专利名称：一种苯胺类衍生物引入巯基的方法
技术领域：
本发明涉及ー种苯胺类衍生物引入巯基的方法。
背景技术：
苯胺类衍生物是ー种重要的有机物，可以作为化工中间体和作为农业化肥等。通过对胺基取代，生成的取代苯硫酚类衍生物具有很强的生理效应，从而被广泛应用于药物研究和开发。国内外对引入疏基的研究报道不是太多，尤其对苯胺类衍生物进行巯基化未见报道；对有机物进行巯基化目前仍主要是延用传统的含硫试剂，由于毒性大和成本高，导致不能エ业化。针对这一事实，本发明详细地阐述了以价格低廉且易得的こ基黄药作为巯基化试剂，经过便捷的重氮化反应、亲核取代反应、水解、返酸，便得到目标产物
发明内容
本发明的目的在于提供ー种苯胺类衍生物引入巯基的方法，该方法通过重氮化反应制得重氮盐，再与こ基黄药进行取代反应，产物进行水解，最后返酸便得引入了疏基的目标产物。本发明是这样来实现的，其特征是方法步骤为
(1)往1000毫升的三ロ烧瓶中加入250毫升水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再缓慢滴加120毫升O. 5摩尔的苯胺类衍生物，搅拌O. 5小时后，冷却至-10 _5°C，往上述溶液中滴加由40克NaNO2和90毫升水配制而成的NaNO2溶液，控制温度在-10 _5°C，滴加完毕即可；
(2)往1000毫升的三ロ烧瓶中加入108克的こ基黄药和150毫升的水，加热至30 40°C，再往こ基黄药溶液中滴加步骤I制得的重氮液，控制温度在40 45°C，滴加完毕，控制温度在35 55°C反应，反应完毕，分液得有机液，再用100毫升的碳酸钠饱和溶液洗涤两次，加入150毫升的甲苯进行萃取，分液得有机液，将有机液加入到1000毫升的三ロ烧瓶中，加入200克的25%的氢氧化钠水溶液，加热至回流，回流反应，反应完全后往三ロ烧瓶中冲入250毫升的水，搅拌，分液得水相，再在水相中加入100毫升的甲苯，搅拌，分液得水相；
(3)将所得的水相加入到1000毫升的三ロ烧瓶中，滴加浓度为30%的盐酸至pH=l-2，分液得有机液，再使用100毫升的水洗涤两次，得含产物的有机液。本发明的优点是价格低廉，反应温和、条件简单、稳定易于放大生产。
具体实施方式
实施例I.重氮盐的制备
首先，往1000毫升的三ロ烧瓶中加入250毫升的水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再缓慢滴加62. 5克的5-氟-2-甲基苯胺。搅拌O. 5小时后，冷却至_5°C以下。往上述溶液中滴加NaNO2溶液(由40克NaNO2和90毫升水配制而成)。控制温度在-10 _5°C，大约I小时滴加完毕。2.中间产物5-氟-2-甲基苯硫酚钠的制备
往1000毫升的三ロ烧瓶中加入108克的こ基黄药和150毫升的水，加热至40°C左右，再往こ基黄药溶液中滴加步骤I制得的重氮液。控制温度在40 45°C，大约40分钟滴加完毕，控制温度在45°C左右反应3小吋。反应完毕，分液得有机液，再用100毫升的碳酸钠饱和溶液洗漆两次，加入150毫升的甲苯进行萃取,分液得有机液。将有机液加入到1000毫升的三ロ烧瓶中，加入200克的25%的氢氧化钠水溶液，加热至回流，回流反应20小时。反应完后往三ロ烧瓶中冲入250晕升的水,搅拌,分液得水相,再在水相中加入100晕升的甲苯，搅拌，分液得水相。
3.返酸制备5-氟-2-甲基苯硫酚
将所得的水相加入到1000毫升的三ロ烧瓶中，滴加盐酸至pH=l-2 (滴加30%盐酸120-140晕升)。分液得有机液,再使用100晕升的水分两次洗漆，得有机液58克左右。4.目标产物5-氟-2-甲基苯硫酚的提取
将所得的58克的有机液加入到250毫升的三ロ烧瓶中，进行减压蒸馏，得产品32克。产品的最终收率为45%。实施例ニ
同实施例一的方法，所用的反应物之间的摩尔比相同。I.重氮盐的制备
首先，往1000毫升的三ロ烧瓶中加入250毫升的水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再缓慢滴加53. 5克的2-甲基苯胺。搅拌O. 5小时后，冷却至-10 -5°C。往上述溶液中滴加NaNO2溶液(由40克NaNO2和90毫升水配制而成)。控制温度在_10 _5°C，大约I小时滴加完毕。2.中间产物2-甲基苯硫酚钠的制备
往1000毫升的三ロ烧瓶中加入108克的こ基黄药和150毫升的水，加热至40°C左右，再往こ基黄药溶液中滴加步骤I制得的重氮液。控制温度在40 45°C，大约40分钟滴加完毕，控制温度在45°C左右反应3小吋。反应完毕，分液得有机液，再用100毫升的碳酸钠饱和溶液洗漆两次，加入150毫升的甲苯进行萃取,分液得有机液。将有机液加入到1000毫升的三ロ烧瓶中，加入200克的25%的氢氧化钠水溶液，加热至回流，回流反应20小时。反应完后往三ロ烧瓶中冲入250晕升的水,搅拌。分液得水相，再在水相中加入100晕升的甲苯，搅拌，分液得水相。3.返酸制备2-甲基苯硫酚
将权所得的水相加入到1000毫升的三ロ烧瓶中，滴加盐酸至pH=l-2 (滴加30%盐酸120-140晕升)。分液得有机液，再使用100晕升的水洗漆两次，得有机液54克。4.目标产物2-甲基苯硫酚的提取
将所得的54克的有机液加入到250毫升的三ロ烧瓶中，进行减压蒸馏，得产品26克。产品的最终收率为42%。实施例三同实施例一的方法，所用的反应物之间的摩尔比相同。I.重氮盐的制备
首先，往1000毫升的三ロ烧瓶中加入250毫升的水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再缓慢滴加81. 5克的2-甲基-5-叔丁基苯胺。搅拌O. 5小时后，冷却至-10 _5°C。往上述溶液中滴加NaNO2溶液(由40克NaNO2和90毫升水配制而成)。控制温度在-10 _5°C，大约I小时滴加完毕。2.中间产物2-甲基-5-叔丁基苯硫酚钠的制备
往1000毫升的三ロ烧瓶中加入108克的こ基黄药和150毫升的水，加热至40°C左右，再往こ基黄药溶液中滴加步骤I制得的重氮液。控制温度在40 45°C，大约40分钟滴加完毕，控制温度在45°C左右反应3小吋。反应完毕，分液得有机液，再用100毫升的碳酸钠饱和溶液洗漆两次，加入150毫升的甲苯进行萃取,分液得有机液。将有机液加入到1000 毫升的三ロ烧瓶中，加入200克的25%的氢氧化钠水溶液，加热至回流，回流反应20小时。反应完后往三ロ烧瓶中冲入250晕升的水,搅拌。分液得水相，再在水相中加入100晕升的甲苯，搅拌，分液得水相。3.返酸制备2-甲基-5-叔丁基苯硫酚
将所得的水相加入到1000毫升的三ロ烧瓶中，滴加盐酸至pH=l-2 (滴加30%盐酸120-140晕升)。分液得有机液，再使用100晕升的水洗漆两次，得有机液55克。4.目标产物2-甲基-5-叔丁基苯硫酚的提取
将所得的55克的有机液加入到250毫升的三ロ烧瓶中，进行减压蒸馏，得产品36克。产品的最终收率为40%。实施例四
同实施例一的方法，所用的反应物之间的摩尔比相同。I.重氮盐的制备
首先，往1000毫升的三ロ烧瓶中加入250毫升的水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再缓慢滴加53. 5克的4-甲基苯胺。搅拌O. 5小时后，冷却至-10 -5°C。往上述溶液中滴加NaNO2溶液(由40克NaNO2和90毫升水配制而成)。控制温度在-10 _5°C，大约I小时滴加完毕。2.中间产物4-甲基苯硫酚钠的制备
往1000毫升的三ロ烧瓶中加入108克的こ基黄药和150毫升的水，加热至40°C左右，再往こ基黄药溶液中滴加步骤I制得的重氮液。控制温度在40 45°C，大约40分钟滴加完毕，控制温度在45°C左右反应3小吋。反应完毕，分液得有机液，再用100毫升的碳酸钠饱和溶液洗漆两次，加入150毫升的甲苯进行萃取,分液得有机液。将有机液加入到1000毫升的三ロ烧瓶中，加入200克的25%的氢氧化钠水溶液，加热至回流，回流反应20小时。反应完后往三ロ烧瓶中冲入250晕升的水,搅拌。分液得水相，再在水相中加入100晕升的甲苯，搅拌，分液得水相。3.返酸制备4-甲基苯硫酚
将所得的水相加入到1000毫升的三ロ烧瓶中，滴加盐酸至pH=l-2 (滴加30%盐酸120-140晕升)。分液得有机液，再使用100晕升的水洗漆两次，得有机液59克。4.目标产物4-甲基苯硫酚的提取将所得的59克的有机液加入到250毫升的三ロ烧瓶中，进行减压蒸馏，得产品27. 3克。产品的最终收率为44%。实施例五
同实施例一的方法，所用的反应物之间的摩尔比相同。I.重氮盐的制备
首先，往1000毫升的三ロ烧瓶中加入250毫升的水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再缓慢滴加66克的5-氰基-2-甲基苯胺。搅拌O. 5小时后，冷却至-10 -5°C。往上述溶液中滴加NaNO2溶液(由40克NaNO2和90毫升水配制而成)。控制温度在_10 _5°C，大约I小时滴加完毕。2.中间产物5-氰基-2-甲基苯硫酚钠的制备 往1000毫升的三ロ烧瓶中加入108克的こ基黄药和150毫升的水，加热至40°C左右，再往こ基黄药溶液中滴加步骤I制得的重氮液。控制温度在40 45°C，大约40分钟滴加完毕，控制温度在45°C左右反应3小吋。反应完毕，分液得有机液，再用200毫升的碳酸钠饱和溶液洗漆两次，加入150毫升的甲苯进行萃取,分液得有机液。将有机液加入到1000毫升的三ロ烧瓶中，加入200克的25%的氢氧化钠水溶液，加热至回流，回流反应20小时。反应完后往三ロ烧瓶中冲入250晕升的水,搅拌。分液得水相，再在水相中加入100晕升的甲苯，搅拌，分液得水相。3.返酸制备5-氰基-2-甲基苯硫酚
将所得的水相加入到1000毫升的三ロ烧瓶中，滴加盐酸至pH=l-2 (滴加30%盐酸120-140晕升)。分液得有机液，再使用100晕升的水分两次洗漆，得有机液62克。4.目标产物5-氰基-2-甲基苯硫酚的提取
将所得的62克的有机液加入到250毫升的三ロ烧瓶中，进行减压蒸馏，得产品34. 3克。产品的最终收率为46%。实施例六
同实施例一的方法，所用的反应物之间的摩尔比相同。I.重氮盐的制备
首先，往1000毫升的三ロ烧瓶中加入250毫升的水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再缓慢滴加74. 5克的5-こ酰基-2-甲基苯胺。搅拌O. 5小时后，冷却至_5°C以下。往上述溶液中滴加NaNO2溶液(由40克NaNO2和90毫升水配制而成)。控制温度在-10 _5°C，大约I小时滴加完毕。2.中间产物5-こ酰基-2-甲基苯硫酚钠的制备
往1000毫升的三ロ烧瓶中加入108克的こ基黄药和150毫升的水，加热至40°C左右，再往こ基黄药溶液中滴加步骤I制得的重氮液。控制温度在40 45°C，大约40分钟滴加完毕，控制温度在45°C左右反应3小吋。反应完毕，分液得有机液，再用200毫升的碳酸钠饱和溶液洗漆两次，加入150毫升的甲苯进行萃取,分液得有机液。将有机液加入到1000毫升的三ロ烧瓶中，加入200克的25%的氢氧化钠水溶液，加热至回流，回流反应20小时。反应完后往三ロ烧瓶中冲入250晕升的水,搅拌。分液得水相，再在水相中加入100晕升的甲苯，搅拌，分液得水相。3.返酸制备5-こ酰基-2-甲基苯硫酚将所得的水相加入到1000毫升的三ロ烧瓶中，滴加盐酸至pH=l-2 (滴加30%盐酸120-140晕升)。分液得有机液，再使用100晕升的水洗漆两次，得有机液67克。4.目标产物5-こ酰基-2-甲基苯硫酚的提取 将所得的67克的有机液加入到250毫升的三ロ烧瓶中，进行减压蒸馏，得产品32. 4克。产品的最终收率为39%。
权利要求
1.一种苯胺类衍生物引入巯基的方法，其特征是方法步骤为 (1)往1000毫升的三口烧瓶中加入250毫升水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再滴加120毫升O. 5摩尔的苯胺类衍生物，搅拌O. 5小时后，冷却至-10 _5°C，往上述溶液中滴加由40克NaNO2和90毫升水配制而成的NaNO2溶液，控制温度在-10 _5°C，滴加完毕即制得的重氮液； (2)往1000毫升的三口烧瓶中加入108克乙基黄药和150毫升水，加热至30 40°C，再往乙基黄药溶液中滴加步骤(10制得的重氮液，控制温度在40 45°C，滴加完毕，控制温度在35 55°C反应，反应完毕，分液得有机液，再用100毫升的碳酸钠饱和溶液洗涤两次，加入150晕升的甲苯进行萃取,分液得有机液，将有机液加入到1000晕升的三口烧瓶中，加入200克的25%的氢氧化钠水溶液，加热至回流，回流反应，反应完毕，往三口烧瓶中加入250毫升的水，搅拌，分液得水相，再在水相中加入100毫升的甲苯，搅拌，分液得水相； (3)将所得的水相加入到1000毫升的三口烧瓶中，滴加浓度为30%的盐酸至pH=l-2，分液得有机液，再使用100毫升的水洗涤两次，得含产物的有机液。
全文摘要
一种苯胺类衍生物引入巯基的方法，其特征在于先通过重氮化反应，往1000毫升的三口烧瓶中加入250毫升水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再滴加120毫升0.5摩尔的苯胺类衍生物；搅拌0.5小时，再冷却至-10～-5℃，往上述溶液中滴加NaNO2溶液，控制温度在-10～-5℃，约1小时滴加完毕。然后通过强亲核试剂乙基黄药进行取代反应，产物在碱性环境中水解生成疏基钠盐，最后返酸便得到巯基取代下的目标产物。本发明的优点是反应原料易得、成本低廉、反应温和、条件简单、稳定易于放大生产，并且通过巯基的引入将增强医药中间体的医用价值及效果。
文档编号C07C323/62GK102850246SQ20121023706
公开日2013年1月2日 申请日期2012年7月10日 优先权日2012年7月10日
发明者余长林, 谢宇, 樊启哲 申请人:江西理工大学