可用作溴区结构域抑制剂的四氢喹啉衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及四氢喹啉(I)衍生物，含有这样的化合物的药物组合物及它们在治疗中的用途。
【专利说明】可用作溴区结构域抑制剂的四氢喹啉衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及四氢喹啉衍生物、含有这类化合物的药物组合物，并涉及它们在治疗中的用途。
【背景技术】
[0002]真核生物的基因组在细胞核内被高度组织。双螺旋DNA的长链缠绕组蛋白蛋白质的八聚体(最通常包含组蛋白H2A、H2B、H3和H4的两个拷贝)以形成核小体。然后，通过核小体的聚集和折叠而进一步压缩该基本单元以形成高度凝聚的染色质结构。一系列不同的凝聚状态是可能的，且该结构的紧密度在细胞周期过程中变化，在细胞分裂过程期间最为紧密。染色质结构在调控基因转录方面起着关键作用，基因转录不能由高度凝聚的染色质有效地发生。通过对组蛋白蛋白质(尤其是组蛋白H3和H4)的一系列翻译后修饰对染色质结构进行控制，并且所述修饰最通常在延伸超出核心核小体结构的组蛋白尾部内。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化。通过特定酶写入和擦除这些表观遗传标记(epigenetic mark),该特定酶将标记物(tag)置于组蛋白尾部内的特定残基上,从而形成表观遗传编码，然后其通过细胞解读以允许染色质结构的基因特异性调控并因此允许转录。
[0003]组蛋白乙酰化最通常与基因转录的活化相关联，因为该修饰通过改变静电学性质而减轻了 DNA和组蛋白八聚体的相互作用。除这种物理变化之外，特定蛋白与组蛋白内的乙酰化的赖氨酸残基结合以读取表观遗传编码。在组蛋白的情况中，溴区结构域(bromodomains)是通常但非专门与乙酰化的赖氨酸残基结合的蛋白内小的(约110个氨基酸)明显不同的结构域。存在一个已知含有溴区结构域的约50种蛋白的家族，且它们在细胞内具有一系列功能。
[0004]含溴区结构域的蛋白的BET家族包括4种含串联溴区结构域的蛋白(BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t)，所述串联溴区结构域能结合两个紧密靠近的乙酰化赖氨酸残基，从而提高相互作用的特异性。据报道，BRD2和BRD3沿活跃转录的基因与组蛋白相结合，并可能参与促进转录延伸(Leroy 等人，Mol.Cell.2008 30 (1): 51-60)，而BRD4似乎参与将pTEF-β复合体募集到可诱导基因，从而导致RNA聚合酶的磷酸化以及转录输出增加(Hargreaves等人，Cell, 2009 138(1): 129-145)。还已经报道，BRD4或BRD3可与NUT (睾丸中的核蛋白)融合而以上皮肿瘤的高度恶性形式形成新融合癌基因BRD4-NUT或BRD3-NUT(French等人.Cancer Research, 2003, 63, 304-307 和 French 等人.Journal of ClinicalOncology, 2004, 22 (20)，4135-4139)。数据提示，BRD-NUT融合蛋白会促进癌发生(Oncogene, 2008, 27，2237-2242)。BRD_t仅在睾丸和卵巢中表达。据报道所有家族成员都在细胞周期的控制或执行方面具有某些功能，并已被证明在细胞分裂期间保持与染色体的复合——提示在维持表观遗传记忆中的作用。另外，作为病毒复制过程的一部分，一些病毒利用这些蛋白以将它们的基因组束缚至宿主细胞的染色质上(You等人Cell，2004117(3):349-60)。[0005]日本专利申请JP2008-156311公开了一种苯并咪唑衍生物，据说其为具有关于病毒感染/增殖的效用的BRD2溴区结构域结合剂。
[0006]专利申请W02009084693公开了一系列噻吩并三唑并二氮杂(thienotriazolodiazepiene)衍生物,据说其抑制乙酰化组蛋白和含溴区结构域的蛋白之间的结合，并据说可用作抗癌剂。
[0007]PCT 专利申请 PCT/EP2010/06693 和 PCT/EP2010/066701 二者公开了一系列抑制
BET族溴区结构域与乙酰化的赖氨酸残基的结合的四氢喹啉衍生物。
[0008]已经发现了一类抑制溴区结构域与它的同源乙酰化蛋白的结合的新化合物，更具体地是一类抑制BET家族溴区结构域与乙酰化的赖氨酸残基的结合的化合物。这类化合物在下文中将被称作“溴区结构域抑制剂”。
【发明内容】
[0009]在本发明的第一方面，提供了式(I)化合物或其盐，更具体地是其药学上可接受的盐
【权利要求】
1.式(I)化合物或其盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X和Y均是CH。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X是CH，且Y是N。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐，其中R1是基团C(0)0R5，其中R4是异丙基。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐，其中R1是任选被一个或两个选自卤素、C1^4烷基和CN的取代基取代的苯基或吡啶基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中R1是4-氯苯基或5-氰基吡啶-2-基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其盐，其中R2是甲基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其盐，其中R3是甲基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其盐，其中m是O。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其盐，其中R5和R6均是甲基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐，其中R7不存在。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其盐，其中所述式(I)化合物是(2S，4R)对映异构体。
13.化合物，所述化合物是4-((2&4/?)-1_乙酰基-4-((4-氯苯基)氨基)_2_甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)苯甲酸2-( 二甲基氨基)乙酯或其盐。
14.化合物，所述化合物选自 2-((4-((2^,4^)-1-乙酰基-4-((4-氯苯基)氨基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)苯甲酰基)氧基)-N,N,三甲基乙铵； 3-((4-((2^,4^)-1-乙酰基-4-((4-氯苯基)氨基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)苯甲酰基)氧基)-N, N, N-三甲基丙-1-铵； 4-((2^, AR)-1-乙酰基-4- ((4-氯苯基)氨基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)苯甲酸3-( 二甲基氨基)丙酯； 6-((2^,4^)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基_1，2，3,4-四氢喹啉-6-基)烟酸3-( 二甲基氨基)丙酯； 6-((27?，4/?)-l-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基_1，2，3,4-四氢喹啉-6-基)烟酸2-( 二甲基氨基)乙酯； 4-((2^,4^)-1-乙酰基-4-((异丙氧基羰基)氨基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)苯甲酸3-( 二甲基氨基)丙酯；和 4-((2^,4^)-1-乙酰基-4-((异丙氧基羰基)氨基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)苯甲酸2-( 二甲基氨基)乙酯； 或它们的盐。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
16.药物组合物，其包含如权利要求15中定义的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.组合药物产品，其包含`如权利要求15中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其它的治疗活性剂。
18.用于治疗的如权利要求15中定义的化合物或其药学上可接受的盐。
19.用于治疗适用于溴区结构域抑制剂的疾病或病症的如权利要求15中定义的化合物或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症是慢性自身免疫病症和/或炎性病症。
21.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症是癌症。
22.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗适用于溴区结构域抑制剂的疾病或病症的药物中的用途。
23.治疗有此需要的受试者的适用于溴区结构域抑制剂的疾病或病症的方法，其包括给予治疗有效量的如权利要求15中定义的化合物或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述疾病或病症是慢性自身免疫病症和/或炎性病症。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
26.用于抑制溴区结构域的方法，其包括使所述溴区结构域与如权利要求15中定义的化合物或其药学上可接受的盐接触。
【文档编号】C07D401/12GK103619820SQ201280029939
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年4月19日 优先权日:2011年4月21日
【发明者】D.阿曼, E.H.德蒙, D.J.米歇尔, R.J.沃森 申请人:葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司