专利名称：一种l-高精氨酸盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及化工原料生产技术领域，具体涉及ー种L-高精氨酸盐酸盐的制备方法。
背景技术：
L-高精氨酸是ー种非蛋白氨基酸，它与精氨酸是同系物，仅比精氨酸多一个亚甲基，故具有精氨酸相似的性质。L-高精氨酸常作为医药中间体用于合成多肽在临床上作为氨解毒剂治疗因肝病引起的氨代谢障碍，还能够改变食物吸收、组织基本氨基酸的浓度和精氨酸酶的活性。L-高精氨酸是强碱性氨基酸，极易吸收空气中CO2，故常制成高精氨酸盐酸盐来保存。现有的合成L-高精氨酸盐酸盐的方法一般是使用铜的化合物保护α-ΝΗ2，继而对ω-NH2进行胍化的途径得到的。如Insect Biochemistry and Molecular Biology (《昆 虫生物化学与分子生物学》)1996年报道了ー种L-高精氨酸盐酸盐的制备方法，其采用的方法是首先将L-赖氨酸和过量的CuO溶于去离子水中，在沸腾状态下水浴加热10分钟后于35-40°C搅拌过夜，过滤，滤液用NaOH调pH至10. 4-10. 5 ;然后与O-甲基异脲反应，并用2mol/L的NaOH调pH至10. 4-10. 5 ;反应混合物在4°C保存2天至7天后，鼓泡加入H2S气体，持续大约15分钟，接着过滤除去产生的CuS沉淀；然后将含高精氨酸的滤液用3mol/L的HCl调节pH至3. 2-3. 4，重新过滤，将滤液过填充有Dowex 50型(NH4+)离子交换树脂柱子，并用NH4OH洗脱，最后用旋转蒸发器浓缩，储存在-75°C下，便可析出高精氨酸。又如《化エ时刊》报道了ー种L-高精氨酸盐酸盐的制备方法，其采用的方法是将等量的L-赖氨酸盐酸盐和碱式碳酸铜Cu2(OH)2CO3以及适量的水于110°C搅拌加热回流反应I小时，冷凝过滤，向滤液中加入约I. 5倍量的O-甲基异脲硫酸盐，NaOH调溶液至碱性并于28_32°C下搅拌6小时，过滤得高精氨酸铜硫酸盐；然后将制得高精氨酸铜硫酸盐水浴加热全溶，停止加热并滴加17%的(NH4)2S溶液，搅拌I小时，过滤，滤液调pH值为2-3，再减压旋转至浆状将其配成水溶液；将所得溶液上柱，去离子水洗至柱子流出液无S042—，然后用氨水作为洗脱液洗至茚三酮检测至阴性为止；接着将洗脱液减压旋转至浆状，再加入适量水溶解，活性炭脱色后过滤，再用3mol/L的HCl调节pH为3. 5左右，将溶液浓缩，加入体积比为I : I无水こ醇和四氢呋喃混合液，析出结晶状。采用以上方法制备L-高精氨酸盐酸盐的不足是反应时间过长，后处理复杂，且产率较低，不便于大規模地生产。
发明内容
本发明的目的在于提供ー种L-高精氨酸盐酸盐的制备方法。为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是ー种L-高精氨酸盐酸盐的制备方法，包括以下步骤将L-赖氨酸溶于水，制成L-赖氨酸溶液，然后将CuCl2 ·2Η20加入所述L-赖氨酸溶液中，CuCl2 ·2Η20与L-赖氨酸的重量比为CuCl2 ·2Η20 L-赖氨酸=O. 55 O. 65，得反应液Α，20 30°C下，搅拌I. 5 2. 5小时，之后向反应液A中加入O-甲基异脲半硫酸盐和NaOH水溶液，O-甲基异脲半硫酸盐的用量为0-甲基异脲半硫酸盐的摩尔数等于L-赖氨酸的摩尔数，O-甲基异脲半硫酸盐和NaOH水溶液中NaOH的重量比为0_甲基异脲半硫酸盐NaOH = I (O. 25 O. 30)，得反应液B，用氨水将所述反应液B的pH值调至10. 00 10. 65，然后20 30°C搅拌24小时，之后置于O 5°C放置12小时，有蓝色浆状沉淀析出，之后抽滤，得到的固体经烘干后放入80 90°C的热水中，得到悬浊液，所述悬浊液用HCl调节pH值至O. 95 I. 05，得反应液C，然后在搅拌条件下向反应液C中加入(NH4)2S 和硅藻土，(NH4)2S 与 CuCl2 · 2H20 的重量比为(NH4)2S CuCl2 · 2H20 = O. 8
O.9，硅藻土与CuCl2 · 2H20的重量比为娃藻土 CuCl2 · 2H20 = O. 06 O. 07，过滤，滤液用HCl调节pH值至I. 95 2. 05，之后加入活性炭脱色，然后过滤，滤液浓缩成白糊状，之后过滤，滤饼烘干，得固体D，固体D用甲醇溶解后加热回流40 50分钟，冷却，抽滤，所得滤液旋转蒸发成白糊状，然后烘干，得固体E，固体E加水溶解，得溶液F，向溶液F中加三こ胺至PH值为5. 8 6. 0，得溶液G，向溶液G中加入无水こ醇，搅拌，有固体析出，抽滤，滤饼干燥，制得レ高精氨酸盐酸盐，为白色结晶状。
优选的，所述NaOH水溶液的质量百分比浓度为10%。本发明提供的L-高精氨酸盐酸盐的制备方法以L-赖氨酸为起始原料，L-赖氨酸首先与ニ水氯化铜反应生成ニ赖氨酸铜配合物保护O-NH2，进而对ω-NH2进行胍化得到ニ高精氨酸合铜配合物，然后再经脱铜、除杂、酸化得到最终产品L-高精氨酸盐酸盐。具体合成路线如下
CuCI2 . 2Η20N 0,0
NH2CH2(CH2)3CH-C〇〇H- NH2CH2(CH2)3CH Cux ''丫
NH9>-0 'N-CH(CH2)3CH2NH2 ■ Cl2
ΔOH
NHNH
CH3OCNH2 . 1/2H2S〇4 NH4OH | NH2CNHCH2(CH2)3CHC〇〇H) CuCb (NH4)2S
、I )2硅藻土>
NH2
HCI■旧Et3NNH ■ HCI
^^ NH2CH -NHCH2(CH2)3CH-COOH _^ NH2C -NH-(CH2)4-CH-COOH
2 .H J。本发明提供的L-高精氨酸盐酸盐的制备方法用易溶于水的CuCl2 · 2H20代替目前使用的难溶水的CuO和Cu2 (OH) 2C03, L-赖氨酸与CuCl2 · 2H20发生均相反应，利于反应的发生，因此反应产率较高，反应时间大大缩短；影响L-高精氨酸盐酸盐产率的最重要的因素之ー是PH值，在反应中需要L-赖氨酸脱质子，反应所需的最小的pH值是10，要想达到这个值，目前较多采用NaOH或Na2CO3调节pH值，本发明利用价格低廉的氨水代替NaOH或Na2CO3,不仅完全满足L-赖氨酸脱质子所需的pH值，且可以很容易地从反应体系中除去，避免了钠离子參与反应体系造成的污染，另一方面用氨水取代强碱性的氢氧化钠也降低了对反应容器的特殊要求；在后处理阶段，本发明提供的制备方法摒弃了代价高、操作复杂的离子交换树脂等传统提纯方法，利用产品易溶于甲醇、水，难溶于こ醇的性质，先后经过除杂、水-こ醇重结晶等简单可行的方法，最終得到了 L-高精氨酸盐酸盐纯品，由于不需要过柱提纯，仅需要重结晶等简单易操作的技术，因此降低了生产成本，缩短了时间，适宜大規模生产。本发明提供的L-高精氨酸盐酸盐的制备方法反应条件温和，操作简单，生产成本低，产品纯度高，适于エ业化生产。
具体实施例方式实施例I本实施例提供的L-高精氨酸盐酸盐的制备方法，包括以下步骤I、称取L-赖氨酸44. 6g,加入150mL水溶解，制得L-赖氨酸溶液，将26. 3gCuCl2 · 2H20加入L-赖氨酸溶液中，20°C下搅拌I. 5小时，得反应液A，反应液A呈蓝色；2、称取45. 8g O-甲基异脲半硫酸盐，溶于IOOmL质量百分比浓度为10%的NaOH溶液中，然后加入到反应液A中，得反应液B，用氨水60mL调节反应液B的pH值至10. 60，此时蓝色变浅； 3、将调好pH值的反应液B于20°C下搅拌24小时，之后放入冰箱保鲜层(温度为3°C) 12小时，有蓝色浆状沉淀析出，然后迅速抽滤，将得到的固体放入真空干燥箱烘干30分钟，得蓝色干燥固体；4、向蓝色干燥固体中加入200mL热水,有部分蓝色干燥固体溶解,得悬浊液,用3mol/L的HCl 104mL调节悬浊液的pH值至O. 99，得反应液C ;然后在搅拌下向反应液C中加入(NH4)2S 22. Og和硅藻土 I. 6g，反应液C变为深褐色，过滤，滤液呈黄色，黄色滤液用3mol/L的HCl 3mL调节pH值至I. 98，此时滤液变得略有浑浊；向滤液中加入活性炭I. 5g脱色，过滤除去活性炭，滤液浓缩成白糊状，然后过滤，滤饼烘干，得固体D ；5、取甲醇171mL将固体D溶解后加热回流40分钟，冷却，抽滤，所得滤液在旋转蒸发仪上旋转蒸发成白糊状，烘干，得固体E ;用30mL水溶解固体E，得溶液F，向溶液F中加三こ胺10mL，调节溶液F的pH值至6. 00，得溶液G，向溶液G中加入无水こ醇330mL，搅拌，有固体析出，抽滤，滤饼干燥，得L-高精氨酸盐酸盐白色结晶，总产率为61. 2%，L-高精氨酸盐酸盐的旋光度α平均值为O. 4355°，比旋光度+ 19.4G0。实施例2本实施例提供的L-高精氨酸盐酸盐的制备方法，包括以下步骤I、称取L-赖氨酸300g，加入IL水溶解，制得L-赖氨酸溶液，将180gCuCl2 · 2H20加入L-赖氨酸溶液中，30°C下搅拌2. 5小时,得反应液A，反应液A呈蓝色；2、称取308g O-甲基异脲半硫酸盐，溶于质量百分比浓度为10%的NaOH溶液中，然后加入到反应液A中，得反应液B，用氨水320mL调节反应液B的pH值至10. 60，此时蓝色变浅；3、将调好pH值的反应液B于30°C下搅拌24小时，之后放入冰箱保鲜层(温度为3°C) 12小时，有蓝色浆状沉淀析出，然后迅速抽滤，将得到的固体放入真空干燥箱烘干30分钟，得蓝色干燥固体；4、向蓝色干燥固体中加入I. 4L热水，有部分蓝色干燥固体溶解，得悬浊液，用3mol/L的HCl 550mL调节悬浊液的pH值至O. 99，得反应液C ;然后在搅拌下向反应液C中加入(NH4)2S 160g和硅藻土 12g，反应液C变为深褐色，过滤，滤液呈黄色，黄色滤液用3mol/L的HCl 30mL调节pH值至I. 98，此时滤液变得略有浑浊；向滤液中加入活性炭15g脱色，过滤，滤液浓缩成白糊状，过滤，滤饼烘干，得固体D ；5、取甲醇I. 5L将固体D溶解后加热回流50分钟，冷却，抽滤，所得滤液在旋转蒸发仪上旋转蒸发成白糊状，烘干，得固体E ;用300mL水溶解固体E，得溶液F，向溶液F中加三こ胺15mL，调节溶液F的pH值至6. 00，得溶液G，向溶液G中加入无水こ醇300mL，搅拌，有固体析出，抽滤，滤饼干燥，得L-高精氨酸盐酸盐白色结晶，总产率为65%，L-高精氨酸盐酸盐的旋光度α平均值 为O. 4059°，比旋光度[0 °+1812ο。
权利要求
1.ー种L-高精氨酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤将L-赖氨酸溶于水，制成L-赖氨酸溶液，然后将CuCl2 ·2Η20加入所述L-赖氨酸溶液中，CuCl2 ·2Η20与L-赖氨酸的重量比为CuCl2 ·2Η20 L-赖氨酸=O. 55 O. 65，得反应液Α，20 30°C下，搅拌I.5 2. 5小时，之后向反应液A中加入O-甲基异脲半硫酸盐和NaOH水溶液，O-甲基异脲半硫酸盐的用量为0_甲基异脲半硫酸盐的摩尔数等于L-赖氨酸的摩尔数，O-甲基异脲半硫酸盐和NaOH水溶液中NaOH的重量比为0_甲基异脲半硫酸盐NaOH = I (O. 25 O. 30)，得反应液B，用氨水将所述反应液B的pH值调至10. 00 10. 65，然后20 30°C搅拌24小时，之后置于O 5°C放置12小时，有蓝色浆状沉淀析出，之后抽滤，得到的固体经烘干后放入80 90°C的热水中，得到悬浊液，所述悬浊液用HCl调节pH值至O. 95 I. 05，得反应液C，然后在搅拌条件下向反应液C中加入(NH4)2S和硅藻土，(NH4)2S与CuCl2 ·2Η20的重量比为(NH4)2S CuCl2 · 2Η20 = O. 8 O. 9，硅藻土与CuCl2 · 2Η20的重量比为娃藻土 CuCl2 ·2Η20 = O. 06 O. 07，过滤，滤液用HCl调节pH值至I. 95 2. 05，之后加入活性炭脱色，然后过滤，滤液浓缩成白糊状，之后过滤，烘干滤饼，得固体D，固体D用甲醇溶解后加热回流40 50分钟，冷却，抽滤，所得滤液旋转蒸发成白糊状，然后烘干，得固体E，固体E加水溶解，得溶液F，向溶液F中加三こ胺至pH值为5. 8 6. 0，得溶液G，向溶液G中加入无水こ醇，搅拌，有固体析出，抽滤，滤饼干燥，制得L-高精氨酸盐酸盐。
2.根据权利要求I所述的L-高精氨酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述NaOH水溶液的质量百分比浓度为10%。
全文摘要
本发明涉及化工原料生产技术领域，具体公开了一种L-高精氨酸盐酸盐的制备方法。本发明提供的L-高精氨酸盐酸盐的制备方法以L-赖氨酸为起始原料，L-赖氨酸首先与二水氯化铜反应生成二赖氨酸铜配合物保护α-NH2，进而对ω-NH2进行胍化得到二高精氨酸合铜配合物，然后再经脱铜、除杂、酸化得到最终产品L-高精氨酸盐酸盐。本发明提供的L-高精氨酸盐酸盐的制备方法反应条件温和，操作简单，生产成本低，产品纯度高，适于工业化生产。
文档编号C07C277/08GK102675156SQ20121001142
公开日2012年9月19日 申请日期2012年1月15日 优先权日2012年1月15日
发明者卢伟伟, 宋应利, 张军, 李国芝, 赵爽 申请人:河南科技大学