专利名称：杂环化合物及其延伸物的制备方法
技术领域：
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种杂环化合物及其延伸物的制备方法。
背景技术：
目前全球研发出来的化学药物，约70%为杂环化合物，传统的杂环化合物合成方 法存在反应时间长、溶剂用量大、环境污染严重的缺陷。近年来，为实现对环境友好的杂环化合物有机合成，各国化学家研究了许多取代 传统采用有机溶剂的合成方法，如无溶剂反应、以水为溶剂的反应、以超临界流体为溶剂 的反应、以氟两相体系为介质的反应、以室温离子液体为溶剂的反应等等。这些方法除了可 取代传统有机溶剂、减少污染外，还因为它们为反应分子提供了新的介质环境，因而使反应 的选择性、转化率得到改善和提高，或者使分离提纯等过程较容易进行。有关噻唑环及其延伸物的合成，Santora等以卤代丙酮酸乙酯为原料与各种含氮 试剂反应得到系列噻唑延伸物，例如，溴代丙酮酸乙酯与氨基硫脲在乙醇溶液中、0 45°C 条件下，反应12小时得到2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(US225793，2000)，但该反应需要溶剂 的分离及其他复杂的后处理操作，较难推广应用。针对该类化合物，开发更简易、高收率的 合成方法具有重要意义。有关咪唑环及其延伸物的合成，Little，Thomas L.等以卤代丙酮为原料与各 种含氮试剂、乙酰基胍试剂反应得到了系列咪唑类延伸物，例如，氯代丙酮与乙酰基胍在 N, N-二甲基甲酰胺或乙腈溶剂中、室温条件下反应得到了 N44-甲基-I-H咪唑)-2-乙 酰胺，该化合物随后经酸性条件去乙酰基得到2-氨基-5-甲基-IH-咪唑(Journal of Organic Chemistry, 59(24), 7299-305; 1994)，但该反应同样需要溶剂辅助反应并存在 复杂的后处理操作。针对该类化合物，研究开发无溶剂反应合成方法同样具有重要价值。有关噁唑环及其延伸物的合成，Xiang, Jason等以溴代丙酮为原料与各种含氮 试剂、乙酰基胍试剂反应，得到了系列噁唑类延伸物，例如，以溴代丙酮与尿素在乙醇溶剂 中回流条件下反应得到2-氨基-4-甲基-噁唑(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(11)，2865 4869)，所述反应同样存在上述噻唑环、咪唑环及其延伸 物合成方法溶剂反应的缺点。综上所述，目前杂环化合物及其延伸物的合成，普遍需要溶剂辅助反应，并都存在 复杂的后处理操作，无溶剂反应在该类化合物的合成技术领域鲜见报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种杂环化合物及其
延伸物的制备方法，不需要溶剂辅助反应，也不需要复杂的后处理过程，有效提高收率 和简化操作。本发明至少可实现下述通式的目标化合物的合成其中x为氧、硫、氮，R1= H或COCH3, R2 = H、C1 C4、CMe3> Ph (含苯环延伸物)、甲酯 (乙酯、叔丁酯、苄酯)等，R3 = IC^C4Uh (含苯环延伸物)。本发明的目的通过以下技术方案予以实现
本发明是基于可在无溶剂反应体系中实现噻唑、咪唑、噁唑等系列杂环及其延伸物的 合成方法，反应体系所需要的试剂或原料中至少有一种为液体，其他试剂或原料可为固体 或液体，在一定温度条件下混合进行反应，不需要使用溶剂。具体地，本发明提供一种杂环化合物及其延伸物的制备方法，包括以下步骤
(1)以α-卤代化合物和含氮化合物为反应原料，反应原料中至少有一种为液体，搅拌 条件下，将一种反应原料向另一种反应原料中连续加入；所述连续加入原料的速度无特殊 要求，参照实验室常规操作；
(2)加完原料后继续反应，反应完成后加水洗涤、烘干反应产物即得所需要的目标化合物。步骤(1)所述α -卤代化合物含两个碱性N-H基团的含氮化合物的摩尔比为 1:0. 95 1. 05。步骤(1)所述以α -卤代化合物优选羧酸延伸物的a-卤代化合物，化学通式为 RCOCHR1X，其中=R = C1-CpCMi^Ph (含苯环延伸物)、甲酯(乙酯、叔丁酯、苄酯)等，R1 = H、C1 C4、Ph. Ph (含苯环延伸物)，X = Cl, Br。所述含氮化合物试剂为至少含两个碱性 N-H基团的含氮化合物，可为尿素、硫脲、氨基硫脲、胍或N-乙酰基胍等。步骤(1)反应加料方式可为顺序加入也可为反向加入，即在无溶剂状态下、搅 拌、60 120°C温度条件下，往液态的原料中连续加入液体或固体试剂(顺序加入)；或在 20 120°C温度、搅拌、无溶剂状态下，往液体或固体的试剂中连续加入液体的原料(反向 加入)。步骤(2)所述继续反应时间优选IOmin 30min。本发明的有益效果是本发明提供了新的杂环化合物及其延伸物的合成体系，与 传统含溶剂的反应体系相比，本发明具有反应时间短、后处理简单、目标化合物纯度高，不 需要进一步纯化的有益效果，收率高，同时本发明方法对环境友好、成本低，对促进系列杂 环化合物的研发应用具有重要价值。
具体实施例方式下面结合具体实施例来进一步详细说明本发明。本发明提供了一系列的杂环化合 物及其延生物的新的反应体系，寻找到简单但又能成功解决不使用溶剂辅助反应的技术难 题，同类的或者根据本领域技术常识可简单替换的试剂不一一在实施例中赘述，但并不因 此限定本发明的范围。实施例1 2-氨基-噻唑-4-甲酸乙酯的合成(噻唑系列化合物)
权利要求
1.一种杂环化合物及其延伸物的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)以a-卤代化合物和含氮化合物为反应原料，其中至少有一种反应原料为液体，搅 拌条件下将一种反应原料向另一种反应原料中连续加入；所述a-卤代化合物为羧酸延伸 物的a-卤代化合物，化学通式为RCOCHR1X，其中R为C1 C4、Cife3、Ph、甲酯、乙酯、叔丁酯 或苄酯氓为H、C1 C4或Ph，X为Cl或Br ；所述含氮化合物至少含两个碱性N-H基团；(2)加完原料后继续反应，加水洗涤、烘干反应产物即得所需要的目标化合物。
2.根据权利要求1所述杂环化合物及其延伸物的制备方法，其特征在于步骤(1)是在 搅拌、60 120°C温度条件下，往液态的原料中连续加入液体或固体试剂。
3.根据权利要求1所述杂环化合物及其延伸物的制备方法，其特征在于步骤(1)是在 20 120°C温度、搅拌下，往液体或固体的试剂中连续加入液体的原料。
4.根据权利要求1所述杂环化合物及其延伸物的制备方法，其特征在于步骤(1)所述 α -卤代化合物与含氮化合物的摩尔比为1:0. 95 1. 05。
5.根据权利要求1所述杂环化合物及其延伸物的制备方法，其特征在于所述含氮化合 物为尿素、硫脲、氨基硫脲、胍或N-乙酰基胍。
6.根据权利要求1所述杂环化合物及其延伸物的制备方法，其特征在于步骤(2)所述 继续反应时间为IOmin 30min。
全文摘要
本发明公开了一种杂环化合物及其延伸物的制备方法。所述方法是以a-卤代化合物和含氮化合物为反应原料，搅拌条件下将一种反应原料向另一种反应原料中连续加入；加完原料后继续反应后加水洗涤烘干反应产物即得所需要的目标化合物。与传统含溶剂的反应体系相比，本发明提供了新的反应体系，具有反应时间短、后处理简单、目标化合物纯度高、不需要进一步纯化的有益效果，本发明方法收率高，对环境友好，成本低，对促进系列杂环化合物的研发应用具有重要价值。
文档编号C07D277/40GK102134224SQ20111005888
公开日2011年7月27日 申请日期2011年3月11日 优先权日2011年3月11日
发明者周琢强, 杨晓云 申请人:华南农业大学