专利名称：1,2,4-噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及第四代头孢菌素和第五代头孢菌素的7-位侧链1，2，4_噻二唑肟基乙 酸系列化合物的制备工艺技术领域。
背景技术：
在全球所用医药中抗感染用药占总份额的13%，而头孢菌素类药物作为抗感染药 物的一类，其用量一直稳居抗感染用药的第一位。头孢类抗生素种类繁多，使用量大，已经 占据了抗生素近一半的市场份额。随着头孢类化合物结构的不断更新、药效的不断优化，人 类已经进入了第四代，甚至是第五代头孢菌素使用的时代，正在解决着前三代头孢类抗生 素在抗革兰氏阳性菌，金葡萄球菌和绿脓杆菌等防治上的难题。目前世界上已有几个第四和第五代的头孢菌素面市，如
图1所示的头孢匹罗、头 孢克定、头孢瑞南、头孢唑兰、Ceftobiprole和Ceftaroline等，并取得了市场的一致认可。 中国许多制药企业非常关注这类头孢菌素的市场需求，随着这些产品专利的逐渐到期，国 内也对相应品种进行了受理，并进行了相应的临床试验，一些企业也登记了原料药。在这些 第四和第五代头孢菌素的化学结构中，一个共同的特点是7-位的取代基团均是噻二唑肟 基乙酸系列化合物。而噻二唑肟基乙酸系列化合物的合成工艺长，总收率低，三废排量大， 如何解决合成工艺中现存问题，生产出高品质和价格合理的7-位侧链中间体，是影响最终 药物成本的关键。由于第四代和第五代头孢菌素的良好抗菌活性及较高的疗效，不仅提高 了患者的医疗质量，也将改变我国头孢菌素品种的结构。
权利要求
一种1，2，4 噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，其特征在于是由1，2，4 噻二唑肟基乙酸系列化合物的衍生物经碱性水解反应得到的，水解反应体系的温度控制在150℃以下，其反应式为F2010100333571C00011.tif
2.根据权利要求1所述的1，2，4-噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，其特征在 于所述的1，2，4_噻二唑肟基乙酸系列化合物的衍生物，其R2为肟基上的取代基甲基、乙 基、卞基、二苯甲基、三苯甲基、氟代甲基或异丁酸叔丁酯基；其R1为各种烷基或氢；其R3为 羧酸酯、酰氨或腈类化合物；噻二唑环上氨基上的取代基R为各种酰基；
3.根据权利要求1所述的噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，其特征在于水解反 应体系的温度控制在100°C 30°C。
4.根据权利要求1和2所述的噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，其特征在于所 述的碱为氢氧化锂LiOH或氧化锂Li2O,或混合碱LiOH加NaOH ；所述的碱性水解反应在水 中进行时，碱浓度小于4M。
5.根据权利要求4所述的噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，其特征在于所述的 碱浓度为2M 0. 5M。
6.根据权利要求1和2所述的噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，其特征在于反 应体系中加入有机溶剂和/或相转移催化剂；有机溶剂的加入量为总重量的60% 10%， 相转移催化剂的使用量在反应物的摩尔20%以下。
7.根据权利要求6所述的噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，其特征在于所述的 相转移催化剂为带有长链烷烃季銨、季磷盐，如十六烷基三甲基氯化銨，十六烷基三丁基氯 化銨或十六烷基三丁基氯化鳞；相转移催化剂的使用量在反应物的摩尔20%以下。
8.根据权利要求7所述的噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，其特征在于所述的 相转移催化剂使用量为在反应物的摩尔3% 1%。
9.根据权利要求6所述的噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，其特征在于在相转 移催化剂存在下，水解反应体系中加入250% -50%摩尔的过氧化物；过氧化物为30% 5%的双氧水或70%叔丁基过氧化氢。
10.根据权利要求1或2所述的噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，其特征在于反 应体系中，加入过氧化物。
全文摘要
本发明提供了一种1，2，4-噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，涉及第四代头孢菌素和第五代头孢菌素的7-位侧链1，2，4-噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备工艺技术领域。该产品是由1，2，4-噻二唑肟基乙酸系列化合物的衍生物经碱性水解反应得到的，水解反应体系的温度控制在150℃以下。本发明方法及原理独特，解决了现有技术中一直存在的工艺步骤多、操作复杂等问题，产品纯化工艺及操作工艺简便，大大缩短了制造噻二唑肟基乙酸系列化合物的操作步骤，且反应收率和产品纯度较高；反应混合物中可检测到的副产物可小于5％，反应收率可提高到75-85％，纯度可达到大于97％。特别适于工业化生产高纯度的噻二唑肟基乙酸类化合物产品。
文档编号C07D285/08GK101987837SQ20101003335
公开日2011年3月23日 申请日期2010年1月12日 优先权日2010年1月12日
发明者依恒萍, 李璟, 陈莹 申请人:石家庄康美泰医药科技有限公司