专利名称：：新型二芳基庚酸类化合物及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种新型的具有病毒抑制活性的化学式(1)二芳基庚酸类(diarylhepatonoid-based)化合物，或其药物学上可接受的盐，前述任何物质的水合物、溶剂化物或药物前体，以及含有其的药物组合物，和其在治疗剂中的应用。
背景技术：
：病毒引起各种疾病，特别地，在畜牧业领域造成问题的一种典型致病病毒是禽流感病毒。禽流感病毒属于正粘病毒(AriAofflj^^irii/ae)家族，并对家禽如鸡和火鸡造成严重损坏。禽流感病毒按照其致病性分为高致病性禽类病毒、低致病性禽类病毒和非致病性禽类病毒。所述高致病性禽类病毒被国际兽疫局(OIE)分类为“A类病毒”，而在韩国被称为I类传染性家畜疾病。所述流感病毒根据其基质蛋白和核衣壳蛋白的抗原性质分为A、B、C三种类型。此外，根据血凝素(HA)和神经氨酸苷酶(NA)的抗原结构中的差异，流感病毒分别进一步分为16HA和9HA亚型，其中，所述血凝素有助于宿主细胞受体结合以及宿主细胞膜与病毒包膜之间的融合从而引起病毒感染，所述神经氨酸苷酶在增殖后当病毒从细胞中出芽时起着重要作用。理论上说，通过所述两种蛋白质的结合，会出现144种病毒亚型。禽流感病毒感染主要是通过与禽类排泄物直接接触而发生，也会通过液滴、水、人类足迹、喂食车、仪器、装置、粘在蛋外表面上的粪便等等传播。在病毒感染症状中，通常表现出呼吸道症状、腹泻和产蛋量的迅速下降，尽管所述症状根据所感染病毒的致病性而有所不同。在一些情况下，头部例如冠部，表现出紫绀，并且有时面部出现水肿或者一个部位的羽毛会聚在一起。所述病毒感染引起的死亡率根据该病毒的致病性在0%到100%之间不定。所述病毒感染需要准确诊断，因为其症状类似于其他疾病，例如鸡新城疫、鸡传染性喉气管炎、支原体感染等等。在1959-2003年间，记录了世界范围内已有大约23次高致病性禽流感的爆发，但大多数是局部事件。2003年12月出现在韩国的H5W亚型高致病性禽流感的爆发在30多个国家发生，包括欧洲、非洲和大多数东南亚国家如日本、中国、泰国、越南和印度尼西亚，因而变得很流行。尽管已知人类不会被禽流感感染，但由于1997年香港有人感染H5W的案例，1999年从人体分离出H9N2禽流感病毒以及2004年在加拿大有H7禽流感感染人类的案例，故预防禽流感对公众健康部门来说也是极为重要的。根据世界卫生组织(WHO)的报告(http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2006_06_20/en/index,html)，证实在10个国家有228个人感染了H5W亚型病毒，并且在从2003年到2006年6月20日期间，他们之中有130人死亡。在韩国，自从1996年发生了H9N2亚型引起的低致病性禽流感，其在1999年再次出现。当禽流感爆发时，大多数国家的反应是杀灭爆发中波及的所有感染动物，并且经历爆发的国家不能出口禽类产品。因此，禽流感病毒被视为是妨碍禽畜工业发展的主要因素之一。此外，当面临人类感染风险时，损坏就扩散到了广泛的工业范围，包括旅游业和运输业。近年来，世界范围内为开发抗病毒试剂做出了相当大的努力。市场上可买到的抗病毒试剂包括用于治疗HIV(人类免疫缺陷病毒)_1和乙型肝炎的拉米夫定(lamibudine)，用于治疗疱疹病毒感染的更昔洛韦(gancyclovir)，以及主要用于治疗呼吸道合胞病毒感染症状但也可用于紧急情况下治疗多种病毒感染症状的利巴韦林(ribavirin)。此外，人工合成用作流感病毒的神经氨酸酶抑制剂的扎那米韦(zanamivir)RELENZA和奥司他韦(oseltamivir)TAMIFLU然而，使用被批准用于治疗甲型流感病毒的金刚烷胺及其类似物金刚乙胺，由于抗性病毒的出现以及其副作用而受到了限制。近年来，H5m禽流感病毒中对奥司他韦具有抗性的病毒出现了，因而迫切需要开发出多种抗病毒试剂。同时，日本桤木是一种属于桦木科赤杨种的落叶树，通常被称为日本桤木树。大约有30种日本桤木分布在北半球和南美洲，大约有9种日本桤木分布在韩国。其生长在靠近沼泽的区域，高度大约20米，树皮为深紫褐色。其冬季发的芽为如倒置卵形般的长椭圆形，具有三条脊线和一花梗。日本桤木的叶片交错生长，为椭圆形、卵形或者矛尖形。叶片的两面都有光泽并且叶缘为锯齿状。日本桤木的花期为三月到四月，雌雄异花并呈柔荑花序。雄蕊花穗为雄花且每苞有3-4朵花，每朵花有四个花被和四个雄蕊。果实在十月成熟，结2-6个果实，其为长卵形，看上去像松果。同时，三萜系化合物包括α-香树酯醇、α-乙酸香树脂醇酯、醋酸冰片酯(baurenolacetate),β-香树酯醇、β_乙酸香树脂醇酯、曼陀罗萜醇酮豆留醇乙酸酯、乙酸羽扇醇酯、Lup-20(29)-en-3-one,olean-18-en-3-one和蒲公英留醇，以及倍半萜类包括11，13-α-脱氢葡萄糖中美菊素C、10-α-羟基_8_脱氧葡萄糖(dseoxyglucosid)、8-epideacy1cynaropicrin>8-epideacylcynaropicrin葡萄||1^f>葡Il中美菊素Cixerin、毛连菜试B等等(M.Tamai等，PlantaMed.,1989；S.Seo等，7；Am.Chem.Soc.,1981；T.Akihisa等，Phytochemistry,1994；W.Kisiel,Phytochemistry,1992；H.Fuchino^,Chem.Pharm.Bull.,1995；K.Shiojima等,CXemPharm.Bull.,1996；A.Hisham等，/^jiocAeffli1Sirjs1995)。在注册号为10-0721703和10-0769050的韩国专利中，本发明的发明者证实了日本桤木提取物的抗病毒活性。然而，日本桤木提取物只有有限的用途，因为缺点是其只有当在高浓度下给药时才表现出抗病毒活性。因此，本发明的发明者做了许多努力来开发一种天然物质，其对正常细胞具有低毒性并且即使以低浓度给药也表现出出色的抑制病毒增殖的效果。结果，本发明的发明者们发现，提取自日本桤木的三萜系化合物或者二芳基庚酸类化合物表现出出色的抑制禽流感病毒活性的效果，从而完成了本发明。
发明内容本发明的一个目的在于提供一种新型的具有出色抗病毒活性的二芳基庚酸类化合物，其药物学可接受的盐，前述任何物质的水合物、溶剂化物或药物前体。本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包括所述二芳基庚酸类化合物，其异构体或其药物学可接受的盐，或前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体作为活性成分。本发明还有一个目的是提供所述具有出色抗病毒活性的二芳基庚酸类化合物，其药物学可接受的盐，或前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体的应用。为了实现上述目的，本发明提供了一种以下化学式(1)的新型二芳基庚酸类化合物，其异构体或其药物学可接受的盐，前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体权利要求1.一种用于抑制病毒活性的以下化学式(1)化合物，其异构体或药物学上可接受的盐，或前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体2.根据权利要求1所述的化合物，其异构体或药物学上可接受的盐，前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体，其特征在于，R1,R2,R3SR4为氢或羟基。3.根据权利要求1所述的化合物，其异构体或药物学上可接受的盐，前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体，其特征在于，Ra、Rb、R。、Rd和Re中至少之一个为羟基；或者Ra、Rb、R。、Rd、和Re中任何一个为羟基，而另一个为_O-Rf，其中Rf为氢或C「C6烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其异构体或药物学上可接受的盐，前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体，其特征在于，Rx和Ry为羟基。5.根据权利要求1所述的化合物，其异构体或药物学上可接受的盐，前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体，其特征在于，所述病毒为流感病毒。6.根据权利要求5所述的化合物，其异构体或药物学上可接受的盐，前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体，其特征在于，所述流感病毒为禽流感病毒。7.一种用于治疗和/或预防由病毒感染引起的疾病的药物组合物，其包括根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，以及药物学上可接受的载体。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述病毒为流感病毒。全文摘要本发明涉及一种具有病毒抑制活性的化学式(1)二芳基庚酸类(diarylhepatonoid-based)化合物，其药物学可接受的盐，或前述任何物质的水合物、溶剂化物或药物前体，以及含有所述物质的药物组合物，和其在治疗剂中的应用。根据本发明的所述二芳基庚酸类化合物具有出色的抑制病毒活性的效果，因而将适用于抗病毒相关疾病的治疗剂。文档编号C07D309/08GK102112461SQ200980129544公开日2011年6月29日申请日期2009年6月4日优先权日2008年6月5日发明者恽胡彤,权赫俊,罗廷灿,金荣镐申请人:Rnl生物技术株式会社