专利名称：以工业芴为原料合成2，7-二卤代芴衍生物的新工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类2，7_ 二卤代芴衍生物的制备，具体涉及以工业芴为原料单反应釜法制备2，7- 二卤代芴衍生物的生产工艺。
背景技术：
2，7_ 二卤代芴衍生物是工业芴为原料合成的一种可用于医药中间体、杀虫剂中间体、燃料、塑料和光伏产业材料等的一大类化合物。其中又以2，7-二氯芴和2，7-二溴芴用途最广，每年大约超过2000吨，价值超过2亿人民币。2，7- 二氯芴主要用于合成抗疟疾药物本芴醇的中间体，是2，7- 二卤代芴最重要的衍生物。由于工业芴是焦油中的副产物，其价格非常便宜，所以从成本上和工业化两方面考虑，最佳的2，7_ 二卤代芴衍生物制备路线采用一步法以工业芴为原料和卤素反应得到。其合成工艺主要有以下一些:最早工艺是军事医学科学院微生物流行病研究所邓仙蓉等报道(中国发明专利〇附029680(:，药学学报，2000，35(1):22-25.)，以工业芴和氯气为原料，冰醋酸、水为溶剂，三氯化铁为催化剂，37-41°C反应约2h得到2，7_ 二氯芴，再以乙醇重结晶，纯品产率为36.1-43.0%。由于氯气在计量上不方便，军事医学科学院微生物流行病研究所王俭等报道(军事医学科学院院刊，1992，16(4):302-303.)以二氯氨T、N_氯代琥珀酰亚胺和硫酰氯等为卤代试剂替代氯气制备2，7- 二卤代芴衍生物，虽然工艺流程比氯气简单安全，但是产率在35%以下，成本相对较高，并且副产物比直接氯气法更多，不环保。钱卫国申请专利报道(CN101012209A)以浓盐酸和MnO2替代氯气作为卤化试剂制备2，7- 二氯芴，其纯化方式为乙醇洗、水洗。其产率根据报道折算为42%以上，但是涉及浓盐酸危险性高，同时每生产一吨2，7_ 二氯芴将产生两吨多氯化锰副产物，难以处理，污染严重。Ulrich Beutler, PeterC.等(Organic Process Research&Development2007,11, 341-345)在邓仙蓉工艺基础上稍加改进，对反应时间、溶剂和原辅料比例进行调整制备2，7-二氯芴，产率达到48%。2,7-二溴荷主要用于光电高分子的前体原料,其制备方式主要有:Wataru Saito等报道(J.Photopolymer Sc1.&Tec.,2011,24(3):343-344)以工业荷和溴素为原料，冰醋酸为溶剂，室温反应约12h得到2，7_ 二溴芴。而邓继勇(化学试剂，2007，29⑵:117-118)、彭志宏(河南师范大学学报(自然科学版)，2010，38 (6) =110-112)和夏萍芳(CN101671256A)报道以工业芴和溴素为原料，在纯氯仿中以Fe或者无催化剂反应约2h，得到2，7-二溴芴，产率在88 97%。大连理工大学姜文凤报道(CN101070268A)，以工业芴和溴素为原料在酸水和双氧水中反应得到收率为78 85%。但以上2，7- 二卤代芴衍生物制备方法存在以下一些缺点:(I)目前以工业芴为原料，经过卤化得到2，7_ 二卤代芴衍生物的产率都不高，其中2，7-二氯芴产率在50%左右，而2，7-二溴芴产率也不超过85% ；(2)反应不完全，工业芴和卤素原料有残留，副产物卤化氢和残留卤素量大，需要完善的环保设备； (3)原子经济性低，化学原料使用量大，副产物和排放废物多，能耗消耗大，工艺绿色环保控制难度大。由于以上缺点，目前国内外的2，7_ 二卤代芴衍生物生产成本高，产品质量难以控制，为克服上述工艺缺点，以降低2，7_ 二卤代芴衍生物生产成本，提高2，7_ 二卤代芴衍生物产率和质量为目的，本发明与上述方法不同之处在于:(I)本发明采用搪瓷反应釜法，接冷凝回流和尾气接收转化装置，可严格控制所使用有机溶剂回收和有腐蚀尾气的排放；(2)以工业芴和卤素为原料，采用稳定的多卤代甲烷类溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳，无水体系反应；(3)采用高效、低成本催化剂如无水氯化锂、无水三氯化铝、高氯酸锂等无机盐和
三氟化硼乙醚、三氟甲基磺酸、三氟乙酸等有机酸；(4)反应温度控制在O 30°C，可大大减少副产物生成多卤代芴衍生物生成、卤素用量和齒化氢的生成；(5)反应液处理简单，经过水洗除酸、干燥、浓缩、并直接在反应溶剂中结晶；(6)上步得到的粗晶，经95%乙醇洗涤，得到含量大于98%的2，7_ 二卤代芴衍生物精品。与已报道2，7_ 二卤代芴衍生物制备技术相比，本发明技术具有工艺更简单、成本更低廉、质量更好的优势。
发明内容
本发明需要解决 的核心问题是提高以工业芴和卤素为原料合成2，7_ 二卤代芴衍生物的产率，同时通过提高转化率和改善工艺，使生产符合环保要求。采用合适的设备和工艺，特别是在计量卤素用量方面，可达到操作简便、易于维护的目的。具体步骤如下:1、将工业芴置于带夹套、搅拌的搪瓷反应釜，室温下加入体积为工业芴质量5 8倍的氯甲烷类溶剂，搅拌至固体原料完全溶解；2、搅拌并通过制冷将反应釜内温控制在O 10°C，然后加入摩尔量为工业芴0.01 0.03倍的无机盐或者有机酸催化剂；3、催化剂加入完成后，继续控制反应釜温度15°C以下缓慢加入卤素，最好在2h以内通完工业芴1.3倍摩尔量的卤素，继续控温于(TC 25°C反应，薄层层析监控工业芴完全反应，可视为还原卤代反应结束；4、反应结束后，以有机溶剂1/2体积水洗两次，有机相直接在反应釜内浓缩，并冷却至5°C以下结晶4h，过滤、40°C烘干，得到2，7- 二卤代芴衍生物粗品；5、将2，7_ 二卤代芴衍生物粗品至于新的带搅拌搪瓷反应釜，加入5倍量体积的95%乙醇，搅拌洗涤30min，抽虑、烘干得到2，7-二卤代芴衍生物精品，HPLC检测含量大于98%，单杂小于0.3%，总杂小于1.0%。本发明采用单反应釜法直接由工业芴和卤素合成2，7_ 二卤代芴衍生物，大幅提高了转化率，减少有机溶剂和卤素的使用，同时尽量回收使用溶剂，从而减少可能对环境有害的污染物。2，7-二齒代芴衍生物产率比文献报道工艺更高，大大提高化学原子经济性，减少能耗，低碳、高效，适于工业化大生产。
附图为2，7- 二卤代芴衍生物合成反应式。
具体实施例方式在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。实施例1称取工业芴50.0kg于带夹套搪瓷反应釜中，加入二氯甲烷250.0L,室温搅拌溶解。冷冻装置控制搪瓷反应釜内温度0°c，加入无水氯化锂0.12kg，再控温于15°C以下，于2h内通入氯气27.0kg，于25°C反应3h，薄层监测至工业芴原料点消失。以125L自来水萃取脱盐二次，有机相分出后直接在反应釜浓缩至溶剂体积120L左右，冷冻至5°C结晶4h。离心过滤得到2，7- 二氯芴粗晶63.7kg。将2，7- 二氯芴粗品以5倍体积95%乙醇搅拌洗涤，离心过滤，得2，7-二氯芴晶体57.lkg, HPLC检测含量大于98.0%，相关物质工业芴杂质0.3%，总杂质小于1.0%。实施例2称取工业芴50.0kg于带夹套搪瓷反应釜中，加入三氯甲烷250.0L,室温搅拌溶解。冷冻装置控制搪瓷反应釜内温度0°c，加入无水高氯酸锂0.42kg，再控温于10°C以下，于2h内通入氯气27.0kg，于20°C反应4h，薄层监测至工业芴原料点消失。以125L自来水萃取脱盐二次，有机相分出后直接在反应釜浓缩至溶剂体积100L左右，冷冻至5°C结晶6h。离心过滤得到2，7 - 二氯芴粗晶60.5kg。将2，7- 二氯芴粗品以5倍体积95 %乙醇搅拌洗涤，离心过滤，得2，7- 二氯芴晶体54.5kg，HPLC检测含量大于98.5%，相关物质工业芴杂质0.2%，总杂质小于1.0%。实施例3称取工业芴50.0kg于带夹套搪瓷反应釜中，加入三氯甲烷250.0L,室温搅拌溶解。冷冻装置控制搪瓷反应釜内温度0°c，加入三氟甲磺酸0.22kg，再控温于20°C以下，于2h内滴入溴素60.0kg，于25°C反应3h，薄层监测至工业芴原料点消失。以5%碳酸氢钠溶液125L萃取脱酸二次，有机相分出后直接在反应釜浓缩至溶剂体积IlOL左右，冷冻至5°C结晶5h。离心过滤得到2，7- 二溴芴粗晶92.2kg。将2，7- 二溴芴粗品以5倍体积95%乙醇搅拌洗涤，离心过滤，得2，7-二溴芴晶体83.4kg，HPLC检测含量大于98.5%，相关物质工业芴杂质0.3%，总杂质小于1.0%。实施例4称取工业芴50.0kg于带夹套搪瓷反应釜中，加入四氯化碳300.0L,室温搅拌溶解。冷冻装置控制搪瓷反应釜内温度0°c，加入三氟乙酸0.10kg，再控温于15°C以下，于2h内滴入溴素60.0kg，于25°C反应5h，薄层监测至工业芴原料点消失。以5%碳酸氢钠溶液150L萃取脱酸二次，有机相分出后直接在反应釜浓缩至溶剂体积120L左右，冷冻至8°C结晶3h。离心过滤得到2，7- 二溴芴粗晶88.7kg。将2，7- 二溴芴粗品以5倍体积95%乙醇搅拌洗涤，离心过滤，得2，7- 二溴芴晶体77.4kg，HPLC检测含量大于98.5 %，相关物质工业芴杂质0.2%，总杂质小于1.0%。
权利要求
1.一种制备广泛应用的芴类衍生物2，7_ 二卤代芴的方法，其特征为向装有工业芴的搪瓷反应釜内加入体积为工业芴质量5-8倍的多卤代甲烷类溶剂，包括二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳等。
2.根据权利I要求所述方法，其特征在于催化剂为无机锂盐(无水氯化锂和无水高氯酸锂)或者氟取代有机酸(三氟乙酸、三氟甲基磺酸和三氟化硼乙醚)的用量为工业芴的0.0l 0.03倍(以摩尔量计算)。
3.根据权利I，2要求所述方法，其特征在于加入催化剂的控制温度在(TC 10°C，反应温度在0°c 25°C，反应时间3 5h。
4.根据权利1，2，3要求所述方法，卤代反应以简单的薄层层析监测，工业芴浓度低于I %对照品点颜色，可视为反应完成。
5.根据权利I，2，3，4要求所述方法，其特征在于反应结束后，后处理以有机溶剂1/2体积水洗萃取2次，收集、浓缩有机相结晶得到2，7- 二卤代芴衍生物粗品。
6.根据权利5要求所述方法，其特征在于2，7-二卤代芴衍生物粗品以5倍体积的95 %乙醇充分洗涤，可得到含量大于98% ，相关杂质含量单杂小于0.3%，总杂小于1.0%的到·2，7-二卤代芴衍生物精品。
全文摘要
本发明以工业芴和卤素为原料单反应釜法合成2，7-二卤代芴衍生物。在无水多卤代甲烷类等中低极性溶剂体系，加无机锂盐或者氟取代有机酸为催化剂，低温反应3-5h得到2，7-二卤代芴衍生物。反应结束后加水萃取除盐，再浓缩有机相结晶得到2，7-二卤代芴衍生物粗品。再以95％乙醇成分洗涤得到2，7-二卤代芴衍生物精品，含量大于98％，相关物质单杂小于0.3％，总杂小于1.0％。该工艺为单反应釜流程、操作方便、环保可控。
文档编号C07C17/12GK103193588SQ20131012529
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月12日 优先权日2013年4月12日
发明者彭学东 申请人:彭学东