4-烷酰基氨基-3-吡唑啉酮衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种增强红细胞生成素的产生的化合物。本发明提供一种式(1)表示的化合物或类似物。(在通式(1)中，R1表示-Q1、-Q1-X-Q2或-Q1-X-Q2-Y-Q3；Q1表示单环或双环芳族杂环基；Q2和Q3各自表示芳族烃环基团或单环芳族杂环基；X表示-CONH-、-CONHCH2-、-CH2OCH2-、-NHCH2CH2-等；Y表示单键、-O-、-(CH2)n-或-O-(CH2)n-；m和n各自表示1-3的整数；R2表示H或烷基；和R3表示H、烷氧基羰基、羧基、芳族烃环基团或单环芳族杂环基)。
【专利说明】4-烷酰基氨基-3-吡唑啉酮衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有红细胞生成素产生-增强活性的低分子量化合物。
【背景技术】
[0002] 红细胞生成素（下文中缩写为EP0)为红细胞造血必要的糖蛋白激素。其通常由 肾分泌，并且通过对存在于骨髓中的红细胞干细胞起作用，促进红细胞的产生。在呈现内在 EPO产生下降的疾病（例如慢性肾衰竭）中，由于红细胞产生降低和呈现贫血的症状，所以 使用基因-重组体人EP0,以替代疗法的形式提供治疗。然而，该基因-重组体人EPO已显 示具有缺点，例如为生物制备物，并且伴随昂贵的健康护理成本，由于为注射剂并且具有抗 原性，其具有差的便利性。
[0003] 另一方面，例如，在4-位被羧基取代的吡唑衍生物（参见非专利文件1)、在4-位 被芳族杂环基取代的3-吡唑啉酮衍生物（参见专利文件1-6)和4, 5-稠合3-吡唑啉酮衍 生物（专利文件7)已知为低分子量EPO诱导物。在4-位被烷酰基氨基取代的3-吡唑啉 酮衍生物尚未知。
[0004] 引用列表 专利文件 专利文件1 :德国专利申请公布10 2007 044 032 专利文件2 :美国专利申请公布2009/0269420 专利文件3 :美国专利申请公布2010/0035906 专利文件4 :美国专利申请公布2010/0093803 专利文件5 :美国专利申请公布2010/0305085 专利文件6 :美国专利申请公布2011/0294788 专利文件7 :美国专利申请公布2011/0301148 非专利文件 非专利文件 I :Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2006，第 16 卷，第 5687-5690 页。
【发明内容】
[0005] 本发明的技术问题 本发明的发明人进行研究，为了提供具有优良的EPO生产-增强活性并且可用于治疗 由降低的EPO引起的疾病的新的低分子量化合物的目的，和为了提供含有所述化合物的药 物的目的。
[0006] 解决问题的手段 为了解决前述问题，本发明的发明人发现具有4-烷酰基氨基-3-吡唑啉酮结构的新的 化合物具有优良的EPO产生-增强活性，并且它们有效用于治疗由降低的EPO引起的疾病， 从而导致完成本发明。
[0007] 根据本发明，提供以下通式（1)表示的新的4-烷酰基氨基-3-吡唑啉酮化合物或 其药理学可接受的盐（下文中统称为本发明的化合物）。
[0008] 具体地，本发明提供： (1) 由以下通式（1)表示的化合物或其药理学可接受的盐：
【权利要求】
1. 由以下通式（1)表示的化合物或其药理学可接受的盐： [式1]
其中 R1 表不由-Q1、_Q1_X_Q2 或-Q1_X_Q2_Y_Q3 表不的基团； Q1表示可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的单环或双环芳族杂环基； 取代基α表示由齒素原子、C1-C6烷基、齒代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基和 4元至7元杂环烧基组成的组； Q2表示可具有1个或2个独立地选自取代基β的取代基的芳族烃环基团，或可具有1 个或2个独立地选自取代基β的取代基的单环芳族杂环基； 取代基β表示由齒素原子、C1-C6烷基、齒代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基和 氰基组成的组； Q3表示可具有1个或2个独立地选自取代基γ的取代基的芳族烃环基团，或可具有1 个或2个独立地选自取代基γ的取代基的单环芳族杂环基； 取代基Y表示由齒素原子、C1-C6烷基、齒代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基和 氰基组成的组； X表示单键、-(CH2)n-、-CH=CH-、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2'-NHCOCH2'-CH2NHCO-'-CH2 CONH-、-SO2NH-、-CH2OCH2-或-NHCH2CH2-; Y表不单键、_〇_、-(CH2)n-或-〇-(CH2) n-;m和η各自独立地表示1-3的整数； R2表示氢原子或C1-C6烷基；和 R3表示氢原子、C1-C6烷氧基羰基、羧基、芳族烃环基团或单环芳族杂环基。
2. 权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2为氢原子或甲基。
3. 权利要求1或2的化合物或其药理学可接受的盐，其中R3为氢原子、甲氧基羰基、 乙氧基撰基、丙氧基撰基、叔丁氧基撰基、竣基、苯基或批陡基。
4. 权利要求1或2的化合物或其药理学可接受的盐，其中R3为氢原子、叔丁氧基羰基 或羧基。
5. 权利要求1或2的化合物或其药理学可接受的盐，其中R3为氢原子。
6. 权利要求1-5中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中m为1或2。
7. 权利要求1-6中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中 R1为由-Q1表示的基团，和 Q1为可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪 基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。
8. 权利要求1-6中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中 R1为由-Q1表示的基团，和 Q1为可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的吡啶基或嘧啶基。
9. 权利要求7或8的化合物或其药理学可接受的盐，其中所述取代基α为由氟原子、 氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、吗啉基和哌啶基组成的组。
10. 权利要求7或8的化合物或其药理学可接受的盐，其中所述取代基α为由吗啉基 和哌啶基组成的组。
11. 权利要求1-6中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中 R1为由-Q1-X-Q2或-Q1-X-Q2_Y_Q3表不的基团，和 Q1为可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪 基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。
12. 权利要求1-6中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中 R1为由-Q1-X-Q2或-Q1-X-Q2_Y_Q3表不的基团，和 Q1为可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的吡啶基或嘧啶基。
13. 权利要求11或12的化合物或其药理学可接受的盐，其中所述取代基α为由氟原 子、氯原子、甲基和甲氧基组成的组。
14. 权利要求11-13中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中Q2为可具有1个 或2个独立地选自取代基β的取代基的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
15. 权利要求11-13中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中Q2为可具有1个 或2个独立地选自取代基β的取代基的苯基或吡啶基。
16. 权利要求14或15的化合物或其药理学可接受的盐，其中所述取代基β为由氟原 子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、环 己基和氰基组成的组。
17. 权利要求14或15的化合物或其药理学可接受的盐，其中所述取代基β为由氯原 子、溴原子、叔丁基、三氟甲基和环己基组成的组。
18. 权利要求11-17中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中X为-CH2-、-CH2CH 2_、-CH=CH-、-CONH-、-CONHCH2-、-CH2OCH2-或-NHCH2CH2-。
19. 权利要求11-17中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中X为-CH2-、-CH2CH 2_、-CONH-、-CONHCH2-或-CH2OCH2-O
20. 权利要求11-19中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中 R1为由-Q1-X-Q2-Y-Q3表示的基团，和 Q3为可具有1个或2个独立地选自取代基γ的取代基的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基 或哒嗪基。
21. 权利要求11-19中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中 R1为由-Q1-X-Q2-Y-Q3表示的基团，和 Q3为可具有1个或2个独立地选自取代基γ的取代基的苯基或吡啶基。
22. 权利要求20或21的化合物或其药理学可接受的盐，其中所述取代基γ为由氟原 子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基和氰基组成的组。
23. 权利要求20或21的化合物或其药理学可接受的盐，其中所述取代基γ为由氯原 子、溴原子、三氟甲基和氰基组成的组。
24. 权利要求11-23中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中Y为单键或-0-。
25. 权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其选自以下： 6-(4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N-(4-环己基苯基）烟酰胺， 6- (4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N- (4-叔丁基苯基）烟酰胺， 6- (4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N- (3-叔丁基苯基）烟酰胺， 6-(4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N-[4-(三氟甲基）苯基]烟 酰胺， 6-(4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N-(4-氯苯基）烟酰胺， N-[2-(6-吗啉-4-基嘧啶-4-基）-3-氧代-2, 3-二氢-IH-吡唑-4-基]乙酰胺， N-[3-氧代-2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基）-2, 3-二氢-IH-吡唑-4-基]乙酰胺， N-(2-{5-[(苄氧基）甲基]吡啶-2-基}-3-氧代-2, 3-二氢-IH-吡唑-4-基）乙酰 胺， N-(3-氧代-2-{6-[(2-苯基乙基）氨基]嘧啶-4-基}-2, 3-二氢-IH-吡唑-4-基） 乙酰胺， N-(2-{4-[(苄氧基）甲基]吡啶-2-基}-3-氧代-2, 3-二氢-IH-吡唑-4-基）乙酰 胺， 6- (4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N-(联苯-3-基甲基）烟酰 胺， 6- (4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N- [ (2' -氰基联苯-4-基甲 基）]烟酰胺， N- [2- (5- {[ (2' -氰基联苯_4_基）甲氧基]甲基}批陡-2-基）_3_氧代-2, 3-二 氢-IH-吡唑-4-基]乙酰胺， ^(2-{5-[(联苯-4-基甲氧基）甲基]吡啶-2-基}-3-氧代-2,3-二氢-1!1-吡 唑-4-基）乙酰胺， N- (2_ {5_ [(联苯_3_基甲氧基）甲基]批陡_2_基} _3_氧代_2, 3_二氧-IH-批 唑-4-基）乙酰胺， 6- (4-乙酰氨基-3-甲基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N- [4-(三氟甲基） 苯基]烟酰胺， 6- (4-乙酰氨基-3-甲基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N- (4-氯苯基）烟酰 胺， 6- (4-乙酰氨基-3-甲基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N- (4-溴苯基）烟酰 胺， 6- (4-乙酰氨基-3-甲基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N- (4-叔丁基苯基） 烟酰胺， 6- (4-乙酰氨基-3-甲基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N- (6-苯基吡 啶-3-基）烟酰胺， N-[2-(5-{[(2'_氰基联苯-4-基）甲氧基]甲基}吡啶-2-基）-5-甲基-3-氧 代-2, 3-二氢-IH-吡唑-4-基]乙酰胺， 4_ [ (5-甲基-3-氧代-2- {5- [ (6-苯基吡啶-3-基）氨基甲酰基]吡啶-2-基} -2, 3-二 氢-IH-吡唑-4-基）氨基]-4-氧代丁酸叔丁酯， 4_[(5_甲基-3-氧代-2-{5-[(6-苯基吡啶基-3-基）氨基甲酰基]吡 啶-2-基} _2, 3-二氢-IH-吡唑-4-基）氨基]-4-氧代丁酸， ^{5-甲基-3-氧代-2-[5-({[4-(三氟甲基）苄基]氧基}甲基）批啶-2-基]-2,3-二 氢-IH-吡唑-4-基}乙酰胺， N-(5-甲基-3-氧代-2-{5-[4-(三氟甲基）苄基]吡啶-2-基}-2, 3-二氢-IH-吡 唑-4-基）乙酰胺， N-[5-甲基-3-氧代-2-(5-{2-[4-(三氟甲基）苯基]乙基}吡啶-2-基）-2,3-二 氢-IH-吡唑-4-基]乙酰胺，和 N-[5-甲基-3-氧代-2-(5-{(E)-2-[4-(三氟甲基）苯基]乙烯基}吡 啶-2-基）_2, 3-二氢-IH-吡唑-4-基]乙酰胺。
26.权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其选自以下： 6-(4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N-(4-环己基苯基）烟酰胺， 6- (4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N- (4-叔丁基苯基）烟酰胺， 6- (4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N- (3-叔丁基苯基）烟酰胺， 6-(4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N-[4-(三氟甲基）苯基]烟 酰胺， 6-(4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N-(4-氯苯基）烟酰胺， N-[2-(6-吗啉-4-基嘧啶-4-基）-3-氧代-2, 3-二氢-IH-吡唑-4-基]乙酰胺， N-[3-氧代-2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基）-2, 3-二氢-IH-吡唑-4-基]乙酰胺， N-(2-{5-[(苄氧基）甲基]吡啶-2-基}-3-氧代-2, 3-二氢-IH-吡唑-4-基）乙酰 胺， ^(2-{4-[(苄氧基）甲基]吡啶-2-基}-3-氧代-2,3-二氢-1!1-吡唑-4-基）乙酰 胺， 6- (4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N-(联苯-3-基甲基）烟酰 胺， N- [2- (5- {[ (2' -氰基联苯_4_基）甲氧基]甲基}批陡-2-基）_3_氧代-2, 3-二 氢-IH-吡唑-4-基]乙酰胺， ^(2-{5-[(联苯-4-基甲氧基）甲基]吡啶-2-基}-3-氧代-2,3-二氢-1!1-吡 唑-4-基）乙酰胺， N- (2_ {5_ [(联苯_3_基甲氧基）甲基]批陡_2_基} _3_氧代_2, 3_二氧-IH-批 唑-4-基）乙酰胺， 6- (4-乙酰氨基-3-甲基-5-氧代-2, 5-二氢-IH-吡唑-1-基）-N- (4-叔丁基苯基） 烟酰胺， N-[2-(5-{[(2'_氰基联苯-4-基）甲氧基]甲基}吡啶-2-基）-5-甲基-3-氧 代-2, 3-二氢-IH-吡唑-4-基]乙酰胺， N- {5-甲基-3-氧代-2- [5- ({[4-(三氟甲基）苄基]氧基}甲基）批啶-2-基]-2, 3-二 氢-IH-吡唑-4-基}乙酰胺， N-(5-甲基-3-氧代-2-{5-[4-(三氟甲基）苄基]吡啶-2-基}-2, 3-二氢-IH-吡 唑-4-基）乙酰胺，和 N-[5-甲基-3-氧代-2-(5-{2-[4-(三氟甲基）苯基]乙基}吡啶-2-基）-2,3-二 氢-IH-吡唑-4-基]乙酰胺。
27. -种药物组合物，所述组合物含有权利要求1-26中任一项的化合物或其药理学 可接受的盐作为活性成分。
28. 权利要求27的药物组合物，用于预防和/或治疗贫血。
29. 权利要求27的药物组合物，用于产生红细胞生成素。
30. 权利要求1-26中任一项的化合物或其药理学可接受的盐用于生产药物的用途。
31. 权利要求30的用途，其中所述药物为用于预防和/或治疗贫血的药物。
32. -种用于产生红细胞生成素的方法，所述方法包括：对人给予药理学有效量的权 利要求1-26中任一项的化合物或其药理学可接受的盐。
33. -种用于预防和/或治疗疾病的方法，所述方法包括：对人给予药理学有效量的 权利要求1-26中任一项的化合物或其药理学可接受的盐。
34. 权利要求33的方法，其中所述疾病为贫血。
35. 权利要求1-26中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，用于治疗或预防疾病 的方法。
36. 权利要求35的化合物或其药理学可接受的盐，其中所述疾病为贫血。
【文档编号】C07D401/14GK104321318SQ201380028513
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2013年3月29日 优先权日:2012年3月30日
【发明者】坂本笃信, 田中直树, 福田刚 申请人:第一三共株式会社