专利名称：一种制备罗莫肽的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备罗莫肽的方法，应用本方法制备罗莫肽操作简便，原料易得， 所得产物纯度高，便于纯化，收率较高，生产成本较低，适于大量生产。
背景技术：
罗莫肽(romurt i de)，化学名为N2- (N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰_D_异谷氨酰胺)-N6-硬脂酰-L-赖氨酸(N2-[N2-[N-(N-acetylmuramoyl)-L-alanyl]-D-a glutaminyl ]-N6- (1-oxooctadecyl) -L-Lysine)，又称为 DJ-7041，MDP-LYS-L18，Muroctasin，Nopia, CA 登记号为[78113-36-7]，具有如下化学结构式
权利要求
1.光学活性罗莫肽的制备方法，包括以下步骤以保护R1-D-Is0-Gln-(OR2)为原料，脱去Rl后与R3-L-丙氨酸在Hobt/DCC存在下缩合生成R3-L-Ala-D_iso-Gln-(OR2)，后者在 Pd/C催化下进行氢化反应，得到二肽R3-L-Ala-D-iS0-Gln- (OH)；以保护赖氨酸为原料，与硬脂酸在DCC，Hobt/DCC,或者亚硫酰氯存在下缩合生成CH3 (CH2) 16C0-Lys (R4) -OR5 二肽片段，脱去 R4 后得 CH3(CH2)16CO-Lys-OR5 ；R3-L-Ala-D-Iso-Gln-(OH)与 CH3(CH2)16CO-Lys-OR5 在 Hobt/DCC 存在下缩合生成四肽 R3-L-Ala-D-ISO-Gln- (Lys(OR5) -CO(CH2)16CH3) (III)， 脱去保护基 R3 得 L-Ala-D-iso-Gln- (Lys(OR5) -CO (CH2)16CH3), L-Ala-D-iso-Gln-〔 Lys(OR5)-CO(CH2)16CH3)与保护胞壁酸缩合生成 Bi，B4，6-NAcMur-Ala-D-iso-Glu-〔 Lys (OR5) -CO (CH2) 16CH3〕，脱去保护基生成罗莫肽，其中 R1 选自 Fmo c，Adoc，Aoc，Z，BOC，Trt， Bpoc, Ddz, Ibc, Dpp, Mz, Doc, Dpc, 2Cz, 4Cz, 4Nz, Paz, Dobz, Inc, Iec, Tcc, Msc, For, Tfa, Pht, Tos, Nps ；R2 选自 Dpm, Mob, Pmb, Tmb, Bzl，Nb，Tms, But, Ptm, Am, Me, Ph, Pic, Pnc ；R3 与 R1 相同或不同，选自 Fmoc, Adoc, Aoc, Z, BOC, Trt, Bpoc, Ddz, Ibc, Dpp, Mz, Doc, Dpc，2Cz， 4Cz，4Nz，Paz, Dobz, Inc, Iec, Tcc, Msc，For, Tfa, Pht, Tos, Nps ；R4 与 R”R3 相同或不同，选自 Fmoc, Adoc, Aoc, Z, BOC, Trt, Bpoc, Ddz, Ibc, Dpp, Mz, Doc, Dpc, 2Cz, 4Cz, 4Nz, Paz, Dobz, Inc, Iec, Tcc, Msc，For, Tfa, Pht, Tos, Nps ；R5 与 R2 相同或不同，选自 Dpm, Mob, Pmb, Tmb, Bzl, Nb, Tms, But, Ptm, Am, Me, Ph, Pic, Pnc0
2.根据权利要求1的制备方法，其采用酸或碱脱保护基。
3.根据权利要求2的方法，其中的所述的酸为HCl/三氟乙醇，2-50%TFA的CH2Cl2或稀醋酸溶液，HBr/乙酸溶液，BTFA, CF3S03H, FS03H, HF, H2_Pd于液氨中，Zn于稀醋酸中， HCl 二氧六环溶液，冷的三氟乙酸或稀的甲磺酸；碱为水合胼，六氢吡啶，氨基钠。
4.根据权利要求2的方法，包括以下步骤a)WR1-D-Is0-Gln(OR2)2为原料，用酸或碱脱去保护基而后得D-iso-Gln (OR2) (I)；b)(I)与 R3-L-丙氨酸在 Hobt/DCC 存在下缩合生成 R3-L-Ala-D-iSo-Gln-OR2 (II)；c)(II)在Pd/C催化下或锌-乙酸进行反应，脱去保护基R2,得到 R3-L-Ala-D-Iso-Gln-OH(III)；d)以L-Lys(R4) -OR5为原料，与硬脂酸在DCC或Hobt/DCC存在下缩合生成 CH3(CH2)16CO-Lys(R4)-OR5(IV)；e)CH3 (CH2)16CO-Lys (R4)-OR5 (IV)在酸或碱溶液中脱去R4,得到 CH3(CH2)16CO-Lys-OR5(V)；f)中间体R3-L-Ala-D-iso-Gln-(OH) (III)在 Hobt/DCC 存在下，与 CH3 (CH2) 16C0-Lys- (R4) -OR5 (V)进行缩合生成 R3-L-Ala-D_i so-Gln-〔 Lys (OR5) -CO (CH2) 16CH3〕 (VI)；g)R3-L-Ala-D-ISO-Gln-(Lys(OR5)-CO(CH2)16CH3) (VI)用酸或碱溶液脱去保护基得 L-Ala-D-i so-Gln- (Lys(OR5) -CO (CH2)16CH3) (VII)；h)中间体L-Ala-D-i so-Gln-L- (Lys(OR5)-CO(CH2)16CH3) (VII)与胞壁酸在 Hobt/DCC 存在下进行缩合，生成保护罗莫肽(VIII)；i)BHBBS-Ala-D-iSO-Glu-〔Lys (OR5)-CO (CH2) 16CH3〕在催化剂或 Zn/ 乙酸存在下脱去保护基生成罗莫肽；
5.根据权利要求4的方法，步骤a)的反应中所使用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺， N，N- 二乙基乙酰胺，二甲亚砜，二氯甲烷，二氧六环；步骤b)反应中使用的溶剂选自N，N_ 二甲基甲酰胺，N，N_ 二乙基乙酰胺，二甲亚砜，二氯甲烷溶剂；步骤c)反应中使用的溶剂选自N，N_ 二甲基甲酰胺，N，N_ 二乙基乙酰胺，二甲亚砜，二氯甲烷，乙酸，甲醇，乙醇；步骤d)的反应中使用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基乙酰胺，二甲亚砜，二氯甲烷；步骤e)的反应中使用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基乙酰胺，二甲亚砜， 二氯甲烷，二氧六环溶剂；步骤f)的反应中反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基乙酰胺，二甲亚砜，二氯甲烷，DMF，三氯甲烷，四氢呋喃；步骤g)反应中使用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基乙酰胺，二甲亚砜，二氯甲烷，二氧六环溶剂；步骤h)反应中，反应溶剂选自DMF，二氯甲烷，四氢呋喃；步骤i)中催化剂为RanyNi或Pd/C或钯黑或Pd(OH) 2，反应溶剂为乙酸和/或甲醇，DMF。
6.根据以上任一权利要求的制备方法，其合成路线如下
7.制备罗莫肽的中间体化合物，选自以下结构
8.根据权利要求7的化合物，具有以下结构
全文摘要
本发明涉及一种合成罗莫肽的方法，该方法采用全液相片段缩合法，可避免因胞壁酸三肽与硬脂酸反应时产生多重产物的可能性，所得终产物纯度高，解决了现有技术制备该化合物不易纯化问题，同时胞壁酸与硬脂酰三肽直接反应，避免了贵重的重要中间体胞壁酰三肽的消耗，收率较高，成本较低，适于工业化生产。
文档编号C07C233/47GK102219834SQ20111009427
公开日2011年10月19日 申请日期2011年4月14日 优先权日2011年4月14日
发明者李必海, 温守明, 陈小平, 高泽军 申请人:北京市丰硕维康技术开发有限责任公司