专利名称：三取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一类化合物的合成方法，特别涉及一种三取代咪唑类药物分子，如Trifenagrel (2-邻二甲胺乙氧苯基4，5- 二苯基咪唑)及其类似物的合成方法。
背景技术：
以Trifenagrel (2-邻二甲胺乙氧苯基4，5-二苯基咪唑)分子为代表的三取代 咪唑类化合物是一类具有很好生物活性的化合物。Trifenagrel (2-邻二甲胺乙氧苯基4， 5-二苯基咪唑)分子本身因在动物和人身体内具有很好的抑制环氧化酶的活性而广泛受 到关注。该类分子具有很好的药物开发前景。现有的三取代咪唑类化合物的合成方法都是采用邻二酮、醛和铵盐(有机胺)三 组分缩合反应。但是该方法都需要加入诸如ZrCl4、NiCl2*6H20等金属催化剂，该类催化剂 具有对于环境不友好、难以处理、代价昂贵等缺点。同时现有的合成三取代咪唑类化合物的 方法大多数都是采用诸如醋酸等酸性溶剂中回流1小时以上，该类溶剂因为极性较大回收 困难等原因同样会对环境造成很大的污染。而且长时间的回流对于能量的消耗也巨大。
发明内容
本发明的目的就在于克服现有生产技术的上述缺陷，研制一种环保的三取代咪唑 类药物分子及其类似物的合成方法。本发明其步骤包括1)将卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐、NaOH水溶液和溶剂加入反应容器中，常温 搅拌；2)加入有机醛，加热搅拌或微波辐射；3)直接加入有机醛和醋酸铵后搅拌均勻；该有机醛可以与步骤2)的有机醛相同， 也可以不相同；4)加热或微波辐射；5)将溶液与冰水混合，抽滤出固体，用乙醇重结晶即得三取代咪唑类药物分子或 其类似物。所述步骤2)和步骤4)中微波辐射的频率分别为150-500HZ，辐射时间分别为 10 士 5分钟。所述步骤2)和步骤4)中加热至混合液的温度分别为50 100°C，保持时间分别 为30 士 10分钟。步骤3)中搅拌时间为5 士 1分钟。为了节约原料，所述步骤2)中，加入的有机醛与卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐 的投料质量比为200 1。所述步骤3)中，加入的有机醛与卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐的投料质量比 为 100 1。
所述NaOH水溶液的摩尔浓度为10 %，加入的NaOH水溶液与卡宾催化剂N-烷基苯 并咪唑溴盐的投料质量比为Iml Igo所述步骤1)溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂为水、乙醇、丙二醇或甘油。本发明的反应式为<formula>formula see original document page 4</formula>
式中，&表示N-烷基苯并咪唑溴盐。<formula>formula see original document page 4</formula>该反应方程式表示适用于该方法的不同醛为带有各种取代基的有机醛类化合 物。本发明的优点和效果在于1、本发明以卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐为原料，无毒、对环境无害，是一种 环境友好的催化剂。2、本发明方法中采取的溶剂是水或者简单醇类化合物，水是一种来源广泛，成本 较低且对环境无害的溶剂，同时三取代咪唑的产率较高。3、步骤2和4中可以采取简单的微波辐射的方法代替常规加热，这样可以缩短反 应时间，降低能耗，提高合成效率。4、本发明所有步骤都在一个反应器中进行，中间不需要分离处理，属于多步一锅 反应，可节约生产投入设备，节省材料，节约生产成本。
具体实施例方式一、以三取代咪唑类药物分子Trifenagrel (2_邻二甲胺乙氧苯基4，5_ 二苯基咪 唑)的合成为例，合成步骤如下1、将卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐10mg、摩尔浓度为10%的NaOH水溶液IOml 和50ml水(或者乙醇，或者丙二醇、甘油)加入反应容器中常温搅拌5士 1分钟。2、向溶液中加入苯甲醛2g，加热至混合液的温度为50 100°C，并保温搅拌5士 1 分钟。也可在微波辐射的频率为150-500HZ的条件下，辐射10士5分钟。3、向混合溶液中加入邻N，N-二甲胺乙氧基苯甲醛0.9g和醋酸铵lg，混合均勻。4、将溶液放置到装有回流冷凝管的化学实验用微波炉里，在150-500HZ的频率下 辐射10士5分钟。若采用加热搅拌的方法，可将混合溶液加热到50 100°C下搅拌30士 10 分钟。5、反应结束后，将溶液倾倒入IOOg冰水混合液中，抽滤出固体，用乙醇重结晶即 可得到最终的化合物_三取代咪唑类药物分子Trifenagrel (2-邻二甲胺乙氧苯基4，5- 二苯基咪唑)。分子结构式为
<formula>formula see original document page 5</formula>2-邻二甲胺乙氧苯基4，5-二苯基咪唑二、如果将步骤2的有机醛换成其他取代的有机醛、将步骤3中的有机醛的化合物 换成其他取代的有机醛类化合物，则可以得到各类取代基的三取代咪唑类化合物。如，以三取代咪唑类药物分子2-苯基_4，5- 二甲基咪唑的合成为例，合成步骤如 下1、将卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐10mg、摩尔浓度为10%的NaOH水溶液IOml 和50ml水(或者乙醇，或者丙二醇、甘油)加入反应容器中常温搅拌5士 1分钟。2、向溶液中加入乙醛1. 5g，加热至混合液的温度为50 100°C，并保温搅拌5士 1 分钟。也可在微波辐射的频率为150-500HZ的条件下，辐射10士5分钟。3、向混合溶液中加入苯甲醛Ig和醋酸铵lg，混合均勻。4、将溶液放置到装有回流冷凝管的化学实验用微波炉里，在150-500HZ的频率下 辐射10士5分钟。若采用加热搅拌的方法，可将混合溶液加热到50 100°C下搅拌30士 10 分钟。5、反应结束后，将溶液倾倒入IOOg冰水混合液中，抽滤出固体，用乙醇重结晶即 可得到最终的化合物_三取代咪唑类药物分子2-苯基-4，5- 二甲基咪唑。分子结构式为
<formula>formula see original document page 5</formula>
权利要求
三取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其步骤包括1)将卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐、NaOH水溶液和溶剂加入反应容器中，常温搅拌；2)加入有机醛，加热搅拌或微波辐射；3)直接加入有机醛和醋酸铵后搅拌均匀；4)加热或微波辐射；5)将溶液与冰水混合，抽滤出固体，用乙醇重结晶即得三取代咪唑类药物分子或其类似物。
2.根据权利要求1所述的三取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其特征在于 所述步骤1)中搅拌时间为5士 1分钟。
3.根据权利要求1所述的三取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其特征在于 所述步骤2)和步骤4)中微波辐射的频率分别为150-500HZ，辐射时间分别为10士5分钟。
4.根据权利要求1所述的三取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其特征在于 所述步骤2)和步骤4)中加热至混合液的温度分别为50 100°C，保持时间分别为30士 10 分钟。
5.根据权利要求1所述的三取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其特征在于 步骤3)中搅拌时间为5士 1分钟。
6.根据权利要求1所述的三取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其特征 在于所述步骤2)中，加入的有机醛与卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐的投料质量比为 200 1。
7.根据权利要求1所述的三取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其特征 在于所述步骤3)中，加入的有机醛与卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐的投料质量比为 100 1。
8.根据权利要求1所述的三取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其特征在于 所述NaOH水溶液的摩尔浓度为10 %，加入的NaOH水溶液与卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴 盐的投料质量比为Iml Igo
9.根据权利要求1所述的三取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其特征在于 所述步骤1)溶剂为水、乙醇、丙二醇或甘油的极性溶剂。
全文摘要
三取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，涉及一类化合物的合成方法，先将卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐、NaOH水溶液和溶剂加入反应容器中，常温搅拌，然后第一次加入有机醛，加热搅拌或微波辐射；再加入有机醛和醋酸铵后搅拌均匀，经加热或微波辐射；最后将溶液与冰水混合，抽滤出固体，用乙醇重结晶即得三取代咪唑类药物分子或其类似物。本发明以卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐为原料，无毒、对环境无害，成本较低且对环境无害的溶剂，同时三取代咪唑的产率较高，降低能耗，提高合成效率，可节约生产投入设备，节省材料，节约生产成本。
文档编号C07D233/64GK101805295SQ20101016989
公开日2010年8月18日 申请日期2010年5月5日 优先权日2010年5月5日
发明者吴磊, 景崤壁, 朱艳, 朱贵, 林明 申请人:扬州大学