in Mitochondria Quantitative Analysis of Structure- Uncoupling Relationships, Biochimica et Biophysica Acta ■， 504-512 (1988)]。
W0 00/06143(Texas Pharmaceuticals Inc.)涉及诱导细胞内 过热的方法，包含给予线粒体解偶联剂，例如2，4-二硝基苯酚的步骤。 US 4,673,691 (Bachynsky)涉及2， 4-二硝基苯酚治疗肥胖的用途。
文献中已经公开过各种水杨酰苯胺衍生物。作为实例，US 4， 025， 647公开了下式化合物
其中R!可以是氢，X是仲或叔烷基，R2是烷酰基、苯基亚磺酰基、 苯基磺酰基等，Y是氢或甲基。这些化合物具有驱虫活性，尤其对抗 肝吸虫。
EP 322823公开了具有下式的电子照相光感受剂
其中A是缩合苯环与另一个环所必需的一组原子。 W0 01/44172 7>开了下式化合物
12其中全部X都可以是碳，Rl可以是鞋基，R2-R5可以是任选被取
代的芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基、酯、酰胺等。这些化合物是丝 氨酸蛋白酶、尿激酶、Xa因子、Vila因子的抑制剂，并具有作为抗癌 剂和抗凝剂的实用性。就具体公开在该申请中的全部化合物而言，R7 是脒或胍基。
W0 01/96944公开了下式化合物
其中R代表0-4个选自烷基、芳基、芳烷基等的取代基。这些化 合物可用作彩色光热敏成像膜中的组分。没有所具体公开的化合物具 有支链烷基或苯基作为最左侧苯基环中的取代基。
WO 01/82924公开了下式化合物其中R1-R3代表氢、烷基、卣代基、烷氧基等。这些化合物是磷 酸盐运输抑制剂。
发明概述
本发明提供了根据下式I的化合物辛-l-基、双环[3. 3. l]壬-1-基、l丄金 刚烷基和2-金刚烷基。
术语"卣素"打算表示从周期表第七主族元素衍生的取代基，包 括氟(得到氟代基，F)、氯(得到氯代基，Cl)、溴(得到溴代基， Br)和碘(得到碘代基，I)。
本文中，术语"芳基"打算表示碳环芳族环原子团，它可以任选 地稠合于另一芳族或非芳族环。典型的芳基包括苯基、联苯基、茚基、 芴基U-药基、2-药基、3-芴基或4-药基)、萘基(1-萘基或2-萘基)、 蒽基(1-蒽基或2-蒽基)、1， 2， 3， 4-四氢-喹啉基、1， 2， 3， 4-四氢-萘 基等。
本文所用的术语"杂芳基"单独或联合表示芳族环原子团，具 有例如5至7元原子；或者稠合的芳族环系原子团，具有例如7至18 元原子，其中至少一个环是芳族的；并且含有一个或多个选自氮、氧 和硫的杂原子；其中N-氧化物和硫一氧化物与硫二氧化物是可允许的 杂芳族取代。实例包括呋喃基、噻吩基(thienyl)、噻吩基 (thiophenyl)、吡咯基、，朱峻基、p比哇基、三哇基、四唑基、漆唑基、 p恶唑基、异嚙喳基、噍二峻基、塞二唑基、异瘗唾基、吡淀基、哒溱 基、吡溱基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 吲咪基和吲唑基，噻吩基(2-噻吩基或3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃 基或3-呋喃基)、吲哚基、喁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁烷唑 基、噻三唑基、喹唑啉基、芴基、咭吨基、异二氢茚基、二苯曱基、 吖啶基、噻唑基、吡咯基(l-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基)、吡唑 基(1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑 基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基)、三唑基(1， 2， 3-三唑-l-基、 1， 2， 3-三唑-4-基1， 2， 3-三唑-5-基、1， 2, 4-三唑-3-基或1， 2， 4-三唑 -5-基)、噁唑基(2-喁唑基、4-喁唑基或5-喁唑基)、异喁唑基(异 p恶唑-3-基、异喁唑-4-基或异喁唑-5-基)、异噻唑基(异噻唑-3-基、 异塞唑-4-基或异瘗唑-5-基)瘗唑基(2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑 基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧咬基、5-嘧咬基或6-嘧咬基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、
4- 哒嗪基或5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、
5- 喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基)、异喹啉基(l-异喹啉 基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉 基或8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b] 呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基或 7-苯并[b]呋喃基)、2， 3-二氢苯并[b]呋喃基(2- (2， 3-二氢-苯并[b] 呋喃基)、3-(2， 3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃 基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基) 或7- (2， 3-二氬-苯并[b]呋喃基))、苯并[b]噻吩基(苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯 并[b]瘗吩-6-基或苯并[b]噻吩-7-基)、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基
(2,3-二氬-苯并[b]瘗吩-2-基、2， 3-二氢苯并[b]噻吩-3-基、2， 3-二氢-苯并[b]噻吩-4-基、2， 3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩-6-基或2， 3-二氢-苯并[b]噻吩-7-基)、吲哚基(l-吲 哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-p引味基、6-吲哚基或7-吲 咮基)、巧1唑基(1』引唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲 唑基或7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基或8-苯并 咪唑基)、苯并喁唑基(2-苯并喁唑基、3-苯并喁唑基、4-苯并喁唑 基、5-苯并喁唑基、6-苯并喁唑基或7-苯并鳴唑基)、苯并噻唑基(2-苯并遙唑基、4-苯并瘗唑基、5-苯并蓬唑基、6-苯并瘗唑基或7-苯并 噻唑基)、^唑基(l-呼唑基、2-吵唑基、3-咔唑基或4-咔唑基)、 5H-二苯并[b， f ]氮杂萆基(5H-二苯并[b， f ]氮杂革-l-基、5H-二苯并 [b，f]氮杂箪-2-基、5H-二苯并[b，f]氮杂萆-3-基、5H-二苯并[b，f] 氮杂萆-4-基或5H-二苯并[b，f]氮杂萆-5-基)、lO，ll-二氢-5H-二苯 并[b， f]氮杂萆基(10， 11-二氢-5H-二苯并[b， f]氮杂萆-l-基、10， ll-二氢-5H-二苯并[b， f]氮杂萆-2-基、10， 11-二氢-5H-二苯并[b， f]氮杂 萆-3-基、lO，ll-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂萆-4-基或10,11-二氢
18-5H-二苯并[b， f]氮杂萆-5-基)、苯并[1， 3]间二氧杂环戊烯(2-苯并 [1，3]间二氧杂环戊烯、4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、5-苯并[1，3] 间二氧杂环戊烯、6-苯并[l， 3]间二氧杂环戊烯或7-苯并[1， 3]间二氧 杂环戊烯)和四唑基(5-四哇基或N-四唑基)。
本文所用的术语"双环环系"单独或联合表示碳环或杂环的环， 其稠合于另一碳环或杂环的环，这两个环具有两个共用原子。典型的 稠合环系包括但不限于萘、喹啉、异喹啉、吲哚和异吲哚环。
本文中，术语"环烷基"打算表示环状饱和的一价烃原子团，具 有3、 4、 5、 6、 7或8个环碳原子。其实例包括环丙基、环丁基、环 戊基和环己基。
本文中，术语"环烯基"打算表示环状不饱和的一价烃原子团， 具有4、 5、 6、 7或8个环碳原子。其实例包括环丁烯基、环戊烯基和 环己烯基。
本文中，术语"烷氧基"打算表示式-0R，原子团，其中R，代表 如上所示的烷基。
术语"卣代烷氧基"打算表示如上所定义的烷氧基，被一个或多 个如上所定义的闺素取代基取代，例如氟、氯、溴或碘。实例包括三 卤代曱氧基，例如三氟甲氧基和三氯曱氧基，和2，2,2-三氯-1-乙氧 基。
本文中，术语"囟代烷基"打算表示如上所定义的烷基，被一个 或多个如上所定义的囟素取代基取代。实例包括三卣曱基，例如三氟 曱基和三氯甲基；进一步的实例包括三卤乙基，例如2，2，2-三氟-1-乙基和2，2，2-三氯-l-乙基。
术语"硝基"表示原子团-N02。
术语"氰基"表示原子团-CN。
本文中，取代基定义s(o)x表示-sr、 -s(o)r或-s(o)2Rx。
本文所用的术语"溶剂化物"表示由溶质(也就是根据本发明的 化合物)和溶剂生成的限定化学计量的复合物。有关溶剂包括例如水、 乙醇和乙酸。当水是有关溶剂时，相应的溶剂化物也被称为"水合物"。
19本文所用的术语"前体药物"包括本发明化合物的衍生物，例如
其生物可水解的酰胺和生物可水解的酯，还涵盖
a) 这样的化合物，其中在这样一种前体药物中的生物可水解官能 度被涵盖在根据本发明的化合物中；和
b) 这样的化合物，它们可以在给定的官能团上被生物氧化或还原， 得到根据本发明的药物物质。
后者类型官能团的实例包括1，4-二氢吡啶、N-烷基羰基-l，4-二 氲吡啶、1，4-环己二烯、叔丁基等。
本文中，术语"药学上可接受的盐"打算表示对患者无害的盐。 这类盐包括药学上可接受的酸加成盐以及药学上可接受的金属盐、铵 盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适合的无机 酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸等。 适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、 丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、 苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、 曱磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、朴酸、双亚曱基-水杨酸、乙二 磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、 对-氨基苯曱酸、谷氨酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸等。药学上可接受的 无机或有机酸加成盐的进一步实例包括在J. Pharm. Sci. 1977， 66， 2中列举的药学上可接受的盐，其内容引用在此作为参考。金属盐的 实例包括锂、钠、钾和镁的盐等。铵和烷基化铵盐的实例包括铵、曱 基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟乙基铵、二乙基铵、丁基铵 和四曱基铵的盐等。
本文所用的术语化合物的"治疗有效量，，表示足以治愈、减轻或 部分阻止给定疾病或障碍及其并发症的临床表现的量。适合于实现这 一点的量被定义为"治疗有效量"。就特定治疗目的而言有效的量将 依赖于疾病或损伤的严重性以及受治疗者的体重和总体状态。将被理 解的是，利用常规实验方法构造数值矩阵和测试矩阵中的不同点可以 确定适当的剂量，这些都在训练有素的医师或兽医的普通技能范围内。本文所用的术语"治疗"表示出于对抗病症、疾病或障碍的目的 对于患者的管理和护理。该术语打算包括对患者所患有的给定病症的
广泛处置，例如出于如下目的的活性化合物给药减轻或緩解症状或 并发症；延緩病症、疾病或障碍的进展；治愈或消除病症、疾病或障 碍；和/或预防病症、疾病或障碍，其中"预防"被理解为表示出于阻 碍病症、疾病或障碍发展的目的对于患者的管理和护理，包括为了防 止症状或并发症发作的活性化合物给药。所要治疗的患者优选地是哺 乳动物，特别是人类。不过对于动物的治疗也在本发明的范围内，例 如狗、猫、牛、羊和猪。 本发明的说明
在本发明化合物的一种实施方式中，W和R2,或R2和R3,或R3和R4 与苯环一起构成双环芳族环系；在进一步的实施方式中，f和f与苯环
一起构成双环芳族环系。
在本发明化合物的某些实施方式中，双环芳族环系是萘环。
在后者类型本发明化合物的更进一步实施方式中，化合物具有式
<formula>formula see original document page 21</formula>II:
其中
Rx、 Ry、 IT和RV独立地选自卣素、羟基、氰基、硝基、Cw烷基、 Ch蹄基、Cw炔基、CH环烷基、Ch坏歸基、Cw烷氧基、Cw面代烷氧 基和d-6卣代烷基；
R3、 R4、 R5、 R6和R'是如上式I化合物所定义的。在具有式II的本发明化合物的某些实施方式中，Ry、 r和Rv是氢;
在具有式n的本发明化合物的其他实施方式中，ry、 rz、 r和r是氢； 在具有式n的本发明化合物的更进一步实施方式中，r是甲基。 根据本发明的化合物的具体、个别的实施方式包括各种下列化合
物
1- 羟基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺；
2- 羟基-萘-1-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
3- 羟基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺； 1-羟基-4- (4-曱氧基-苯基)-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-
苯基)-酰胺；
1 -羟基-4-对-曱苯基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-
酰胺；
4- (4-氟-苯基)-1-羟基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯 基)-酰胺；
l-羟基-4- (3-三氟甲基-苯基) -萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟曱氧
基-苯基)-酰胺；
4-溴-1-羟基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺； l-幾基-4- (4-三氟甲基苯基)萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基
苯基)酰胺；
l-羟基-4- (3-曱氧基苯基)萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟曱氧基苯 基)酰胺；
4- (3， 4-二氟苯基)-1-羟基萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯 基)酰胺；
4- (3， 5-二氟苯基)-1-羟基萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基苯 基)酰胺；和
4- (4-氰基苯基)-1-羟基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基苯 基)酰胺；
和其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。
根据式I的化合物可以包含手性碳原子、手性硫原子或碳-碳双键，它们可以引起立体异构形式，例如对映体、非对映体和/或几何异 构体。本发明涉及全部这样的异构体的纯净形式或其混合物。纯异构 形式可以从本身为纯异构体的中间体制备，也可以在合成后分离异构 体混合物，或者这两种方法的组合。异构形式的纯化是本领域熟知的，
侈寸^口 Jaques in f/7a/U/0迈ers、 Wflce/zzafes a/2^Z / eso/uf/o"， Wiley， 1981所述。
本发明化合物一般可用于治疗受益于化学解偶联剂治疗的病症
(疾病或障碍)。因而例如，本发明化合物可用于治疗受益于线粒体
呼吸增加的病症(疾病或障碍)。
认为本发明化合物特别适合于治疗肥胖本身或预防体重增加，和 治疗其中在病因中牵涉肥胖的病症、疾病或障碍。在一个方面，本发
明因而提供治疗代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、肥胖、 2型糖尿病、l型糖尿病、糖尿病晚期并发症，包括心血管疾病、心血 管障碍、脂质代谢障碍、神经变性与精神病障碍、眼内压调节障碍， 包括青光眼、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、胆嚢疾病、骨关节炎 或癌症的方法。
更具体地，这类病症包括代谢综合征、2型糖尿病(尤其在肥胖 患者中)、作为肥胖后果的糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、膳食性高 血糖、高胰岛素血、葡萄糖耐量减低(IGT)、禁食葡萄糖减低(IFG)、 肝葡萄糖产生增加、1型糖尿病、LADA、儿科糖尿病、血脂异常(尤 其在肥胖患者中)、糖尿病性血脂异常、高脂血、高甘油三酯血、高 脂蛋白血、微/巨蛋白尿、肾病、视网膜病、神经病、糖尿病性溃疡、 心血管疾病、动脉硬化、冠心病、心肌肥大、心肌缺血、心脏机能不 全、充血性心力衰竭、中风、心肌梗塞、心律失常、血流降低、勃起 功能障碍(男性或女性)、肌病、肌肉组织丟失、肌肉消耗、肌肉分 解代谢、骨质疏松、线性生长降低、神经变性与精神病障碍、阿尔茨 海默氏病、神经元死亡、认知功能减退、抑郁、焦虑、进食障碍、食 欲调节、偏头痛、癫痫、化学物质成瘾、眼内压障碍、细菌感染、分 枝杆菌感染。本文中，癌症打算包括血液癌症的形式，例如白血病、
23急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴性白血病、脊 髓发育不良、多发性骨髓瘤、何杰金氏病，或者实体肺瘤形式，例如 纤维肉瘤、小细胞或非小细胞肺癌、胃癌、肠癌或结肠直肠癌、前列 腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或乳腺癌、脑癌、头或颈癌、尿道癌症(例 如肾或膀胱癌)、恶性黑素瘤、肝癌、子宫癌与胰腺癌。
在另一种实施方式中，本发明涉及根据本发明的化学解偶联剂化 合物用于维持体重减轻的用途。
在肥胖的治疗中使用根据本发明的化合物非常有可能降低或消除
已知发生于用DNP和其他具有狭窄安全窗的化学解偶联剂治疗肥胖的 副作用，例如皮肤刺激性、青光眼等。
解偶联剂也可以减少从p-细胞释放的胰岛素，因而可以用于提供 P-细胞静息。诱导p-细胞静息可以用于P-细胞移植，也已经描述过诱 导P-细胞静息可以用于预防糖尿病。因而认为本发明化合物可用于出 于提供(3-细胞静息的目的治疗患者。
调节食欲和减少食物摄入的肥胖药物经常面临缺乏体重减轻的长 期效果，因为机体响应于治疗降低了代谢的速率。与之相反，本发明 化合物增加代谢，并因此相信它们特别适合用于维持体重减轻。
还认为本发明化合物特别适合于治疗其中在病因中牵涉反应性氧 种类并且其中反应性氧类的量减少是有益的病症、疾病或障碍。在一 种实施方式中，本发明因而提供治疗、特别是预防心脏、内皮细胞和 神经元组织的损伤与衰老、视网膜、肾小球与外周神经细胞中的糖尿 病性微血管疾病的方法，该方法包含对有此需要的患者给予治疗有效 量的一种或多种本发明化合物。
受治疗者(患者)可以是任何患有受益于线粒体呼吸增加的病症 的哺乳动物。这类哺乳动物包括例如马、牛、羊、猪、小鼠、大鼠、 狗、猫、灵长类，例如黑猩猩、大猩猩和恒河猴，并且特别是人类。
众所周知，很多用于对抗昆虫或寄生虫的化合物、分别例如杀昆 虫剂或杀寄生虫剂都是化学解偶联剂。因而认为根据本发明的化学解 偶联剂可以用作杀昆虫剂或杀寄生虫剂。
24在本发明的方法中，本发明化合物可以单独或者与一种或多种其 它治疗活性化合物联合给药。当与一种或多种其它治疗活性化合物联 合给药时，本发明化合物和一种或多种其他(附加)治疗活性化合物 的给药分别可以同时或者先后发生，并且以任意适合的比例。这类其 它治疗活性化合物可以例如选自抗糖尿病剂、抗高脂血剂、抗肥胖剂、 抗高血压剂和治疗由糖尿病所致或与糖尿病有关的并发症的药物。
适合的抗糖尿病剂包括胰岛素、GLP-1 (胰高血糖素样肽-l)衍生 物，例如公开在W0 98/08871 (Novo Nordisk A/S)中的那些，其内容 引用在此作为参考，以及口服活性降血糖剂。
适合的口服活性降血糖剂优选地包括咪唑啉类；磺酰脲类；双胍 类；meglitinides;噍二唑烷二酮类；噻唑烷二酮类；胰岛素致敏剂； a-糖苦酶抑制剂；作用于ATP依赖型胰腺p-细胞钾通道的药物，例如 钾通道开放剂，例如公开在W0 97/26265、 WO 99/03861和W0 00/37474 (Novo Nordisk A/S)中的那些，引用在此作为参考；钾通道开i文剂， 例:^口 ormitiglinide;钟通道阻;'带齐'J,例:i口那格歹寸奈(nategl inide ) 或BTS-67582;胰高血糖素拮抗剂，例如公开在W0 99/01423和W0 00/39088 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.) 中的那些，均引用在此作为参考；GLP-1激动剂，例如公开在W0 00/42026 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.) 中的那些，引用在此作为参考；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂；PTP 酶(蛋白质酪氨酸磷酸酶)抑制剂；葡糖激酶活性剂，例如描述在 Hoffmann La Roche的WO02/08209中的那些；参与糖异生和/或糖原 分解刺激的肝酶抑制剂；葡萄糖摄取调控剂；GSK-3(糖原合成激酶-3) 抑制剂；改变脂质代谢的化合物，例如抗血脂异常剂和抗脂血剂；降 低食物摄取的化合物；PPAR (过氧化物酶体增殖物活化受体)；RXR (类视黄酸X受体)激动剂，例如ALRT-268、 LG-1268或LG-1069。
在本发明方法的一种实施方式中，本发明化合物可以与胰岛素或 胰岛素类似物联合给药。
在进一步的实施方式中，本发明化合物可以与磺酰脲联合给药，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列本脲(glibenclamide)、 格列吡溱、格列美脲、格列齐特或格列本脲(glyburide)。
在另一种实施方式中，本发明化合物可以与一种双胍联合给药， 例如甲福明。
在本发明方法的另外一种实施方式中，本发明化合物可以与一种 meg 1 i t ian ide联合给药，例如瑞格列奈或色那列奈/那格列奈。
在更进一步的实施方式中，本发明化合物可以与一种蓉唑烷二酮 胰岛素致敏剂联合给药，例如曲格列酮、西格列酮、吡格列酮、罗格 列酮、伊格列酮、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174, 或者公开在W0 97/41097 (例如5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基曱基]噻唑烷-2，4-二酮)、W0 97/41119、 W0 97/41120、 W0 00/41121或W0 98/45292中的化合物，全部内容引用 在此作为参考。
在另一种实施方式中，本发明化合物可以与一种胰岛素致敏剂联 合给药，例如GI 262570、 YM-440、 MCC-555、 JTT-501、 AR-H039242、 KRP-297、 GW-409544、 CRE—16336、 AR-H049020、 LY510929、 MBX—102、 CLX-0940、 GW-501516或者公开在WO 99/19313 (NN622/DRF-2725)、 WO 00/50414、WO 00/63191、W0 00/63192、WO 00/63193和W0 00/23425、 W0 00/23415、 W0 00/23451、 W0 00/23445、 W0 00/23417、 WO 00/23416、 W0 00/63153、 W0 00/63196、 W0 00/63209、 WO 00/63190或WO00/63189 中的化合物，全部内容引用在此作为参考。
在一种实施方式中，本发明化合物可以与一种a-糖苷酶抑制剂联 合给药，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖。
在进一步的实施方式中，本发明化合物可以与一种糖原磷酸化酶 抑制剂联合给药，例如描述在WO 97/09040中的化合物。
在另一种实施方式中，本发明化合物可以与一种葡糖激酶活化剂 联合给药。
在一种实施方式中，本发明化合物可以与一种作用于ATP依赖型 胰腺P-细胞钾通道的药物联合给药，例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格列吡唤、格列齐特、BTS-67582或瑞格列奈。
在另一种实施方式中，本发明化合物可以与那格列奈联合给药。
在一种实施方式中，本发明化合物可以与一种抗高脂血剂或抗脂 血剂联合给药，例如考来烯胺、考来替泊、氯贝特、吉非贝齐、洛伐 他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗，考或右旋曱状腺素。
在另一种实施方式中，本发明化合物可以与一种以上上述化合物 联合给药，例如与下列药物的组合甲福明与一种磺酰脲，例如格列 本脲； 一种磺酰脲与阿卡波糖；那格列奈与甲福明；阿卡波糖与甲福 明； 一种磺酰脲、甲福明与曲格列酮；胰岛素与一种磺酰脲；胰岛素 与甲福明；胰岛素、甲福明与一种磺酰脲；胰岛素与曲格列酮；胰烏 素与洛伐他汀等。
在一种实施方式中，本发明化合物可以与一种或多种抗肥胖剂或 食欲调节剂联合给药。这类药物可以选自下组CART(可卡因苯丙胺 调节的转录)激动剂、NPY (神经肽Y)拮抗剂、MC3 (黑皮质素3)激 动剂、MC4 (黑皮质素4)激动剂、阿立新(orexin)拮抗剂、TNF (肿 瘤坏死因子)激动剂、CRF (促皮质素释放因子)激动剂、CRFBP (促 皮质素释放因子结合蛋白)拮抗剂、urocotin激动剂、卩3肾上腺素 能激动剂(例如CL-316243、 AJ-9677、 GW-0604、 LY362884、 LY377267 或AZ-4014Q) 、 MSH (促黑素细胞激素)激动剂、MCH (黑素细胞浓缩 激素)拮抗剂、CCK (缩胆囊肽)激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂(氟 西汀、seroxat或西酞普兰)、去曱肾上腺素再摄取抑制剂(例如西 布曲明)、5HT (5-羟色胺)激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、 生长激素、生长因子(例如促乳素或胎盘催乳素)、生长激素释放性 化合物、TRH (促曱状腺素释放激素)激动剂、UCP2或3 (解偶联蛋白 2或3)调控剂、苗条蛋白激动剂、M (多巴胺)激动剂(溴隐亭、 doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调控剂、RXR调控剂、TR 0 激动剂、肾上腺素能CNS刺激剂、AGRP (刺豚鼠相关性蛋白)抑制剂、 H3组胺拮抗剂(例如公开在WO 00/42023、 WO 00/63208和WO 00/64884 中的那些，引用在此作为参考)、延长蛋白-4、 GLP-1激动剂、睫状
27神经营养因子。进一步的关联物是安非他酮(抗抑郁剂)、托吡酯(抗
惊厥剂)、ecopipam (多巴胺D1/D5拮抗剂)、纳曲酮(类阿片拮抗
剂)、肽YY3_36 (Batterham et al， Nature型，650-654 (2002))
和CB1内大麻素受体拮抗剂，例如AcompliaTM (rimonabant)。
在一种实施方式中，所采用的抗肥胖剂是苗条蛋白。
在另一种实施方式中，所采用的抗肥胖剂是一种脂酶抑制剂，例 如奥利司他。
在进一步的实施方式中，所采用的抗肥胖剂是一种肾上腺素能 CNS刺激剂，例如右苯丙胺、苯丙胺、芬特明、马吲哚、苯曱曲秦、 安非拉酮、芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一种实施方式中，本发明化合物可以与一种或多种抗高血压 剂联合给药。有关抗高血压剂的实例是^-阻滞剂，例如阿普洛尔、 阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔；ACE(血管紧 张素转化酶)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普 利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平、 非洛地平、尼卡地平、依拉地平、尼莫地平、地尔硫萆和维拉帕米； 以及a-阻滞剂，例如多沙唑。秦、乌拉地尔、派哇"秦和特拉喳唤。
应当理解，用根据本发明的化合物与饮食和/或锻炼和/或一种或 多种上述化合物和任选的一种或多种其他活性物质的任意适合组合治 疗有此需要的受治疗者都被视为属于本发明的范围。
本发明也提供药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种本发 明化合物，优选为治疗有效量，适合用在任意根据本发明的方法中， 以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。这类药物组合物可以 进一步包含任意如上所示的其它(附加)治疗活性化合物。
药物组合物优选地是单位剂型，包含约0. 05mg至约1000mg、优 选约0. lmg至约500mg、最优选约0. 5mg至约200mg的适合于任意上 述方法的化合物。
药物组合物本发明化合物可以单独给药或者与药学上可接受的载体或赋形剂 联合给药，以单剂或多剂。根据本发明的药物组合物可以如下配制，
按照常规技术，例如公开在Remington: The Sc ience and Pract ice of Pharmacy, 20th Edition, Gennaro， Ed. ， Mack Publishing Co., Easton， PA， 200Q中的那些，使用药学上可接受的载体或稀释剂以及 任意其他已知的助剂和赋形剂。
药物组合物可以被具体配制成用于借助任意适合途径给药，例如 口服、直肠、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、脑池内、腹 膜内、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮内)途 径，口服途径是优选的。可以理解的是，优选的途径将依赖于受治疗 者的一般条件与年龄、所治疗病症的属性和所选择的活性成分。
用于口服给药的药物组合物包括固体剂型，例如硬或软胶嚢剂、 片剂、糖锭剂、糖衣丸剂、丸剂、锭剂、粉剂和颗粒剂。在适当时， 它们可以带有包衣，例如肠溶衣，或者它们可以按照本领域熟知的方 法被这样配制，以提供活性成分的控制释放，例如持续或延长的释放。
用于口服给药的液体剂型包括溶液、乳液、水性或油性混悬液、 糖浆剂和酏剂。
用于肠胃外给药的药物组合物包括无菌的水性与非水性可注射溶 液、分散体、混悬液或乳液，以及无菌的粉剂，在使用前重配为无菌 的可注射溶液或分散体。储库注射制剂也被涵盖在本发明的范围内。
其他适合的给药剂型包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、 吸入剂、皮肤贴剂、植入物等。
典型的口服剂量在约0. 001至约100mg/kg体重/每天的范围内， 优选约0. 01至约50mg/kg体重/每天，更优选约0. 05至约10mg/kg 体重/每天，分一剂或多剂给药，例如1至3剂。精确的剂量将依赖于 给药的频率与方式、受治疗者的性别、年龄、体重与一般条件、所治 疗病症和所治疗伴发疾病的属性与严重性以及本领域技术人员显而易 见的其他因素。
借助本领域技术人员已知的方法，制剂可以适宜地呈现单位剂量
29形式。用于每天一或多次、例如每天1至3次口服给药的典型单位剂
量形式可以含有0. 05至约1000mg、优选约0. 1至约500mg、更优选约 0. 5mg至约200mg的本发明化合物。
就肠胃外途径而言，例如静脉内、鞘内、肌内和类似的给药，典 型的剂量是口服给药所采用的剂量的大约一半。
本发明化合物一般采用游离物质或其药学上可接受的盐。实例有 具有游离碱功能性的化合物的酸加成盐和具有游离酸功能性的化合物
的碱加成盐。术语"药学上可接受的盐"表示本发明化合物的无毒性 盐，所迷的盐一般是这样制备的，使游离碱与适合的有机或无机酸反 应，或者使酸与适合的有机或无机碱反应。当根据本发明的化合物含 有游离碱时，这类盐是按照常规方式制备的，将化合物的溶液或混悬 液用化学当量的药学上可接受的酸处理。当根据本发明的化合物含有 游离酸官能团时，这类盐是按照常规方式制备的，将化合物的溶液或 混悬液用化学当量的药学上可接受的碱处理。具有羟基的化合物的生 理学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与适合阳离子的组合，例 如钠或铵离子。其他不是药学上可接受的盐也可以用于制备本发明化 合物，这些构成本发明的进一步方面。
就肠胃外给药而言，可以采用根据本发明的化合物在无菌水溶液、 含水丙二醇或者芝麻或花生油中的溶液。这类水溶液在适当时应当被 适当緩沖，并且液体稀释剂被例如足量盐水或葡萄糖赋予等渗性。水 溶液特别适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射。所采用的无菌水 性介质都是容易通过本领域技术人员已知的步骤获得。
适合的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各 种有机溶剂。固体载体的实例有乳糖、白土 (terra alba)、蔗糖、 环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和 纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、磷 脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。类似地，载体或稀释剂可以 包括本领域已知的任何持续释放材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二 硬脂酸酯，单独或者与一种蜡混合。将用于本发明用途的化合物与药
30学上可接受的载体结合在一起所构成的药物组合物然后容易以多种适 合于所公开的给药途径的剂型给药。借助药学领域已知的方法，制剂 可以适宜地呈现单位剂量形式。
适合于口服给药的本发明制剂可以呈现离散的单元，例如胶嚢或 药片，各自含有预定量的活性成分，并且可以包括适合的赋形剂。此 外，口服制剂可以是粉剂或颗粒剂、在水性或非水性液体中的溶液或 混悬液或者水包油型或油包水型乳剂的形式。
经口用的组合物可以按照任意已知方法制备，这类组合物可以含
有一种或多种选自由甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂组成的组的试
剂，目的是提供药学上美观可口的制备物。片剂可以含有活性成分与 无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物，所述赋形剂适合于片剂的制
备。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、
磷酸钾或磷酸钠；制粒与崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例 如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。 片剂可以是未包衣的或者它们可以借助已知技术包衣，以延緩在胃肠 道中的崩解和吸收，从而长时间提供持续作用。例如，可以采用一种 延时材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可以利用美国 专利No. 4， 356， 108、 4， 166， 452和4， 265， 874所述技术，其内容引 用在此作为参考，制成用于控制释放的渗透性治疗片。
经口用的制剂也可以呈现硬明胶胶嚢剂，其中活性成分是与惰性 固体稀释剂混合的，例如碳酸钩、磷酸钾或高岭土；或者软明胶胶嚢 剂，其中活性成分是与水或油介质混合的，例如花生油、液体石蜡或 橄榄油。
水性混悬液可以含有活性化合物与赋形剂的混合物，所述赋形剂 适合于水性混悬液的制备。这类赋形剂有悬浮剂，例如羧曱基纤维素 钠、曱基纤维素、羟丙基曱基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄 蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂， 或者氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者氧化 乙烯与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳烯氧基鲸蜡醇，或者氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨 糖醇单油酸酯，或者氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩 合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性混悬液也可以含有 一种或多种着色剂、 一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗 糖或糖精。
油性混悬液可以如下配制，将活性成分悬浮在一种植物油或矿物 油中，所述植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，所述矿物 油例如液体石蜡。油性混悬液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或 鲸蜡醇。可以加入甜味剂，例如上述那些，和矫味剂，以提供可口的 口服制备物。可以向这些组合物加入抗氧化剂、例如抗坏血酸进^f亍防 腐。
可分散的粉剂和颗粒剂适合于加水制备水性混悬液，提供活性化 合物与分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。适合的 分散或湿润剂和悬浮剂是上面已经提到的那些。也可以存在另外的赋 形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是 一种植物油，例如橄榄油或花生油，或者一种矿物油，例如液体石蜡， 或其混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或
黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂和从脂肪酸与己糖 醇酐衍生的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，和所述偏酯与氧化 乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含 有甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇 或蔗糖。这类制剂也可以含有緩和剂、防腐剂和矫味与着色剂。药物 组合物可以是无菌的可注射水性或油性混悬液的形式。这种混悬液可 以按照已知方法配制，使用上述适合的分散或湿润剂和悬浮剂。无菌 的可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的 无菌可注射溶液或混悬液，例如在1， 3-丁二醇中的溶液。可以采用的 可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无
32菌的不挥发油是常用的溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何品牌的 不挥发油，使用合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在注射剂的制备 中使用脂肪酸，例如油酸。
组合物也可以是栓剂的形式，用于本发明化合物的直肠给药。这 些组合物可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，所述 赋形剂在常温下是固体，但是在直肠温度下是液体，并因而将在直肠 中融化，释放出药物。这类材料例如包括可可脂和聚乙二醇。
就局部使用而言，考虑霜剂、软骨剂、胶冻剂、溶液或混悬液等， 其中含有本发明的化合物。出于这种应用的目的，局部应用应当包括 漱口水和漱口剂。
本发明化合物也可以以脂质体递送系统的形式给药，例如小型单 层嚢、大量单层嚢和多层嚢。脂质体可以从各种磷脂制成，例如胆固 醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
另外，一些本发明化合物可以与水或普通有机溶剂生成溶剂化物。
这类溶剂化物也涵盖在本发明的范围内。
因而，在另一种实施方式中提供了药物组合物，包含根据本发明 的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物和一种或多 种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
如果使用固体载体进行口服给药，可以将制备物压片，以粉末或 小丸形式置于硬明胶胶嚢中，或者可以是糖锭剂或锭剂的形式。固体
载体的量将是各不相同的，但是通常将为约25mg至约lg。如果使用 液体载体，制备物可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶嚢剂或无菌的可注 射液体形式，例如水性或非水性液体混悬液或溶液。
可以借助常规压片技术制备的典型片剂可以含有 片芯
活性化合物(游离化合物或其盐)5. Omg 乳糖Ph. Eur. 67. 8mg
微晶纤维素(Avicel) 31. 4mgAmberlite IRP88* 1. Omg
硬脂酸镁Ph. Eur. 适量 包衣
羟丙基曱基纤维素 约9mg
Mywacett HOT** 约0. 9rag
*Polarcrillin钟NF，片齐寸崩解剂，Rohm and Haas. **酰化甘油单酯，用作膜包衣增塑剂。
如果需要的话，包含根据本发明的化合物的药物组合物可以进一 步包含一种或多种其他治疗活性物质，例如上文所述那些。
本发明也提供制备用于本发明的化合物的方法。这些化合物可以 按照下列反应流程制备(其中全部变量都是如前面所定义的，另有指 示除外)，使用容易获得的原料、试剂和常规合成步骤。在这些反应 中，也有可能利用一些变化，它们本身是本领域普通技术人员已知的， 但是没有更详细提到。
实施例
HPLC-MS (方法A)
使用Hewlett Packard series IIO(M义器。HPLC泵与两个洗脱剂 储库连接，其中含有(A) 0. 01°/。 TFA水溶液，(B) 0. 01% TFA乙腈溶 液。梯度5°/。-100%乙腈，线性，7. 5min，流速1. 5ml/min。分析是 在40。 C下进行的，注射适当体积的样品(优选1 ja 1 )上柱，用乙腈 梯度洗脱。检测210nm，从DAD (二极管矩阵检测器)、ELS (类似 从ELS的输出)和MS离子模式API-ES类似输出，扫描100 - 1000amu， 步进0. lamu。 DAD之后分流，导致大约lml/min至ELS和0. 5ml/min 至MS。
HPLC-MS (方法B)
同方法A，但是梯度为5%- 100%乙腈，线性，4 min,流速2.7ml/min。
通用步骤(A)
步骤A:
向溴-取代的苯酚I (1当量)的水溶液加入适当取代的芳基代硼 酸II (1.1当量)。加入适当的钯催化剂(乙酸钯O. 005至0.01当量) 以及适当的碱(碳酸钠3当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜或 者在回流下加热过夜。反应继之以TLC或LC-MS。加入1N盐酸溶液调 节反应混合物为酸性，并将混合物在室温下搅拌1 - 3小时。水相用乙 酸乙酯萃取。有机相经疏酸钠干燥，蒸发溶剂。通过从有机溶剂中结 晶或者柱色谱得到纯的化合物III。
溴-取代的苯酚I是商业上可获得的或者可以在一步反应中从商 业上可获得的化合物合成，方法类似于在文献中报道的标准方法，例 如Huang; Yunsheng et al; /. #ecT. C力e瓜2001， 44 (11)， 1815-1826 或Mach; Robert H et al;嵐C力e迈.k 1999， 9 (6) 355-373。
步骤B:
将化合物III ( 1当量)溶于二甲苯以及适当取代的苯胺IV ( 1 -1.1当量)。将反应混合物加热至回流，并小心地加入三氯化磷PC13
35(0. 33当量)。将反应混合物在回流下加热1-2天。使反应混合物 冷却至室温，过滤分离产物V，通过从有机溶剂中重结晶或者通过柱 色镨純化。
通用步骤(B)
步骤A:
以类似于通用步骤A步骤A的方式进行反应。 步骤B:
将化合物III ( 1当量)溶于DMF，在氮气氛下加入l，l，-羰基二 咪唑(1.4当量)。将混合物在室温下搅拌2|小时，然后加入适当取
代的苯胺IV ( 1 - 1. 1当量)。将反应混合物在回流下加热24小时， 然后蒸发溶剂。向粗残余物加入乙腈和水，过滤分离产物V,并通过 有机溶剂重结晶或者柱色谱纯化。
通用步骤(C)
36步骤A:
以类似于通用步骤A步骤A的方式进行反应。 步骤B:
将化合物III (0. 6mmol)溶于亚硫酰氯(10ml)、乙腈(10ml)与乙 酸乙酯(10ml)的混合物。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸 发除去溶剂，将粗产物重新溶于乙腈(10ml)与乙酸乙酯(20ml)的混合 物。加入适当取代的苯胺IV(1-1.5当量)。将反应混合物在室温氮 气氛下搅拌4天。蒸发除去溶剂，粗化合物经过柱色镨纯化。
通用步骤(D)
将化合物I (1当量)与适当取代的苯胺II (1.0-1.1当量)在 二甲苯中的混合物加热至回流，小心加入三氯化磷(PCl》(0.33-1.0 当量)。将反应混合物在回流下加热2 - 48小时，冷却至室温。通过 过滤或者蒸发至干分离粗产物，并通过从有机溶剂中重结晶或者柱色镨得到纯的化合物III。
实施例l (通用步骤(D))
l-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
始于l-羟基-2-萘曱酸和4-氨基-3-(三氟曱氧基)千腈；mp 178 ° C; !H證(DMS(W6): 3 13.12 (s， 1H)， 11.17 (s， 1H)， 8.36 (d， /-《m么，1H)， 8.23 (d， /U夕化1H)， 8.18-8.15 (m， 1H)， 8.07 (d， "瓶1H)， 7.99 (dd, 1H)， 7.95 (d， /-《J Az，
1H)， 7.73 — 7.67 (m， 1H)， 7.65 — 7.59 (m， 1H)， 7.54 (d, /-义 化，1H); HPLC-MS (方法A): 373 (M+l) ， 395 (M+Na) ， Rt = 4. 86 min.
实施例2(通用步骤(D))
2-羟基-萘-1-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺
始于2-羟基-1-萘甲酸和4-氨基-3-(三氟甲氧基)爷腈；mp 169 ° C; 'HNMR (CD30D): S 8.77 - 8.64 (br d, 1H)， 8.27 (d， 1H)， 7.88 (d, 1H)， 7.82 - 7.74 (m， 3H) ， 7.52 - 7.45
(m， 1H)， 7.38 - 7.31 (m， 1H)， 7.20 (d, /-《.J夕，1H); HPLC-MS (方法B): m/z = (4 min) m/z: 373 (M + H) ， 395 (M + Na) Rt = 2. 0 min.
实施例3
3-羟基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺步骤A:
3-曱氧基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺 按照通用步骤(D)，在二曱苯中从3-甲氧基-萘-2-曱酸、4-氨基 -3-(三氟甲氧基)千腈和PCl3制备标题化合物；'H NMR (CDC1》5 10.90 (s， 1H)， 9.01 (d， /"J化1H)， 8.88 (s， 1H)， 7.95 (d， /=《.M "么，1H)， 7.80 (d， /=《.M ^fe， 1H)， 7.67 (dd， 7. J2i^， 1H)， 7.62— 7.56 (m， 2H) ， 7.48 — 7.43 (m， 1H)， 7.33 (s， 1H)， 4.19 (s， 3H); HPLC-MS (方法A): m/z: 387 (M+l)， 409 (M+Na), Rt = 4. 94 min.
步骤B:
3-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺 在-70° C氮气氛下，将三溴化硼(4. 4ml 0. 1M二氯甲烷溶液)加入 到搅拌的3-甲氧基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺 (0. 17g, 0. 4iMiol)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中。然后除去干冰冷却 浴，使混合物升温至室温。30分钟后用饱和碳酸氬钠水溶液萃取混合 物(2 x 30ml)。将有机相经无水MgS04干燥，过滤，蒸发浓缩，得到 标题化合物。收率0. 09g (56%);白色晶体，mp 248 ° C; ^ NMR (CDCU: 3 9.83 (s， 1H)， 9.25 (s， 1H)， 8.81 (d， 《."化，1H)， 8.25 (s， 1H)， 7.86 (d， /-》J化，1H)， 7.75 - 7.68 (m， 1H)， 7. 66 — 7. 63 (m， 1H)， 7. 59 — 7. 53 (m， 1H)， 7. 43 — 7. 36 (m， 2H); HPLC-MS (方法B): m/z: 373 (M+l) ， 395 (M+Na) ， Rt = 2.19 min.
实施例4 (通用步骤(A))
1 -羟基-4- (4-曱氧基-苯基)-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺OH O
步骤A:
始于4-溴-1-羟基-萘-2-曱酸和4-甲氧基-苯基代硼酸。 'H腿(DMS0-cO: 3 12.67 (br s, 1 H) 8.39 (d, /-8. 08 Hz， 1 H) 7.79 (d， /=7.58 Hz， 1 H) 7.65 (m， 2 H) 7.61 (s， 1 H) 7.38 (d, /=8. 59 Hz， 2 H) 7. 08 (d， /=8. 59 Hz， 2 H) 3. 84 (s， 3 H); HPLC-MS (方法B): Wz = 295 (M+l); Rt = 1.82 min.
步骤B:
始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基苯胺。 'H腿(薦0-cO: 5 13.25 (br s, 1 H) 11.22 (br s， 1 H) 8.44 (d， 7=7.58 Hz， 1 H) 8.15 (m， 2 H) 7.98 (m， 2 H) 7.82 (d， /=7. 58 Hz， 1 H) 7.66 (m, 2 H) 7.44 (d, /=8. 59 Hz, 2 H) 7.12 (d， /=8. 59 Hz, 2 H) 3.86 (s， 3 H); HPLC-MS (方法B):迈/z = 479 (M+l); Rt =2. 68 min.
实施例5 (通用步骤(A))
1-幾基-4-对-曱苯基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-
酰胺
CH， N
步骤A:
始于4-溴-l-羟基-萘-2-甲酸和4-曱基-苯基代硼酸。
^ NMR (DMS0-cO: 3 12.65 (br s, 1 H) 8.39 (d， /=8. 08 Hz
401 H) 7.78 (d， /=8. 08 Hz， 1 H) 7.65 (m， 2 H) 7.61 (s， 1 H) 7.33 (m， 4 H) 2.40 (s， 3 H); HPLC-MS (方法B): /z /z = 279 (M+l); Rt =1. 96 min.
始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟曱氧基-苯胺。 'H腿(薦0-cO: 5 13.28 (br s， 1 H) 11.26 (br s， 1 H) 8.43 (d， /=7. 58 Hz， 1 H) 8.15 (m， 2 H) 7.98 (m， 2 H) 7.82 (d， /=7. 58 Hz， 1 H) 7.66 (m， 2 H) 7.40 (d， /=8. 08 Hz， 2 H) 7.36 (d， /=8. 08 Hz， 2 H) 2.42 (s， 3 H); HPLC-MS (方法B): /z//z = 463 (M+l); Rt =2， 78 min.
实施例6 (通用步骤(A))
4-(4-氟-苯基)-1-羟基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯 基)-酰胺
始于4-溴-l-羟基-萘-2-曱酸和4-氟-苯基代硼酸。
4 NMR (DMS0-cQ: 3 12.71 (br s， 1 H) 8.41 (d， /=7. 58 Hz，
1 H) 7.70 (m， 3 H) 7.62 (s， 1 H) 7.50 (dd， /=8. 59 and 5.56 Hz，
2 H) 7. 35 (dd， /=9. 1 Hz， 2 H); HPLC-MS (方法B):迈/^= 283 (M+l); Rt = 1. 85 min.
步骤B:
始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基苯胺。 NMR (DMS0-cO: 3 13.31 (br s， 1 H) 11.25 (br s, 1 H) 8.45
步骤B:
步骤A:
41(d， /=7. 58 Hz， 1 H) 8. 15 (m, 2 H) 8. 02 (s， 1 H) 7. 99 (dd， /=8. 59 and 1.52 Hz， 1 H) 7.76 (d， /=7. 58 Hz， 1 H) 7.69 (m， 2 H) 7.56 (m， 2 H) 7.40 (ra， 2 H); HPLC-MS (方法B):辺/z - 467 (M+l); Rt =2. 71 min.
实施例7 (通用步骤(A))
1-羟基-4- (3-三氟曱基-苯基)-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基 -苯基)-酰胺
始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基苯胺。 'H NMR (DMS0-cO :3 7. 60 — 7. 80 (m， 4 H) ， 7.81- 7. 90 (m， 3H)， 7.99 (dd, /-8.48， 1.70 Hz， 1 H) 8.06 (s， 1 H) 8.11 - 8.20 (m， 2 H) 8.47 (d， /=7. 16 Hz， 1 H) 11.23 (s， 1 H); HPLC—MS (方法 B): /n/z = 517(M+1); Rt = 2.87 min.
实施例8 (通用步骤(D))
4-溴-1-羟基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺
始于4-溴-1-羟基-萘-2-曱酸和4-氰基-2-三氟曱氧基-苯胺。^
步骤A:
始于4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸和3-三
曱基-苯基代硼酸。
步骤B:
42NMR (DMS0-《)5 7.73 (t， /=7. 72 Hz， 1 H) 7.87 (t, /=7. 72 Hz， 1 H) 7.99 (dd, /=8.48， 1.70 Hz， 1 H) 8.12 (d， /=8. 29 Hz， 1 H) 8. 16 (s， 1 H) 8. 22 (d， /=8. 67 Hz， 1 H) 8. 38 - 8. 47 (m， 2 H) 11. 36 (s， 1 H); HPLC-MS (方法b): /z//z=451， 453 (M+l); Rt = 2. 64 min.
实施例9 (通用步骤(A))
1 -羟基-4- (4-三氟曱基苯基)萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯 基)酰胺
步骤A:
始于4-溴-l-羟基-萘-2-曱酸和4-三氟甲基-苯基代硼酸。 HPLC-MS (方法B):迈/z = 333 (M+l); Rt = 2.54 min.
步骤B:
始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟甲氧基苯胺。^ NMR (DMS0-《)3 11. 26 (br s， 1 H) 8. 47 (d， >7. 16 Hz， 1 H) 8. 17-8. 13 (m， 2 H) 8. 08 (s， 1 H) 7. 99 (dd， /=8. 29 and /=1. 88 Hz， 1 H) 7. 93 (d， /=8.29 Hz， 2 H) 7.80-7.65 (m， 5 H); HPLC-MS (方法B): /z /z =517 (M+l); Rt = 2. 86 min.
实施例IO (通用步骤(A))
l-羟基-4- (3-曱氧基苯基)萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟曱氧基苯 基)酰胺
43步骤A:
始于4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸和3-曱氧基-苯基代硼酸。 HPLC-MS (方法B):迈/z = 295 (M+l); Rt = 2.15 min.
步骤B:
始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟曱氧基苯胺。^ NMR (DMS0-cO: 3 13.32 (br s， 1 H) 11.22 (br s， 1 H) 8.44 (d， /=7. 54 Hz， 1 H) 8.16—8.13 (m， 2 H) 8.04 (s， 1 H) 7.98 (dd， /=8. 29 and /-1.88 Hz， 1 H) 7,84 (d， /=7. 54 Hz， 1 H) 7.72-7.63 (m， 2 H) 7.50-7.44 (m， 1 H) 7.09-7.05 (m， 3H) 3.83 (s， 3 H); HPLC-MS (方 法B): /z /z = 479 (M+l); Rt = 2.65 min.
实施例ll (通用步骤(B))
4- (3， 4-二氟苯基)-1-羟基萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯 基)酰胺
步骤A:
始于4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸和3， 4-二氟苯基代硼酸。HPLC-MS (方法B): /zz/z = 301 (M+l); Rt = 2.20 min.
步骤B:始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟曱氧基苯胺。^ NMR (DMS0-cO: 5 13.35 (br s， 1 H) 11.28 (br s， 1 H) 8.45 (d， /=8. 08 Hz， 1 H) 8.17-8.13 (m, 2 H) 8.03 (s, 1 H) 7.99 (dd， /=8. 59 and /=1. 52 Hz， 1 H) 7. 79 (d， /=7. 58 Hz, 1 H) 7. 73—7. 59 (m， 4 H) 7. 37 (m， 1 H); HPLC-MS (方法B):迈/z = 486 (M+2); Rt = 2.71 min.
实施例12 (通用步骤(A))
4- (3， 5-二氟苯基)-1-羟基萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯 基)酰胺
始于4-溴-l-羟基-萘-2-甲酸和3， 5-二氟苯基代硼酸。HPLC-MS (方法A): /z /z = 301 (M+l); Rt = 4.48 min.
步骤B:
始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟甲氧基苯胺。^ NMR (DMS0-《)5 13.42 (br s， 1 H) 11.29 (br s， 1 H) 8.46 (d， /=8. 08 Hz, 1 H) 8.17-8.13 (m, 2 H) 8.07 (s， 1 H) 7.99 (dd, /-8. 59 and /=1.52 Hz， 1 H) 7.83 (d， 7=7.58 Hz, 1 H) 7.74-7.66 (m, 2 H) 7.40-7.26 (m， 3 H); HPLC-MS (方法B): Wz= 485 (M+l); Rt = 2. 79 min.
实施例13 (通用步骤(C))
4- (4-氰基苯基)-l-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟曱氧基苯基)
酰胺
45步骤A:
4-(4-氰基苯基)-l-羟基萘-2-甲酸始于4-溴-l-羟基-萘-2-甲酸 和4-氰基苯基代硼酸。HPLC-MS (方法B):迈/z- 290 (M+l); Rt = 2. 03 min.
步骤B:
始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟甲氧基苯胺。力NMR (DMSO-cO: 3 13.40 (br s， 1 H) 11.28 (br s， 1 H) 8.47 (d, /=7. 58 Hz， 1 H) 8.17-8.13 (m， 2 H) 8.07-8.03 (m， 3 H) 7.99 (dd， 7=8.59 and /=1.52 Hz, 1 H) 7.78-7.66 (m， 5 H); HPLC-MS (方法B): Wz - 474 (M+l); Rt - 2. 57 min.
药理学方法
测定法(I):人上皮细胞系(FSK-4细胞)中的葡萄糖利用 测定法说明
该测定法使用D-(6」H(N))-葡萄糖间接测量FSK-4细胞中呼吸链 的活动。3H-质子将首先在TCAcyclus中被释放，并被运输至呼吸链， 在那里它将被结合到水中。然后蒸发从D- (6-3H (N))-葡萄糖中分离的 水。最后，利用Topcounter测定水中的放射性。
方法
从ATCC (Maryland, USA)获得FSK-4细胞，在37。 C和5% C02 下培养在生长基中(McCoy培养基，加入有100单位/ml青霉素和链霉 素以及10% FCS (胎牛血清))。只要没有明确提到，全部介质都是 由Gibco (Life Technologies, Maryland, USA)获得。
在第零天，使用胰蛋白酶-EDTA收获细胞，并利用离心在测定介质中洗涤(MEM培养基，加入有lx非必需氨基酸(M7145， 2mM谷氨酰 胺)、100单位/ml青霉素和链霉素、0. 0075%碳酸氩钠、lmM丙酮酸钠 和2%马血清)。将细胞平板接种至单一 StripPlates小孔(Corning B.V.Life Sciences, The Netherlands),后者置于24孔平板中 (Corning B. V. Life Sciences, The Netherlands),浓度为1. 5xl04 细胞/100M 1测定介质/孔。然后在37° C和5M C02下温育细胞过夜。
第二天，将供试化合物在DMSO (Sigma, Missouri, USA)中稀释 至不同的浓度，至100倍于最终浓度。然后将它们在含有lOpCi/ml D-(6-3H(N))-葡萄糖(PerkinElmer Ufe Sciences Inc. ， Boston, USA) 的测定介质中稀释至最终浓度。从细胞中除去介质， 一式两份加入200 lil化合物稀释液。然后在37。 C和5% C02下温育细胞另外24小时。 最后，加入50ja 1 10% TCA (三氯乙酸)使细^/溶解。然后向围绕 StripPlate小孔的24孔加入300 p 1无菌水。将平板用Top密封带密 封(Packard, PerkinElmer Life Sciences Inc. ，Boston, USA), 并 在50° C加热橱拒中温育平板至平衡，在呼吸链中形成的放射性水通 过蒸发进入24孔平板中的水中。温育平板达8小时，关闭加热橱拒。 当样品已经达到室温时，除去Top密封。向全部样品加入lml闪烁液 体(Packard Microscient， PerkinElmer Life Sciences Inc. ， Boston, USA)， 利用 Topcounter (Packard, PerkinElmer Life Sciences Inc. ， Boston, USA)测定》文射性。通过向300 ju 1无菌水蒸发200 jul 含有D-(6-3H(N))-葡萄糖的稀释介质测定非特异性活性，并通过计数 5jal含有10jjCi/mi D-(6-3H (N))-葡萄糖的测定介质测定总放射性。
计算
在GraphPad Prism 3.0 (GraphPad software, Inc.)中利用Hill 方程计算半数最大浓度(EC5。)和最大功效(E_)。在测定线性斜率的研 究中，使用下列化合物浓度5x、 3x、 2x、 1， 5x、 l，25x、 lx、 0. 85x、 0. 7x、 0. 5x、 0. 3x、 0. 2x和Ox EC50。从葡萄糖利用的增加百分比， 利用Michaelis-Menten方程计算线性斜率。
权利要求
1.式I化合物其中R1代表C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C4-8环烯基或芳基，它们都可以任选地进一步被C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-8环烯基或苯基取代；或者R1代表双环-C4-10烷基或三环-C4-10烷基；其中当R1是C3-8环烷基、双环-C4-10烷基、三环-C4-10烷基或芳基时，R1可以任选地被一个或多个选自如下的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6卤代烷基；或者R1和R2，或R2和R3，或R3和R4与苯环一起构成双环环系，它可以任选地被一个或多个选自如下的取代基取代卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6卤代烷基；R2和R4独立地代表氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C4-8环烯基或C1-6烷氧基；R5、R6和R7中的至少一个代表C1-6卤代烷氧基，R5、R6和R7其余的独立地代表氢、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、C1-6卤代烷基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR10R11、-SH、-S(O)2OR10、-S(O)2NR10R11、-S(O)nR11、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、羟基或苯基取代；R3代表氢、卤素、氰基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR10R11、-S(O)nR10、-S(O)2NR10R11、-NHCOR10、-NHSO2R10、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个选自如下的取代基取代卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6卤代烷基；n是0、1或2；各个R10和R11独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；和其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。
2. 根据权利要求l的化合物，其中W和R2，或R2和R3，或113和114与 苯环一起构成双环芳族环系。
3. 根据权利要求2的化合物，其中W和W与苯环一起构成双环芳 族环系。
4. 根据权利要求2或3的化合物，其中所述双环芳族环系是萘环。
5. 根据权利要求3或4的化合物，具有式II:<formula>formula see original document page 4</formula> 其中Rx、 Ry、 r和ir独立地选自卣素、羟基、氰基、硝基、C卜6烷基、Ch蹄基、Ch快基、C3—8环烷基、C4—8环烯基、d-6烷氧基、Cw囟代烷氧基和d-6卣代烷基；并且R3、 R4、 R5、 R6和R'如权利要求1所定义。
6. 根据权利要求5的化合物，其中r、 Rz和r是氢。
7. 根据权利要求5或6的化合物，其中r、 Rz、 IT和R4是氢。
8. 根据权利要求5-7任意一项的化合物，其中r是甲基。
9. 根据权利要求l的化合物，选自1- 羟基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；2- 羟基-萘-1-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺；3- 羟基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺；l-羟基-4- (4-曱氧基-苯基)-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺；1-羟基_4-对-甲苯基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺；4- (4-氟-苯基)-1-羟基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯1-羟基-4- (3-三氟曱基-苯基)-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺；l-羟基-4- (4-三氟甲基苯基)萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺；1-羟基-4- (3-甲氧基苯基)萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺；4- (3， 4-二氟苯基)-1-羟基萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺；4- (3， 5-二氟苯基)-1-羟基萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟曱氧基苯基)酰胺；和4- (4-氰基苯基)-1-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟曱氧基苯基)酰胺；和其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。
10. 用作药物的根据权利要求l - 9任意一项的化合物。
11. 药物组合物，包含一种或多种根据权利要求l - IO任意一项的化合物。
12. 治疗受益于线粒体呼吸增加的疾病或障碍的方法，该方法包含对有此需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求l - IO任意一项的化合物或根据权利要求11的药物组合物，任选地组合有一种或多种其它治疗活性化合物。
13. —种方法，用于治疗选自如下的疾病或障碍肥胖本身；其中在病因中牵涉肥胖的疾病或障碍；代谢综合征；胰岛素抵抗；血脂异常；高血压；2型糖尿病；i型糖尿病；糖尿病晚期并发症，.包括心血管疾病；脂质代谢障碍；神经变性与精神病障碍；眼内压调节障碍，包括青光眼；动脉粥样硬化；高血压；冠心病；胆嚢疾病；骨关节炎；和癌症；防止体重增加；或者维持体重减轻，所述方法包含对有此需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求l - 10任意一项的化合物或根据权利要求11的药物组合物，任选地组合有 一种或多种其它治疗活性化合物。
14. 根据权利要求13的方法，用于治疗选自如下的疾病或障碍肥胖、动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、血脂异常、冠心病、骨关节炎、胆嚢疾病、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、视网膜与肾小球中的糖尿病性微血管疾病和外周神经细胞细胞凋亡；防止体重增加；或者维持体重减轻。
15. 在受治疗者中增加线粒体呼吸的方法，所述方法包含对所述受治疗者给予治疗有效量的根据权利要求l - IO任意一项的化合物或根据权利要求11的药物组合物，任选地组合有一种或多种其它治疗活性化合物。
16. 在受治疗者中减少反应性氧类的形成的方法，所述方法包含对所述受治疗者给予治疗有效量的根据权利要求l - IO任意一项的化合物或根据权利要求11的药物组合物，任选地组合有一种或多种其它治疗活性化合物。
17. 根据权利要求13或14的方法，其中治疗选自动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病和血脂异常的疾病或障碍，并且其中所述患者是肥胖的。
18.根据权利要求13或14的方法，用于防止体重增加或维持体重减轻。
19. 根据权利要求13或14的方法，用于治疗肥胖。
20. 根据权利要求12- 19任意一项的方法，其中所述一种或多种其它治疗活性化合物的给药与所述根据权利要求l - IO任意一项的化合物或所述根据权利要求ll的组合物的给药是相继或同时的。
21. 根据权利要求12-20任意一项的方法，其中所述一种或多种其它治疗活性化合物选自抗糖尿病剂、抗高脂血剂、抗肥胖剂、抗高血压剂和治疗由糖尿病所致或与糖尿病有关的并发症的药物。
22. 根据权利要求l - lO任意一项的化合物或根据权利要求ll的药物组合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗受益于线粒体呼吸增加的疾病或障碍。
23. 根据权利要求l - 10任意一项的化合物或根据权利要求11的药物组合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗选自如下的疾病或障碍肥胖本身；其中在病因中牵涉肥胖的疾病或障碍；代谢综合征；胰岛素抵抗；血脂异常；高血压；2型糖尿病；l型糖尿病；糖尿病晚期并发症，包括心血管疾病；脂质代谢障碍；神经变性与精神病障碍；眼内压调节障碍，包括青光眼；动脉粥样硬化；高血压；冠心病；胆嚢疾病；骨关节炎；和癌症；防止体重增加；或者维持体重减轻。
24. 根据权利要求23的根据权利要求1 - IO任意一项的化合物或根据权利要求ll的药物组合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗选自如下的疾病或障碍肥胖、动脉浙样硬化、高血压、2型糖尿病、血脂异常、冠心病、骨关节炎、胆嚢疾病、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、视网膜与肾小球中的糖尿病性微血管疾病和外周神经细胞细胞凋亡；防止体重增加；或者维持体重减轻。
25.根据权利要求22或23的用途，其中所要治疗的疾病或障碍是肥胖或2型糖尿病。
全文摘要
本发明涉及新颖的三氟甲氧基-取代的芳基酰基苯胺充当化学解偶联剂化合物。本发明化合物为双环芳族环系(优选为萘环)，可用于治疗、包括预防肥胖、糖尿病和一些与之有关的疾病或障碍。
文档编号C07C255/60GK101492396SQ20091000141
公开日2009年7月29日 申请日期2006年5月23日 优先权日2005年5月23日
发明者A·K·佩特森, B·S·汉森, F·E·尼尔森, H·C·汉森, L·B·克里斯蒂安森, P·H·奥勒森 申请人:高点制药有限责任公司