一种亚氨基芪的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种亚氨基芪的合成方法，其特征在于，在催化量铜化合物和L-脯氨酸以及碱的存在下，邻甲苯胺与邻卤代甲苯在有机溶剂中加热反应，制得目的物亚氨基芪。本发明的合成亚氨基芪的方法，邻甲苯胺与邻卤代甲苯“一锅法”反应直接得到亚氨基芪，反应步骤大大缩短，反应可在较低温度下进行，产率可达40%以上，是一种步骤短、较高产率、低成本的合成化合物亚氨基芪的简单方法。
【专利说明】一种亚氨基芪的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域，涉及一种卡马西平的关键中间体亚氨基芪的合成方法。
【背景技术】
[0002]卡马西平(I), Carbamazepine,化学名为5H-二苯并[b, f]氮杂卓_5_甲酰胺，于1950年合成,它是有效治疗癫痫的第一代药物。不仅具有抗癫痫作用，还具有抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂抑郁，抗心律失常等作用。随着中枢神经系统(CNS)药物在药品行业中的快速增长，以及卡马西平的临床应用日益广泛，卡马西平的用量势必将大幅增长。因此，如果能开发出一条低成本、低污染的卡马西平合成路线将有着极大的社会及经济效益。
[0003]目前关于卡马西平原料药的合成路线有较多专利及文献报道，但是路线均较复杂，步骤冗长，不仅成本高、污染重，而且收率低。通过深入研究已有卡马西平的合成路线，发现亚氨基芪(2，5H-二苯并[B，F]氮杂)是合成卡马西平的关键原料，如何通过简单步骤得到此中间体，决定了卡马西平的合成成本。
【权利要求】
1.一种亚氨基芪的合成方法，其特征在于，在催化量铜化合物和L-脯氨酸以及碱的存在下，邻甲苯胺与邻卤代甲苯在有机溶剂中加热反应，制得目的物亚氨基芪。
2.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的铜化合物为Cul、CuBr、CuCl、CuBr2 或 CuCl2。
3.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为DMSO或 DMF。
4.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的碱选自K0H、Na0H、K2CO3、Na2CO3、NaOCH3、NaNH2、CS2CO3 > t-BuOK、t-BuONa 或 K3PO4。
5.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的邻甲苯胺:邻卤代甲苯:碱:铜化合物:L-脯氨酸的摩尔比为:1:1-1.5:2-3:0.05-0.15:0.15-0.25。
6.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的反应温度为90-120°C，反应时间为48-96小时。
7.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂加入量与邻甲苯胺的体积摩尔比为:1500-2500mL/lmol。
8.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的邻卤代甲苯为邻氯甲苯、邻溴甲苯或邻 碘甲苯。
【文档编号】C07D223/22GK103483257SQ201310401872
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月6日 优先权日:2013年9月6日
【发明者】宋国强, 唐龙, 冯筱晴, 曹引梅, 邹振荣, 殷屹峰, 钱振青, 周小军 申请人:江苏同禾药业有限公司