专利名称：一种维纳卡兰关键中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种抗心律失常新药维纳卡兰(英文名Vernakalant)的关键中间体的制备方法。
背景技术：
新型抗心律失常药物维纳卡兰(英文名Vernakalant)是一种心房选择性的钠/ 钾通道双重抑制剂。由加拿大Cardionme Pharma制药公司和美国Astellas Pharma制药公司共同研制的，作用机制是在心房颤动发作期选择性地阻滞心房的钠和钾(Ikur)离子通道，抑制IKur电流能延长心房的动作电位时程，降低发生心律失常的危险。
权利要求
1. 一种如式(I)所示的(IR，2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇的合成方法，其特征在于所述方法包括如下步骤
2.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述的步骤(I)中如式(II)所示的2-硅氧基-环己胺按以下方法制备得到以式(V)所示的N-Cbz-2-氨基环己醇为原料，加入咪唑、氯硅烷类化合物R1Cl,以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，室温下反应I 12小时后，反应产物加水析出固体，抽滤，取滤饼通过钯碳加氢脱除Cbz制得式(II)所示的2-硅氧基-环己胺；所述N-Cbz-2-氨基环己醇(V)、咪唑、氯硅烷类化合物的物质的量比为I. O I. O 2.0 I. O I. 5，所述氯硅烷类化合物R1Cl为叔丁基二苯基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷。
3.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述的步骤(I)中，所述式(III)所示的(R)-(+)_4-卤代-3-芳甲氧基丁酸酯按以下方法制备得到以式(VI)所示的 (R) - (+) -4-卤代-3-羟基丁酸酯为原料，加入氢化钠、芳甲基卤化物RY和四氢呋喃，室温下反应I 12小时后，减压蒸除过量的反应原料得到化合物(III);所述芳甲基卤化物RY中，R为苄基或取代芳甲基，所述取代芳甲基为苯环上有取代基的芳甲基，所述取代基为4-硝基或4-甲氧基；Y为氯、溴或碘；式(VI)中R2为甲基、乙基或节基；所述(R)-(+)-4_齒代-3-羟基丁酸酯、氢化钠、芳甲基卤化物物质的量比为1.0 I. O I. 5 I. O I. 5。
4.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述的柱层析分离中，所用的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯以3 6I混合的溶液。
5.如权利要求I 3之一所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂A为二氯甲烷、N， N- 二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或二氧六环。
6.如权利要求I 3之一所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂B为甲苯、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。
7.如权利要求I 3之一所述的方法，其特征在于所述的碱A为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或三乙胺。
8.如权利要求I 3之一所述的方法，其特征在于所述的碱B为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
9.如权利要求I 3之一所述的方法，其特征在于所述的步骤(I)中加成反应在80 120°C下进行；步骤(2)中还原反应在O 30°C下进行。
10.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述滤饼通过钯碳加氢脱除Cbz的方法为 滤饼中加入5%钯碳作为催化剂，以甲醇为溶剂，在氢气氛围下，室温下保温反应6 12小时，抽滤，浓缩，制得式(II)所示的2-硅氧基-环己胺。
全文摘要
本发明公开了一种如式(I)所示的抗心律失常新药维纳卡兰关键中间体的制备方法，所述方法为以N-Cbz-2-氨基环己醇(V)为起始原料，经羟基保护、氨基脱保护得2-硅氧基-环己胺(II)，再与(R)-(+)-4-卤代-3-芳甲氧基丁酸酯(III)反应，制得(1R，2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷酮基)-环己基硅醚(IV)；最后经催化还原、羟基脱保护制得维纳卡兰关键中间体(1R，2R)-2-((R)-3-(芳甲基氧)-1-吡咯烷基)环己醇(I)。本发明有益效果主要体现在原料简单易得、反应条件温和、后处理简便、操作简单等特点，因而具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07D207/12GK102603591SQ20111026639
公开日2012年7月25日 申请日期2011年9月8日 优先权日2011年9月8日
发明者何人宝, 俞传明, 叶海伟, 施湘君, 王莺妹, 苏为科, 钟为慧 申请人:浙江工业大学, 浙江永太科技股份有限公司