一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法，第一步：（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸单酯和氯甲酸对硝基苯酯在溶剂的条件下，与碱发生反应，反应得到1，5-对硝基苯酯基烷基-（3S）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸二酯；第二步：三苯基甲基溴化膦在溶剂条件下，与碱发生反应，然后与1，5-对硝基苯酯基烷基-（3S）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸二酯反应，得到目标产物（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯。本发明反应过程更加稳定，原料利用率更高，收率明显提高。更重要的是由于杂质的减少，使得产物仅仅经过简单的结晶操作即可获得符合工业化生产的纯度，极大的提高生产效率，节约了成本，同时保证了对环境的友好。
【专利说明】一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及的是一种他汀类药物合成的手性中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]他汀类药物，即3-羟-3-甲戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，为一类临床广泛使用的口服降脂药，主要作用为降低血液中低密度脂蛋白胆固醇水平，达到预防和治疗心血管疾病(如高胆固醇血症、冠心病)的目的。
[0003]高胆固醇血症作为动脉粥样硬化和冠心病形成的主要原因，对人们生命健康构成了严重威胁。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂即他汀是近年来上市的一类新型降血脂药物。通过抑制控制体内胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶的活性而阻断或减少体内胆固醇合成，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体增加，有效地清除体内LDL，且疗效显著，毒副作用小，耐受性好，并受到广大临床医师的好评。它的开发和应用被认为是防治心血管病的一个突破性进展，并防治心血管疾病、治疗骨质疏松、降低乳腺癌风险、预防肾病、防治器官排异、预防老年痴呆等方面的作用也受到广泛重视研究。研究证明服用他汀使糖尿病患者的中风几率降低了一半，患心脏病和其他心血管病的几率也减少了三分之一以上。
[0004]目前上市他汀类药品主要有七种，分别是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗素伐他汀、匹伐他汀等一系列的产品，罗素伐他汀和匹伐他汀是其中降脂效果最强的二种，被称为“超级他汀”。
[0005]
【权利要求】
1.一种合成如式I所示的用于他汀类药物合成的手性中间体(3R)-3-[(叔丁基二甲基娃)氧]-5-氧代-6- 二苯基勝烯己酸酯的制备方法，所述的R为C1 — 4的烷基,其特征在于:
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02lsjsY=i^i O O OTBS▽TBSXλ人 Zcoorhooc^A^coor +^O O678
n-BuLi _^O OTBS 第一步:如式6所示的(3R)-3-[(叔丁基二甲基硅)氧]-戊二酸单酯和如式7所示的氯甲酸对硝基苯酯在溶剂的条件下，与碱发生反应，反应得到如式8所示的1，5-对硝基苯酯基烷基-(3S)_3_[(叔丁基二甲基娃)氧]-戍二酸二酯； 所述的反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯； 所示的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、低级烷基醇钠、甲基胺、二甲基胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、二异丙基胺； 如式6所示的(3R)-3-[(叔丁基二甲基硅)氧]-戊二酸单酯、如式7所示的氯甲酸对硝基苯酯、碱的摩尔比例为1:1~2:1~3 ; 第二步:如式8所示的1，5-对硝基苯酯基烷基-(3S)-3-[(叔丁基二甲基硅)氧]-戊二酸二酯与三苯基甲基溴化膦在溶剂条件下，与碱发生反应，得到如式I所示的目标产物(3R)_3_[(叔丁基二甲基娃)氧]-5-氧代-6-二苯基勝烯己酸酯； 所述的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯； 所述的碱为正丁基锂的正己烷溶液； 反应温度为_35°C~-10°C ； 三苯基甲基溴化磷、正丁基锂的摩尔比1:0.95~1.15。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的R为甲基、乙基、叔丁基。
3.根据权利要求1所示的制备方法，其特征在于:第一步所述的溶剂为四氢呋喃和氯仿；所述的碱为碳酸钾、三乙胺、正丙胺；所述的温度为_5°C~10°C。
4.根据权利要求1所示的制备方法，其特征在于:第二步所述的溶剂为四氢呋喃或甲苯，反应温度为_30°C~-15°C ;三苯基甲基溴化磷、正丁基锂的摩尔比为1:1~1.05。
5.根据权利要求1所示的制备方法，其特征在于:式8所示的1，5-对硝基苯酯基烷基_(3S)-3-[(叔丁基二甲基硅)氧]-戊二酸二酯与三苯基甲基溴化磷的摩尔比为1:2.5~4.5。
6.根据权利要求4所示的制备方法，其特征在于:式8所示的1，5-对硝基苯酯基烷基-(3S)-3-[(叔丁基二甲基硅)氧]-戊二酸二酯与三苯基甲基溴化磷的摩尔比为1:3~3.5。
【文档编号】C07F19/00GK103483393SQ201310401567
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月5日 优先权日:2013年9月5日
【发明者】马晓雷 申请人:江苏兰健药业有限公司