专利名称：厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及酚类衍生物，尤其涉及厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物，本发明进一步涉及它们的制备方法及其在制备抗血栓、抗脑缺血或脑缺血再灌注损伤保护药物中的用途，属于厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物及其医药应用领域。
背景技术：
厚朴酚以及和厚朴酚是中国传统中药厚朴的主要活性成分，厚朴酚以及和厚朴酚的化学结构式为
图1所示。1930年日本杉井首先从中国厚朴树皮中分离得到了厚朴酚。1989年中国的孟丽珍等也从厚朴分离到和厚朴酚(中成药:1989, 11 (8):223.)。厚朴酚以及和厚朴酚具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、肌肉松弛、降胆固醇和抗衰老等广泛的药理作用(中草药；2005，36，10，1591-1594)。但是厚朴酚以及和厚朴酚水溶性很差、生物利用度低，严重限制了它们在医药上的广泛应用，有待改进。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类水溶性良好的厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物；本发明的目的之二是提供一种制备所述厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物的方法;本发明的目的之三是将所述的厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物应用于血栓栓塞性疾病(包括:缺血性脑卒中、心肌`梗死、静脉血栓栓塞等)的防治等。本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的:厚朴酚衍生物或和厚朴酚衍生物，其结构式为式I所示:
权利要求
1.厚朴酚衍生物或和厚朴酚衍生物及其盐酸盐，其特征在于:其结构式为式I所示:
2.按照权利要求1所述的厚朴酚衍生物或和厚朴酚衍生物及其盐酸盐，其特征在于:当％、R2、R4、R5为氢时，R3为氢、修饰的羟基、氨基、修饰的氨基或氨基盐酸盐；当R1^ R2> R3、R4为氢时，R5为氢、修饰的羟基、氨基、修饰的氨基或氨基盐酸盐；当RpRyRpR5为氢时，R3为甘氨酸或甘氨酸修饰的羟基；所述修饰的羟基是用单一氨基酸、多肽或1-7个碳酰基修饰的羟基；所述的修饰的氨基是是用单一氨基酸、多肽或1-7个碳酰基修饰的氨基。
3.按照权利要求2所述的厚朴酚衍生物或和厚朴酚衍生物及其盐酸盐，其特征在于:所述的氨基酸为赖氨酸或天冬氨酸。
4.按照权利要求1或2所述的厚朴酚衍生物或和厚朴酚衍生物及其盐酸盐，其特征在于，选自以下化合物: [(S) -2，6-N-Boc- 二氨基-1-己酸]-[5，5 ’ - 二丙烯基_2 ’ -羟基-2-联苯酚]酯； [(S)-2，6- 二氨基-1-己酸]_[5，5’ - 二丙烯基-2’ -羟基-2-联苯酚]酯.盐酸盐； 2-N-Boc-氨基-4- (5，5’ - 二丙烯基_2，2’ - 二羟基_3_联苯胺)代_4_氧代-1- 丁酸； 2-氨基-4- (5，5’ - 二丙烯基-2，2’ - 二羟基-3-联苯胺)代-4-氧代-1-丁酸盐酸盐；[(S)-2，6-N-Boc- 二氨基-1-己酸]_[5，5’- 二丙烯基_2，2’- 二羟基-3-联苯胺]酰胺； [(S)-2，6-二氨基-1-己酸]_[5，5’ -二丙烯基-2，2’ - 二羟基_3_联苯胺]酰胺； 二 [ (S) -2, 6-N-Boc- 二氛基-1-己酸]-[5，5’ - 二丙稀基 _2，2’ - 二轻基-3,3’-联苯二胺]二酰胺； 二 [(S)_2, 6- 二氨基-1-己酸]-[5，5’ - 二丙烯基-2，2’ - 二轻基-3,3’ -联苯二胺]二酰胺盐酸盐； [(S) -2，6-N-Boc- 二氨基-1-己酸]-[5，5 ’ - 二丙烯基_2 ’ -羟基-4-联苯酚]酯； [(S)-2，6- 二氨基-1-己酸]_[5，5’ - 二丙烯基-2’ -羟基-4-联苯酚]酯.盐酸盐； 3’ , 5- 二丙稀基-3-氛基-2,4’ - 二轻基-1，I’ - 二联苯； [(S)-2，6-二氨基-1-己酸]_[5，5’ -二丙烯基-2，4’ - 二羟基_3_联苯胺]酰胺； 3’ , 5- 二丙稀基-5’ -氛基-2,4’ - 二轻基-1，I’ - 二联苯； [(S)-2，6-二氨基-1-己酸]_[5，5’ -二丙烯基-2’，4-二羟基-2-联苯胺]酰胺。
5.一种合成权利要求1-4任何一项所述厚朴酚衍生物或和厚朴酚衍生物及其盐酸盐的方法，其特征在于，包括:氨基叔丁氧羰基保护的氨基酸与厚朴酚或和厚朴酚进行酯化反应，得到酯化产物；将酯化产物脱叔丁氧羰基保护，即得； 或者将厚朴酚或和厚朴酚经硝化-还原，得到氨基取代衍生物；氨基叔丁氧羰基保护的氨基酸与氨基取代衍生物的氨基进行缩合反应，得到氨基酰化产物；氨基酰化产物脱叔丁氧羰基保护，即得。
6.按照权利要求5所述的方法，其特征在于:所述的氨基酸为赖氨酸或天冬氨酸。
7.权利要求1-4任何一项所述厚朴酚衍生物或和厚朴酚衍生物及其盐酸盐在制备抗血栓药物中的用途。
8.权利要求1-4任何一项所述厚朴酚衍生物或和厚朴酚衍生物及其盐酸盐在制备抗脑缺血或脑缺血再灌注损伤保护药物中的用途。
9.一种抗血栓药物组合物，其特征在于:由有效量的权利要求1-4任何一项所述厚朴酚衍生物或和厚朴酚衍生物及其盐酸盐和药学上可接受的载体组成。
10.一种抗脑缺血或脑缺血再灌注损伤保护的药物组合物，其特征在于:由有效量的权利要求1-4任何一项所述厚朴酚衍生物或和厚朴酚衍生物及其盐酸盐和药学上可接受的载体组成。
全文摘要
本发明公开了厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物及其制备方法和应用，属于厚朴酚或和厚朴酚衍生物领域。本发明针对厚朴酚以及和厚朴酚所存在的水溶解性较差的缺陷，对厚朴酚以及和厚朴酚进行了结构修饰或改造，引入了相应的功能分子，得到了式Ⅰ所示的厚朴酚或和厚朴酚衍生物。水溶解性实验表明，式Ⅰ所示的厚朴酚或和厚朴酚衍生物具有良好的水溶解性。药效学试验表明，式Ⅰ所示的厚朴酚或和厚朴酚衍生物具有优异的抗血栓活性并对脑缺血再灌注损伤具有保护作用。
文档编号C07C229/26GK103113264SQ201310024170
公开日2013年5月22日 申请日期2013年1月22日 优先权日2013年1月22日
发明者王银叶, 刘晔, 张平平, 童卫民, 蔡阳 申请人:北京红惠新医药科技有限公司