专利名称：作为用于糖尿病治疗的bace2抑制剂的2-氨基二氢[1,3]噻嗪的制作方法
作为用于糖尿病治疗的BACE2抑制剂的2-氨基二氢[1 ’ 3]
噻嗪本发明涉及氨基二氢噻嗪衍生物用于代谢疾病如优选糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗或预防的用途。详细地，本发明涉及通式I的化合物或者它们的药用盐用于制备用于治疗或预防糖尿病，尤其是II型糖尿病的药物的用途，
权利要求
1.式I的化合物或者其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病，
2.根据权利要求1所述的式I的化合物的用途，其中R1是甲基或乙基。
3.根据权利要求1或2所述的式I的化合物的用途，其中R2选自由以下基团组成的组 (V7-烷基、卤素、氰基和(V7-烷氧基。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的式I的化合物的用途，其中R2是卤素。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的式I的化合物的用途，其中R6是杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代(V7-烷基、卤素、卤素-Ch-烷基、CV7-烷氧基、卤素-CV7-烷氧基、氰基、羟基-CV7-烷基和苯基。
6.根据权利要求5所述的式I的化合物的用途，其中R6是选自由以下基团组成的组的杂芳基噻吩基、卩恶唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基、噻吩并[2， 3-c]吡啶基和苯并[b]噻吩基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代而_7-烷基、卤素、卤素-Ch-烷基和苯基。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的式I的化合物的用途，所述化合物是5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6- 二氢_4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
8.根据权利要求1至4中的任一项所述的式I的化合物的用途，其中R6是苯基，所述苯基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代烷基、卤素、卤素-Ch-烷基、CV7-烷氧基、卤素-CV7-烷氧基、氰基、羟基-CV7-烷基和苯基。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的用途，用于II型糖尿病的治疗或预防。
10.式I的化合物，
11.式I的化合物，其具有式Ia
12.根据权利要求11所述的式Ia的化合物，其中R2是卤素。
13.根据权利要求11或12所述的式Ia的化合物，其中R2是氟。
14.根据权利要求11至13中的任一项所述的式Ia的化合物，其中R3是杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代·α-7-烷基、 卤素、卤素-Ch-烷基、CV7-烷氧基、卤素-CV7-烷氧基、氰基、羟基-CV7-烷基和苯基。
15.根据权利要求14所述的式Ia的化合物，其中R3是选自由以下基团组成的组的杂芳基噻吩基、卩恶唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基、噻吩并[2，3-c] 吡啶基和苯并[b]噻吩基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、 两个或三个基团取代=Cp7-烷基、卤素、卤素-Ch-烷基和苯基。
16.根据权利要求11至13中的任一项所述的式Ia的化合物，其中R3是苯基，所述苯基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代而_7-烷基、卤素、 卤素-Ch-烷基、CV7-烷氧基、卤素-CV7-烷氧基、氰基、羟基-CV7-烷基和苯基。
17.根据权利要求11所述的式Ia的化合物，所述化合物选自由以下化合物组成的组 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6- 二氢 _4Η_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、吡啶-2-甲酸[3- ((S) -2-氨基-4-乙基-5，6- 二氢-4H- [ 1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、N-[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6- 二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)_4_ 氟-苯基]-4-氯-苯甲酰胺、\5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6- 二氢 _4Η_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢 _4Η_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、3-苯基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢_4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、4-氯-批啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢 _4Η_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢_4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、\3,6- 二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6- 二氢 _4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢_4H_[1，3] 噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、异喹啉-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6- 二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基_5，6-二氢_4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6- 二氢_4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、\5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢_4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、\1-甲基-IH-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5,6-二氢 _4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、\\2-甲基-噁唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢_4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，以及\2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6- 二氢_4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 或者它们的药用盐。
18. 一种用于制备根据权利要求11所述的式Ia的化合物的方法，所述方法包括 a)使式II的胺
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求11至17中的任一项所述的式 Ia的化合物和药用载体和/或辅剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，所述药物组合物用于与BACE2活性的抑制有关的疾病的治疗或预防。
21.一种用于治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括将治疗活性量的式I的化合物或其药用盐对人或动物给药，
22.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及下式(I)的氨基二氢噻嗪及其药用盐以及含有它们的药物组合物用于糖尿病尤其是II型糖尿病的治疗或预防的用途，其中R1至R3与说明书和权利要求中所定义的相同。式I的化合物是BACE2的选择性抑制剂。
文档编号C07D417/12GK102482268SQ201080039905
公开日2012年5月30日 申请日期2010年9月7日 优先权日2009年9月11日
发明者克里斯蒂亚诺·米廖里尼, 威廉·里布莱, 杰里米·比彻姆, 汉斯·希尔珀特, 王海燕, 阿涅丝·贝纳尔多 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司