专利名称：一种四氢喹啉衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及四氢喹啉衍生物的合成方法，具体地说是使用Lewis酸SnCl2 与氧化剂经氧化还原反应后，生成的氧化产物SnCl4原位促进苯胺、醛和烯烃发生 aza-Diels-Alder环加成反应，得到1，2，3，4_四氢喹啉衍生物。技术背景
四氢喹啉衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于天然产物中，其中，1，2，3，4_四氢喹啉类化合物由于具有独特的生物活性而备受人们的关注，它可以作为镇痛剂[Liu, Y. F. ；Wu, L Y. ;Liu，X. J. ；Wang, Y. L ;Song，H. R. Chinese Journal of Medicinal Chemistry. 2007，17，144-147]、抗癌剂[Konishi，Μ· ；Ohkuma, H.； Tsuno, T. ;0ki，T. J. Am. Chem. Soc. 1990，112，3715-3716]、抗寄生物药剂[Pagliero, R. J. ;Lusvarghi，S. ;Pierini，A. B. ;Brun，R. ；Mazzieri, M. R. Bioorganic&Medicinal Chemistry. 2010，18，142-150]、抗 HIV 药剂[Miller, J. F. ；Turner, E. M. ;Gudmundsson， K. S. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters. 2010，20，2125-2128]等。另外，四氢喹啉还具有优良的抗氧化性[(a) Nishiyama, T. ;Suzuki，T，；Hashiguchi，Y，；Shiotsu， S，；Fujioka, M. Degradation Stability. 2002，75，549-554. (b)Dorey, G，；Lockhart, B，； Lestage，P，；Casara，P. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters. 2000，10，935-939. (c) Blaszczyk, A，；Skolimowski，J，；Materac，A. Chemico-Biological Interactions. 2006， 162,268-273]o
由于上述原因，至今已有许多制备四氢喹啉衍生物的方法在文献中被报道，如金属或 B 酸催化的喹啉加氢反应[(a)Wang，W. B. ;Lu，S. M. ;Yang，P. Y. ;Han，X. W. ;Zhou， Y.G.J. Am. Chem. Soc，2003，125，10536-10537. (b)Wang，D.W. ；Wang, X. B. ；Wang, D. S. ;Lu， S. M. ;Zhou，Y. G. J. Org. Chem，2009，74，2780-2787. (c)Han，Z. Y. ;Xiao，H. ;Chen，X. H.； Gong, L Z. J. Am. Chem. Soc, 2009,131,9182-9183], Lewis 酸或质子酸催化 N-芳基亚胺与各种富电子烯径进行的aza-Diels-Alder环加成反应，即Povarov反应[(a)Kobayashi， S. ；Araki, M. ;Ishitani，H. ；Nagayama, S. ;Hachiya，1. Synlett，1995，3，233-234. (b) Leardini，R，；Nanni，D，；Tundo，A，；Zanardi，G，；Ruggieri，F. J.Org. Chem,1999,57, 1842-1848. (c) Sundararajan, G，；Prabagaran, N，；Varghese, B. Org. lette.，2001，3， 1973-1976. (d)Linkert, F， ；Laschat， S， ；Kotila， S.tetrahedron，1995，52，955-970]，环扩张反应[Ueda，M，；Kawai，S，；Hayashi，M，；Naito，T，；Miyata，0. J. Org. Chem.，2010，75， 914-921]，不对称 Reissert 反应[Takamura，M. ;Funabashi，K. ;Kanai，M. ;Shibasaki， M. J. Am. Chem. Soc. 2000，122，6327-6328]，Heck 环化反应[Gallou-Dagommer，1. ;Gastaud， P. ;1^」&1^&1311，1'.￥.0作.1^忧.2001，3，2053-2056]，邻氨基苯甲醛和α，β-不饱和醛的连续 aza-Michael-Mannich 反应[Li，H. ;Xie，H. ;Zu，L ；Jiang, W. ；Duesler, E. N. ；Wang, W. Org. Lett. 2007，9，965_968]，分子内氧化还原反应[Murarka, S. ;Deb，1. ；Zhang, C.； Seidel，D.J. Am. Chem. Soc. 2009，131，13226]，等等。其中，应用最广泛和最有效的方法是Lewis酸催化N-芳基亚胺与各种富电子烯烃进行aza-Diels-Alder环加成反应,无数化学家对该领域的深入研究已经持续40余年[Kouznetsov, V. V. Tetrahedron, 2009,65, 2721-2750]。由于大多数亚胺容易吸水、在高温下不稳定、难以通过蒸馏或柱层析法来分离净化，人们后来发现以苯胺、芳醛和烯烃三组分通过一锅反应来合成四氢喹啉可避免上述不足。
在已有三组分合成法的报导中，大多数的醛类为芳香醛，即醛大部分是不含α氢原子的，因为脂肪亚胺在酸性条件下不稳定，容易水解或聚合，只有寥寥几篇文献报道了成功使用脂肪醛类为原料制备四氢喹啉衍生物。Narasaka等人用1. OeqBF3 ^OEt2M进苯胺、脂肪醛和乙烯基硫化物反应成功合成目标产物，产率为70%至80% [Narasaka, K, ；Shibata, Τ. Heterocycles. 1993，35，1039-1053.]。然而BF3. OEt2在空气中遇湿气可立即水解，产生剧毒的氟化物烟雾，另外它还具有强腐蚀性对生产设备不利。Beaton等以1. 2eq Sc(OTf)3 为促进剂、以脂肪醛等为原料制备四氢喹啉衍生物，促进剂消耗量大[Cheng，D，；Zhou, J.； Saiah, E. ；Beaton, G. Org. Lett. 2002,4,4411-4414. ] ;David 等人也以催化量的 Dy (OTf) 3 催化对溴苯胺、脂肪醒、环戍二烯反应，以较好收率得到目标产物[David, A. Tetrahedron Lett. 2003，44，7569-7573.]，然而这类三氟甲基磺酸盐也具有较强腐蚀性，价格昂贵，生产成本很高，不利于工业上大量生产应用。因此，发展简单而又高效的方法将脂肪醛用于 Povarov反应中制备四氢喹啉衍生物任重而道远，它将不断丰富四氢喹啉衍生物的种类与应用。发明内容
本发明提供一种简单的三组分“一锅”合成法制备1，2，3，4_四氢喹啉衍生物，该方法能成功使用脂肪醛参与反应，扩展了 Povarov反应中醛类底物的范围。促进剂为SnCl2 与氧化剂的组合，与直接使用SnCl4或其它Lewis酸促进剂相比，使用SnCl2与氧化剂的组合作为反应促进剂，可以使1，2，3，4_四氢喹啉衍生物的合成价格便宜、操作简单、反应条件温和、腐蚀性小，而且制备出的I, 2，3，4-四氢喹啉衍生物产率 高。
因此，本发明提供一种四氢喹啉衍生物的合成方法，该方法包括在SnCl2和氧化剂的组合作为促进剂的条件下，在有机溶剂中，使式A表示的苯胺化合物、式B表示的醛化合物和式C表示的烯烃化合物反应，生成式D表示的四氢喹啉衍生物
式A
式B O
和 R2 H .
式C
权利要求
1.一种四氢喹啉衍生物的合成方法，该方法包括在SnCl2和氧化剂的组合作为促进剂的条件下，在有机溶剂中，使式A表示的苯胺化合物、式B表示的醛化合物和式C表示的烯烃化合物反应，生成式D表示的四氢喹啉衍生物 式A
2.如权利要求1所述的四氢喹啉衍生物的合成方法，其中，所述氧化剂为选自AgN03、CuCl2, KMnO4, K2Cr2O7, FeCl3> H2O2, [ (CH3) 3C]202、(C11H23CO)2O2 和过氧化甲乙酮中的至少一种氧化剂。
3.如权利要求1或2所述的四氢喹啉衍生物的合成方法，其中，以摩尔比例计，式A表示的苯胺化合物、式B表示的醛化合物与式C表示的烯烃化合物的用量比例为1: 0.5至5 O. 5 至 5。
4.如权利要求3所述的四氢喹啉衍生物的合成方法，其中，以摩尔比例计，式A表示的苯胺化合物与SnCl2的用量比例为1: O.1至2。
5.如权利要求4所述的四氢喹啉衍生物的合成方法，其中，所述的有机溶剂为选自甲苯、正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷和无水乙醇中的至少一种溶剂。
6.如权利要求5所述的四氢喹啉衍生物的合成方法，其中，在有机溶剂中，在_20°C至低于有机溶剂沸点的温度下，使SnCl2和氧化剂反应；然后，向该反应液中加入式A表示的苯胺化合物、式B表示的醛化合物和式C表示的烯烃化合物，检测反应，至反应完成，得到式D表示的四氢喹啉类衍生物。
7.如权利要求1所述的四氢喹啉衍生物的合成方法，其中，在所述式A、式B、式C和式D中，R1表示C1至C4直链或支链烷基，或C1至C6烷氧基；R2表示C1至Cltl直链或支链烷基，&和1 ^表示氢，和R4和R/表示C1至Cltl直链或支链烷基。
全文摘要
本发明涉及四氢喹啉衍生物的合成方法，具体地说是使用Lewis酸SnCl2与氧化剂经氧化还原反应后，生成的氧化产物SnCl4原位促进苯胺、醛和烯烃发生aza-Diels-Alder环加成反应，得到1，2，3，4-四氢喹啉衍生物。该方法能成功使用脂肪醛参与反应，扩展了Povarov反应中醛类底物的范围。促进剂为SnCl2与氧化剂的组合，与直接使用SnCl4或其它Lewis酸促进剂相比，可以使1，2，3，4-四氢喹啉衍生物的合成价格便宜、操作简单、反应条件温和、腐蚀性小，而且制备出的1，2，3，4-四氢喹啉衍生物产率高。
文档编号C07D215/20GK102993094SQ20111026554
公开日2013年3月27日 申请日期2011年9月8日 优先权日2011年9月8日
发明者郭巧霞, 滕卫灵, 申宝剑, 王延卿, 陈利维, 饶莎莎 申请人:中国石油大学(北京)