专利名称：一种合成5-氰基嘧啶核苷衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及合成化学领域和医药领域，主要是一种5-氰基嘧啶核苷衍生物的制备方法。
背景技术：
5-氰基嘧啶核苷是一种非天然5-取代嘧啶核苷衍生物。该类化合物不仅具有显著的生物活性(如抗病毒活性等)，而且还是很多抗病毒及抗肿瘤药物的良好中间体。另外，5-氰基嘧啶核苷还是基因药物与基因工程研究的重要原材料，曾被广泛用于DNA片段的合成中，以考察嘧啶核苷5-位取代基对DNA中碱基相互作用的影响。所以，在基因工程研究和DNA合成技术不断发展的今天，对这类化合物的需求量不断提高。目前，5-氰基嘧啶核苷类化合物的合成主要采用5-卤代嘧啶核苷氰化法，也就是以5-碘代或5-溴代嘧啶核苷为原料，在高沸点极性溶剂中，以剧毒的氰化物为氰离子源， 在嘧啶碱基的5-位发生亲核取代反应而得到。Torrence等(Torrence，P. F. ；Bhooshan, B. ；Descamps, J. ；De Clercq, E. , J. Med. Chem. , 1977, 20,974)以 2'，3'，5'-三 _0_ 乙酰基-5-溴代尿苷为原料，以氰化钾为氰化试剂，无水醋酸钾为催化剂，在干燥的DMSO中长时间加热反应，得到了 5-氰基尿嘧啶核苷，收率为45%。Bleackley等(Bleackley, R. C.； Jones, Α. S. ；Walker, R. Τ. , Nucleic Acids Res.，1975，2，683)以 5-碘代-2'-脱氧尿嘧啶核苷为原料，先用硅基化试剂(HMDS)进行保护，然后以氰化亚铜为氰化试剂，在干燥的吡啶中并在氮气保护下加热反应，得到了 5-氰基-2 ‘-脱氧尿嘧啶核苷，收率仅为5 %。 Brewer 等(Watson, M. D. ；Gai, X. S. ；Gillies, Α. Τ. ；Brewer, S. H. ；Fenlon, Ε. Ε. , J. Phys. Chem. B，2008，112，13188)报道了改进的5-氰基-2'-脱氧尿嘧啶核苷的合成方法。该方法以3' ,5' -二-0-乙酰基-5-溴代-2'-脱氧尿嘧啶核苷为原料，以高沸点强极性非质子溶剂DMF为反应介质，在昂贵且有毒的相转移催化剂18-冠-6催化下，以氰化钾为氰离子源，在嘧啶碱基5-位发生亲核取代反应得到产物，收率为75%。文献调研结果表明，对于5-氰基嘧啶核苷衍生物的合成尽管已经有了一些相对成熟的方法，但这些方法普遍存在着反应条件苛刻、原料昂贵、材料难得、试剂毒性大、溶剂不易回收、对环境危害大等缺点。近年来，随着人们环境保护意识的增强，国家环保立法的完善以及执法力度的加强，化学工业中剧毒、高污染化学品的生产与使用越来越受到限制， 取而代之的是从原料、工艺的源头上减少直至杜绝污染。所以，寻找反应条件简单、原料易得、试剂便宜且对环境相对友好的合成方法对于5-氰基嘧啶核苷衍生物的生产来讲势在必行。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成5-氰基嘧啶核苷衍生物的方法，以替代传统的卤素-氰基交换法。为实现上述目的，本发明提供的方法是以易得的嘧啶核苷-5-甲醛肟为原料，经乙酸酐脱水得到目标产物，所需原料易得，所用试剂安全，反应过程简单易行。
本发明的技术方案如下
权利要求
1. 一种合成5-氰基嘧啶核苷衍生物的方法，其特征在于用嘧啶核苷-5-甲醛肟为反应物，使用乙酸酐脱水得到5-氰基嘧啶核苷。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应物为嘧啶核苷-5-甲醛肟。
3.根据权利要求2所述的反应物，其特征在于取代基R为环状或非环状取代基。
4.根据权利要求2所述的反应物，其特征在于取代基R为取代或非取代呋喃等五元含氧环状糖基。
5.根据权利要求2所述的反应物，其特征在于取代基R为取代或非取代环戊烷等五元碳环取代基。
6.根据权利要求2所述的反应物，其特征在于取代基R为烷基、烯丙基、炔丙基、苄基等非环状取代基。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应中使用乙酸酐为脱水剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应溶剂为乙酸酐。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为140°C。
全文摘要
本发明公开了一种合成5-氰基嘧啶核苷衍生物的方法。将嘧啶核苷-5-甲醛肟置于乙酸酐中加热脱水，可高效生成5-氰基嘧啶核苷。反应过程简单；所需原料易得；所用试剂安全；乙酸酐既是脱水剂又是反应溶剂，且易回收并重复使用。反应过程简单易行，清洁高效，适合于大规模工业化生产。
文档编号C07H19/073GK102515998SQ20111035919
公开日2012年6月27日 申请日期2011年10月28日 优先权日2011年10月28日
发明者张新迎, 范学森, 蒋盼盼, 郭胜海 申请人:河南师范大学