专利名称：杂芳基磺酰胺类衍生物，其制备及其在人类治疗中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂芳基磺酰胺类衍生物，其制备方法及其在人类治疗中的应用，其作为Kv钾通道，特别是通道Kvl.5、Kv4.3和Kvll.1的阻断剂。
背景技术：
钾通道代表了人类基因组中最大的离子通道家族，具有大约80个基因(Tamargo等人，Cardiovasc.Res.2004, 62:9_33)。这些钾通道可以被细分为3个亚家族:通过电位或电压(Kv通道)和钙(Kca通道)激活的通道、内向整流通道(Kir)和双孔钾通道(K2p)。电压激活通道亚家族是人类机体中最具代表性的一种，在可兴奋细胞(心肌细胞、神经元、横纹肌或平滑肌细胞)和非可兴奋细胞如胰腺细胞、前列腺细胞、甲状旁腺细胞等中具有几乎无处不在的分布(用于回顾，Gutman 等人，Pharmacol.Rev.2005, 57:473-508).
可兴奋细胞中Kv钾通道的主要功能是控制静息膜电位和动作电位时程(Nerbonne 和 Kass, Physiol.Rev.2005, 85:1205-1253)。正因如此，在该控制中涉及若干 Kv通道，在心耳(heart auricle)和心室中均涉及。Kv4.3通道结合KChIP2亚单位形成电流ItQ，其涉及动作电位(PA)的过早复极化阶段，KVLQTl/MinK和hERG通道涉及PA的后期复极化阶段(分别产生电流Iks和1&)。上述通道均匀分布于心耳和心室之间。然而，两种其他类型的钾通道表现为仅分布于心耳。负责电流Ito的电位依赖性钾通道(Κν1.5)和乙酰胆碱激活的内向整流通道(负责电流IK_Ac;h的Kir3.1和Kir3.4)。在许多病理学中，特别是心律紊乱病理学中观察到膜电活动的改变。在后者当中，心房纤维颤动(FA)是一种严重的节律紊乱，其对应于心房肌细胞的完全失去共时性(desynchronised)的活动，导致中断的、快速的和不规则的电活动。心房组织中电折返通路(electrical reentry circuit)的出现造成FA (Miyasaka Y等人，Circulation2006, 114:119-125)。目前还没有在心房阶段特定的抗无节律(ant1-arhythmic)治疗，以减少FA的发病，这从而构成了一种重要的医疗需求(Page和Roden, Nat.Rev.Drug Discov.2005,4:899-910)。许多同时激活的微折返通路的存在解释了通过腔内手段或者在心电图中观察到的电活动的无常特性(anarchic character)。这种节律紊乱通常在电生理学术语中的病理心房肌上发展，其不应期很短并且很不平等，因此非常容易受到最小的期外收缩的侵害。这些异常现象形成部分心肌重构现象，接着是超负荷压力或造成形态学改变(肥大、扩张、纤维化)的拉伸，以及在跨膜离子电流的调控中的改变，改变心房肌细胞的电生理特性。考虑到每一个FA通路维持(或加重)了这种机械和电生理的重构过程，将会理解的是,FA具有复发的巨大潜在风险，并且其是朝着慢性自然发展的。相反地，最近已经确定局灶型FA，起源于一个精确的位点，其几乎总被发现为肺静脉中心房肌细胞的延伸。FA的这些相当罕见的情况具有相当单形态的特性，并且在任何事件中，其可比于发起的或在危机之间间歇性观察 的心房性期外收缩。在所有情况下，心房收缩的损失的后果是介于20和30%之间的心率的降低，并且损失越高，速率越容易被降低至基底状态。同时，心房腔中(特别是特定口袋如心廓中)血瘀的存在对血栓栓塞的风险负有责任。然而，栓塞的风险仅部分地以FA的单独存在为条件，因为心房瘀血同样关乎腔内压力的增加(收缩性或舒张性左心室功能不全，瓣膜性心脏病或瓣膜置换术)。因此，电重构构成FA发生的主要基质；它起因于L-型钙通道的活性的降低，允许Kvl.5钾通道通过超快速钾电流来充分发挥其复极化作用(Bhakta和Miller, ExpertOpin.Ther.Targets2007, 11:1161_1178 )。其结果是不应期的急剧的缩短，构成微折返的触发因素。值得记住的是，在心室阶段不功能性表达Kvl.5钾通道，因此，这些通道的阻断剂构成选定的心房阶段抗无节律剂，而不影响心室电生理。其药理作用表现为不应期的延长，进而表现为微折返通路较少的发生。采用参考产品获得的一些实验数据证实T作为治疗祀标的Kvl.5的阻断的好处(G^gelein等人,Naunyn Schmiedeberg’ s Arch.Pharmacol.2004, 370:183-192; Regan 等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2008, 324:322-330)。可兴奋细胞中膜电位的快速改变是众所周知的，但是在所有的细胞中观察到电位的缓慢变化并且与细胞周期的控制相关。所述细胞周期是细胞行为的关键参数，其必须受到调控和协调用于发育、组织再生和细胞增殖(Pardo, Physiology, 2004, 19:285-292;Blackistion等人，Cell Cycle, 8_21:3527-3536)。通常而言，钾通道的阻断导致生理模型(如淋巴细胞中)和病理模型(癌症)中减少的增殖。钾通道在调控细胞周期中的作用已经在许多细胞类型中得到证明，无论是源自人类黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、间皮瘤、肝细胞癌、淋巴细胞、单核细胞的生理性或病理性细胞类型(肿瘤细胞系或肿瘤)(用于参考，Pardo等人，J.Membr.Biol, 2005, 205:115-124)。
发明内容
如先前所使用，术语“Kv”是指电压依赖性钾通道家族，并且包括各种亚家族(Kvl.、KV2.、KV3.等)，其中有KVl.UKvl.2、KV1.3通道，...“Kv通道的阻断剂”指称减少或阻止K+离子流过通道的分子。如本文中所使用，术语“盐”指的是本发明的化合物的酸式或碱式加成盐(尤其是矿物盐)，并且尤其是使用如Li0H、K0H或NaOH的碱的碱式加成盐或使用如HCl的酸的酸式加成盐。所述盐优选为药学上可接受的，即其对于施用其的患者而言是无毒的。术语“药学上可接受的”是指当被施用于动物或人时，分子实体和组合物不产生不良反应或致敏作用，或者其他不合意的反应。当在本文中使用时，术语“药学上可接受的赋形剂”包括所有的稀释剂、添加剂或赋形剂，如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、抗细菌剂或抗真菌剂，或者允许肠道和消化吸收和重吸收被减慢的试剂。这些介质或载体的使用是本领域中众所周知的。除非所述试剂与杂芳基磺酰胺类衍生物是化学不相容的，否则可以预想其在含有本发明的化合物的药物组合物中的使用。在本发明的上下文中，术语“治疗”，如本文中所使用，是指防止或抑制该术语所应用的影响，或者该影响的一种或多种症状的发生或发展。本发明的目的是杂芳基磺酰胺类衍生物，其为Kv钾通道(更具体的是Kvl.5、Kv4.3和Kvll.1通道)的阻断剂，及其在临床治疗中的应用。这些化合物具有下述通式1:
权利要求
1.一种通式I的化合物:
2.根据权利要求1所述的通式I的化合物，其特征在于，其为下述式Ia的化合物:
3.根据权利要求1或2所述的通式I的化合物，其特征在于: Rl代表苯基核心的一个或多个取代基，其选自氢，卤素如F、Cl、Br，三氟甲基，三氟甲氧基，直链或支链的C1-C4烷基和甲氧基，η代表I, A代表氧或硫， D 代表-(:(=0)-或-0_， 当D代表-C (=0)-时，B代表氮， 或者当D代表-O-时，B代表CH， R2代表氢，和 HetAr代表2-吡啶基或8-喹啉基，其可能被如甲基或三氟甲基的基团取代， 或一种其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式I的化合物，其特征在于: Rl代表苯基核心的一个或多个取代基，其选自氢，卤素如F、Cl、Br，三氟甲基，三氟甲氧基，直链或支链的C1-C4烷基或甲氧基， A代表硫， η代表I, D 代表-C (=0)-， B代表氮， R2代表氢，和 HetAr代表2-吡啶基，其可能被如甲基或三氟甲基的基团取代， 或一种其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式I的化合物，其特征在于，其选自: 1)N-(2-(4-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(三氟甲基)吡唳~2~磺酰胺，2)N- (2- (4- (6-氟苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺，3)N- (2- (4- (6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺，4)N- (2- (4- (6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺盐酸盐，5)N- (2- (4- (4-甲基苯并[ d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺，6)N- (2- (4- (7-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺， 7)N-(2-(4-(5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)吡啶-2-磺酰胺， 8)N-(2-(4-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(三氟甲基)吡唳~2~磺酰胺，9)N-(2-(4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-6-甲基吡啶-2-磺酰胺二盐酸盐，10)N- (3- (4- (6-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-吡啶-2-磺酰胺，11)N-(3-(4-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)_苯基)_吡啶-2-磺酰胺， 12)N-(3-(4-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)_苯基)-6-甲基吡啶-2-磺酰胺，13)N- (4- (4- (6-氟苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-吡啶_2_磺酰胺，14)N- (4- (4- (6-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-吡啶_2_磺酰胺，15)N- (4- (4- (6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-吡啶_2_磺酰胺，16)N- (2- (4- (6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-喹啉-8-磺酰胺，17)N- (2- (4- (6-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-喹啉-8-磺酰胺，18)N- (2- (4- (6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-喹啉-8-磺酰胺， 19)N-(2-(4-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)喹啉-8-磺酰胺， 20)N- (2- (4- (4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-1, 4- 二氮杂环庚烷_1_羰基)_苯基)喹啉-8-磺酰胺，21)N-(2-(1-(6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)_吡啶_2_磺酰胺，22)N-(2-(1-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)吡啶_2_磺酰胺， 23)N-(2-(1-(5-叔丁基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺，24)N- (2- (1-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)吡啶-2-磺酰胺，25)N-(2-(1-(苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)吡啶-2-磺酰胺，26)N-(2-(1-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基-吡啶-2-磺酰胺，27)N-(2-(1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺，28)N-(2-((1-(苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)_吡啶-2-磺酰胺， 29)N-(2-((1-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)_吡啶_2_磺酰胺， 30)N-(2-((1-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)吡啶_2_磺酰胺， 31)N-(2-((1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-吡唳~2~磺酰胺， 32)N-(2-((1-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)_吡唳~2~磺酰胺，33)N- (2- (4- (6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶_2_磺酰胺锂，34)N- (2- (4- (6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶_2_磺酰胺钠，和35)N-(2-(4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪_1_羰基)苯基)_吡啶_2_磺酰胺钾。
6.一种其中B=N的根据权利要求1至5中任一项所述的通式I的化合物的制备方法，其包括以下连续的步骤: (al)在碱如二甲氨基吡啶的存在下，将其中Rl、A和η如权利要求1所定义的下述通式II的化合物
7.一种其中B=N的根据权利要求1至5中任一项所述的通式I的化合物的制备方法，其包括以下连续的步骤: (bl)在碱如吡啶的存在下，将其中R3代表直链或支链的C1-C4烷基并且R2如权利要求I所定义的下述通式V的化合物:
8.一种其中B=CH的根据权利要求1至5中任一项所述的通式I的化合物的制备方法，其包括以下连续的步骤: (Cl)将其中R2通式I所定义的下述通式VIII的化合物: 与其中D和η如权利要求1所定义的下述通式IX的化合物缩合:
9.根据权利要求1至5中任一项所述的通式I的化合物，其用作药物。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的通式I的化合物，其用作Kv钾通道，更特别的是Kvl.5、Kv4.3或Kvll.1通道的阻断剂。
11.根据权利要求9所述的化合物，其用作药物，所述药物旨在治疗和/或预防需要Kv钾通道，更特别的是Kvl.5、Kv4.3或Kvll.1通道的阻断剂的疾病。
12.根据权利要求9所述的化合物，其用作药物，所述药物旨在治疗和/或预防心房纤维颤动、心耳和/或心室的心率紊乱，其中细胞周期和/或细胞增殖和/或再生受损的病理学，如癌症或慢性炎症。
13.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至5中任一项所述的通式I的化合物联合至少一种药学上可接受的赋·形剂。
全文摘要
本发明涉及杂芳基磺酰胺类衍生物，尤其是作为Kv钾通道，更特别的是通道Kv1.5、Kv4.3或Kv11.1的阻断剂，其在临床治疗中的应用及其制备方法。这些化合物对应于下列通式(I)及其药学上可接受的盐其中R1代表苯基核心X的一个或多个取代基如氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、直链或支链的C1-C4烷基或者直链或支链的C1-C4烷氧基，A代表氧或硫，当n=1或2并且D代表-C(=O)-时B代表氮，或者当n=0并且D代表-CH2O-时或当n=1并且D代表-O-时B代表CH，R2代表氢、甲基、氟或氯原子或甲氧基，HetAr代表吡啶基或喹啉基，其可能被如直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤素或三氟甲基的基团取代。
文档编号C07D417/12GK103209980SQ201180055123
公开日2013年7月17日 申请日期2011年11月23日 优先权日2010年11月23日
发明者E·杜邦－帕斯莱格, I·勒罗伊, C·皮尼耶 申请人:皮埃尔法布雷医药公司