药物制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及降低包含高浓度的抗体或其它治疗性蛋白质的药物制剂的粘度的方法和手段。本发明提供包含高浓度抗体的液体药物制剂，其具有降低的粘度，不妨碍所述药物制剂的加工或注射。
【专利说明】药物制剂
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域。更具体而言，其涉及包含蛋白质如抗体的药物制剂。
【背景技术】
[0002] 抗体如同其它蛋白质治疗剂是大且复杂的分子，并且内在地在化学和物理上均不 稳定，潜在地导致活性的下降或丧失。典型的化学不稳定性可导致脱酰氨基、水解、氧化、 3 -消除或二硫键交换。物理不稳定性可导致变性、聚集或沉淀。
[0003] 因此，对抗体和其它蛋白质的药物制剂的贮存、运输、操作和施用必须将任何上述 现象降到最低限度。抗体可配制成冷冻干燥即冻干形式以在用前不久在溶剂中复原（重 构），或者抗体可配制成液体形式，如在水溶液中。冻干抗体制剂倾向于更为稳定，因为水是 反应物或者作为溶剂促进反应物的转化且因此对于导致蛋白质不稳定性的许多化学降解 途径是关键的（Andya等人，2003)。尽管有稳定性较低的倾向，近来兴趣集中于抗体和其它 蛋白质的液体制剂，因为与冻干制剂相比这些制剂对于患者和医疗保健专业人员而言更容 易和便利于操作和施用。液体制剂无需复原（重构）且可以最少的准备工作来施用。因此 需要开发抗体和其它蛋白质的稳定液体制剂。对液体制剂中蛋白质的稳定化以避免或最小 化不想要的反应如聚集、沉淀或降解仍然是特别的挑战。
[0004] 聚集是一个特别的问题。各个蛋白质分子以物理方式粘在一起导致例如形成不溶 性物质或沉淀，其可不再有活性，甚至在施用后引起不期望的免疫反应。此外，聚集物形成 引起的一个主要问题是在施用期间药物制剂可堵塞注射器或泵。
[0005] 便利的是，抗体和其它蛋白质治疗剂的液体药物制剂应是长期稳定的且最小化上 述反应以含有正确量的活性形式的药物成分。
[0006] 抗体和其它治疗性蛋白质常常必须以高剂量施用以达到治疗有效。施用抗体或蛋 白质的一个便利方式是通过皮下注射。用于皮下注射的抗体或其它治疗性蛋白质的药物 制剂提出特别的挑战，因为每次注射可注入部位的液体体积是有限的，通常限于每次注射 l-2ml，且每剂多次注射对于接受注射的对象而言是不便的，由此导致常常缺乏依从性以及 随后不正确的给药剂量。所以用于皮下注射的抗体或其它治疗性蛋白质的药物制剂常需要 高浓度的活性成分。
[0007] 增加蛋白质浓度常对蛋白质聚集、溶解度、稳定性和粘度产生负面影响。药物制剂 中高浓度的抗体常导致高粘度（Liu等人，2005)。导致浓缩溶液中高粘度的因素未充分理 解，但被认为随着溶剂比例下降受到分子拥挤和蛋白质之间直接相互作用的影响。值得注 意的是，已报道了分子特异性效应，它使得结构上非常类似的蛋白质的溶液在相同浓度可 具有不同的粘度（Galush等人，2012)。
[0008] 液体药物制剂的高粘度会造成问题，包括在药物制剂的加工方面以及施用期间。 加工涉及将药物制剂填充到小瓶或注射器或者其它贮存、运输或施用容器中。高粘性液体 制剂当通过注射施用时也可产生问题。高粘性液体制剂当通过针头注射时需要高压。高粘 性液体制剂还需要更多时间来注射，给患者造成不适。
[0009] 因此，需要包含高浓度的蛋白质特别是抗体的液体药物制剂，其稳定并且实质上 不含聚集物，其粘度允许用针头以手工或通过装置来注射。一般而言，包含至少l〇〇mg/ml 浓度的抗体或其它治疗性蛋白质的药物制剂被认为是高浓度制剂。
[0010] 本领域已知的一种降低高浓度蛋白质制剂的粘度的策略是基于添加减少蛋白质 自联作用的离子或其盐。离液序列高的离子例如HCCV，cr，K+离子使疏水相互作用失稳，是 优选的。保护性（Kosmotropic)离子例如Mg 2+, Ca2+, Na+离子使溶液中的疏水相互作用稳定， 也能发挥作用但总体而言不那么优选（Liu, Nguyen, Andya, &Shire, 2005)。然而离子可对溶 液中的蛋白质或抗体的构象稳定性有影响且有时甚至导致增加的聚集（He等人，2010)。
[0011] US 7, 666, 413涉及降低高浓度蛋白质制剂的粘度的方法，涉及增加总离子强度或 改变pH。在US 7, 666, 413中提出通过添加盐或缓冲剂来增加离子强度。公开的数据显示 在包含80mg/ml浓度抗体的液体制剂中添加组氨酸或琥珀酸盐导致比添加乙酸盐强得多 的粘度降低作用。
[0012] W0 02/096457涉及包含至少一种酸性组分的稳定液体制剂。公开了包含 0-17. 3mM乙酸的液体高浓度抗体制剂。公开的数据显示降低乙酸浓度例如从17. 3mM降至 8. 7mM导致降低的粘度。
[0013] W0 2007/076062涉及蛋白质制剂和降低蛋白质制剂粘度的方法，包括添加氯化钙 或氯化镁。
[0014] 在另一途径中在蛋白质或抗体的液体制剂中使用了糖类如海藻糖、蔗糖、山梨醇、 葡萄糖、果糖、木糖或半乳糖以降低粘度（He等人，2011)。
[0015] 然而，开发适于常规治疗应用特别是皮下施用的、包含实质上高于l〇〇mg/ml例如 150mg/ml、200mg/ml或甚至300mg/ml抗体的液体制剂面临着特别的挑战。
[0016]除了高粘度以外，高浓度蛋白质或抗体制剂还可表现出不期望的乳光 (opalescence) (Sukumar等人，2004)。乳光可引发潜在的安全性问题，因为发乳光的溶液可 与浑浊溶液混淆，后者可由蛋白质聚集或其它颗粒形成所导致。还富有挑战的是开发与原 始制剂乳光相匹配的用于临床研究的安慰剂制剂。
[0017] 鼠单克隆抗体LL2(最初命名为EPB-2)是针对Raji伯基特淋巴瘤细胞生成的B细 胞（CD22)特异性IgG2a单克隆抗体，发现其对正常B细胞和B细胞肿瘤具有高度选择性。鼠 LL2的人源化IgGiu >形式被开发用于临床且命名为依帕珠单抗（hLL2) (Leung等人，1995)。 编码依帕珠单抗的构建体通过将鼠亲本来源抗体的互补性决定区（CDR)嫁接在人1§6 1遗 传主干中而创建。依帕珠单抗已在临床开发中经测试用于治疗系统性红斑狼疮（SLE)和其 它自身免疫病以及癌症。已显示依帕珠单抗当以以下剂量给予时特别有效：400-800mg，每 周一次，在12周的治疗周期中共四次；或者1000-1400mg，每隔一周一次，在12周的治疗周 期中共2次（W0 2011/032633)。由此，依帕珠单抗的有用剂量方案需要在单一时间点施用 400-800mg或甚至1000-1200mg依帕珠单抗。目前这种量的依帕珠单抗通过静脉内输注的 方式施用。静脉内输注需要医疗保健专业人员的干预，且常常仅在医院或输液中心才能进 行。皮下注射通常不需要医疗保健专业人员的干预且常常可在家中由接受注射本身的对象 或其它人如同居者或朋友来进行。皮下注射因而对患者更为友好且增加对所开处的剂量方 案的依从性。重复皮下注射药物以施用处方量的药物对于需要所述药物的个体而言是不便 的且通常不被很好耐受导致缺乏依从性。
[0018] 因此需要包含高浓度依帕珠单抗的液体药物制剂，其可通过皮下注射施用，优选 通过单次注射。
【发明内容】
[0019] 已观察到溶液中高浓度蛋白质如抗体通常导致高粘度。含有单克隆抗体的溶液的 粘度随着抗体浓度升高而呈指数级增加（图1)。
[0020] 本发明人现已发现，添加乙酸盐对降低包含高浓度治疗性蛋白质如抗体的药物制 剂的粘度具有惊人作用。令人惊奇的是，离子浓度的增加，例如通过添加氯化钠，仅仅导致 非常适度的粘度下降（图2)，而添加乙酸盐则导致非常实质性的粘度降低（图3)。
[0021] 相应地，本发明涉及降低包含高浓度抗体或其它治疗性蛋白质的药物制剂的粘度 的方法和手段。本发明提供包含高浓度抗体的液体药物制剂，其具有降低的粘度，不妨碍所 述药物制剂的加工或注射。
[0022] -方面本发明提供粘度降低的包含高浓度抗体或其它蛋白质的稳定的液体药物 制剂。
[0023] 在本发明这一方面的一个实施方案中，所述药物制剂包含至少220mg/ml浓度的 抗体或其它蛋白质。
[0024] 在本发明这一方面的另一个实施方案中，所述药物制剂包含至少250mg/ml浓度 的抗体或其它蛋白质。
[0025] 在本发明这一方面的另一个实施方案中，所述药物制剂包含至少270mg/ml浓度 的抗体或其它蛋白质。
[0026] 在本发明这一方面的另一个实施方案中，所述药物制剂包含至少300mg/ml浓度 的抗体或其它蛋白质。
[0027] 在本发明这一方面的另一个实施方案中，所述药物制剂根据本发明的任何实施方 案包含等于或小于400mg/ml浓度的抗体或其它蛋白质。
[0028] 在本发明这一方面的另一个实施方案中，所述药物制剂根据本发明的任何实施方 案包含等于或小于350mg/ml浓度的抗体或其它蛋白质。
[0029] 在本发明这一方面的另一个实施方案中，所述药物制剂根据本发明的任何实施方 案包含至少40mM浓度的乙酸盐。
[0030] 在本发明这一方面的另一个实施方案中，所述药物制剂根据本发明的任何实施方 案包含至少55mM浓度的乙酸盐。
[0031] 在本发明这一方面的另一个实施方案中，所述药物制剂根据本发明的任何实施方 案包含至少90mM浓度的乙酸盐。
[0032] 在本发明这一方面的另一个实施方案中，所述药物制剂根据本发明的任何实施方 案包含40-100mM浓度的乙酸盐。
[0033] 在本发明这一方面的另一个实施方案中，所述药物制剂根据本发明的任何实施方 案具有等于或小于450m0sm/kg的渗透压（osmolality)，优选等于或小于410m0sm/kg，更优 选等于或小于370m0sm/kg，更优选等于或小于310m0sm/kg，最优选从275到310m0sm/kg。 [0034] 在本发明这一方面的另一个实施方案中，所述药物制剂根据本发明的任何实施方 案具有等于或小于llOmPas的粘度。
【专利附图】
【附图说明】
[0035] 图1显示两种液体制剂的粘度（cP)相对于制剂中单克隆抗体依帕珠单抗浓度作 图。制剂含有60禮似(^(3、0.01%聚山梨酯80、分别为2201111和4201111的甘氨酸，口115.0。 甘氨酸浓度基本上对粘度没有影响。
[0036] 图2显示粘度（cP)相对于NaCl浓度作图，药物制剂含有300mg/mL依帕珠单抗、 80禮乙酸钠（恥(^(3)、22〇1111甘氨酸和0.01%聚山梨酯8〇4115.0。
[0037] 图3显示粘度（cP)相对于NaOAc浓度作图，药物制剂含有300mg/mL依帕珠单抗、 0禮恥(：1、2201111甘氨酸和0.01%聚山梨酯80，？115.0。
[0038] 图4显示在三维图中粘度（以cP测量）、乙酸盐浓度和单克隆抗体依帕珠单抗浓 度之间的关系，在液体制剂中（含有0禮似(：1、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯80，并具有 pH5. 0)。
[0039] 图5显示NaOAc浓度（mM)对模型渗透压（mOsm/L)的影响，液体制剂含有不同浓度 的单克隆抗体依帕珠单抗和OmM NaCl、220mM甘氨酸、0.01%聚山梨酯80,并具有pH 5.0。
[0040] 图6显不商分子量（HMW)和低分子量（LMW)种类的水平/%面积相对于冻融循环 的函数，液体制剂分别包含2731^/1^依帕珠单抗、40禮乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山 梨酯804115.0 ;28611^/1^依帕珠单抗、551111乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯80，口11 5.0;和30011^/1^依帕珠单抗、901111乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯804115.0。数 据通过体积排阻色谱法（SEC)测量。
[0041] 图7显示HMW和LMW种类的水平/%面积相对于时间的函数，液体制剂贮存于5°C, 分别包含27311^/1^依帕珠单抗、401111乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯80， ？115.0; 28611^/1^依帕珠单抗、551111乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯80，？115.0;和30011^/ mL依帕珠单抗、90mM乙酸钠、220mM甘氨酸、0.01%聚山梨酯80,pH5.0。数据通过体积排 阻色谱法（SEC)测量。
[0042] 图8显示HMW和LMW种类的量/%面积相对于时间的函数，液体制剂贮存于25°C, 分别包含27311^/1^依帕珠单抗、401111乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯80， ？115.0; 28611^/1^依帕珠单抗、551111乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯80，？115.0;和30011^/ mL依帕珠单抗、90mM乙酸钠、220mM甘氨酸、0.01%聚山梨酯80,pH5.0。还描绘了装入预 充式注射器中的液体制剂在6个月后的HMW和LMW种类的水平/%面积。数据通过体积排 阻色谱法（SEC)测量。
[0043] 图9显示HMW和LMW种类的量/%面积相对于时间的函数，液体制剂贮存于40°C, 分别包含27311^/1^依帕珠单抗、401111乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯80， ？115.0; 28611^/1^依帕珠单抗、551111乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯80，？115.0;和30011^/ mL依帕珠单抗、90mM乙酸钠、220mM甘氨酸、0.01%聚山梨酯80,pH5.0。数据通过体积排 阻色谱法（SEC)测量。
[0044] 图10显示酸性峰组（APG)的量/%面积相对于冻融循环的函数，液体制剂分别包 含27311^/1^依帕珠单抗、4〇1111乙酸钠、22〇1111甘氨酸、0.01%聚山梨酯8〇4115.0 ;28611^/ 1^依帕珠单抗、551111乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯804115.0 ;和30011^/1^依帕 珠单抗、90mM乙酸钠、220mM甘氨酸、0.01%聚山梨酯80,pH5.0。数据通过阳离子交换色 谱法（CEX)测量。
[0045] 图11显示酸性峰组（APG)的量/%面积相对于时间的函数，液体制剂贮存于5°C， 分别包含27311^/1^依帕珠单抗、401111乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯80， ？115.0; 28611^/1^依帕珠单抗、551111乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯80，？115.0;和30011^/ mL依帕珠单抗、90mM乙酸钠、220mM甘氨酸、0.01%聚山梨酯80,pH5.0。数据通过阳离子 交换色谱法（CEX)测量。
[0046] 图12显示酸性峰组（APG)的量/%面积相对于时间的函数，液体制剂贮存于 25°〇，分别包含27311^/1^依帕珠单抗、401111乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯80，口11 5.0;28611^/1^依帕珠单抗、551111乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯804115.0 ;和 30011^/1^依帕珠单抗、901111乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯804115.0。还描绘了 装入预充式注射器中的液体制剂在6个月后的APG的水平/%面积。数据通过阳离子交换 色谱法（CEX)测量。
[0047] 图13显示酸性峰组（APG)的量/%面积相对于时间的函数，液体制剂贮存于 40°〇，分别包含27311^/1^依帕珠单抗、401111乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯80，口11 5.0;28611^/1^依帕珠单抗、551111乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯804115.0 ;和 30011^/1^依帕珠单抗、901111乙酸钠、2201111甘氨酸、0.01%聚山梨酯80，？115.0。数据通过 阳离子交换色谱法（CEX)测量。
[0048] 发明详述
[0049] 本发明通过提供一种新的稳定的液体药物制剂而解决了上述需求，所述制剂包含 蛋白质或抗体，具有低粘度，其因此适于皮下施用于哺乳动物特别是人类对象。
[0050] 本发明的一个目的是提供一种液体药物制剂，其具有降低的粘度，适于加工和施 用，其包含抗体，经贮存和运输后保持稳定。
[0051] 稳定的制剂在随时间贮存例如于大约5°C贮存1、2或3年后基本上保持蛋白质或 抗体于溶液中基本上不受改变或最小程度改变，优选生物活性无实质性减少（例如等于或 小于5 %、10 %、20 %或30 %减少）。在稳定的制剂中，优选蛋白质或抗体随时间贮存不发 生实质性聚集或降解。优选蛋白质或抗体随时间贮存实质性保持其生物活性，例如于大约 5°C贮存1、2或3年后。
[0052] 在根据本发明的一个实施方案中，稳定的药物制剂表现出酸峰组（APG)种类/% 面积的增加等于或小于12%，优选等于或小于10%，更优选等于或小于5%，甚至更优选等 于或小于3%，每种情况于大约5°C贮存3年后测量。或者，稳定的药物制剂表现出酸峰组 (APG)种类/%面积的增加等于或小于4%，优选等于或小于3. 5%，更优选等于或小于2%， 甚至更优选等于或小于1%，每种情况于大约5°C贮存1年后测量。
[0053] 在根据本发明的另一个实施方案中，稳定的药物制剂表现出高分子量（HMW)种类 /%面积的增加等于或小于10%，优选等于或小于5%，更优选等于或小于3%，甚至更优选 等于或小于2%，每种情况于大约5°C贮存3年后测量。或者，稳定的药物制剂表现出高分 子量（HMW)种类/%面积的增加等于或小于3. 5%，优选等于或小于2%，更优选等于或小于 1%，甚至更优选等于或小于0. 7%，每种情况于大约5°C贮存1年后测量。
[0054] 在根据本发明的另一个实施方案中，稳定的药物制剂表现出对APG种类/%面积 和HMW种类/%面积随时间增加的上述两种限度。
[0055] 如本文所用的"酸性种类"或"酸性峰组（APG) "种类是指抗体或其它蛋白质的电 荷变体，其可由多种过程产生，包括但不限于脱酰氨基、甲硫氨酸氧化、异构化和水解。电荷 变体通过离子交换色谱法来检测和定量，在所述方法中它们作为与未经修饰的抗体或蛋白 质的母峰相比不同的峰出现，反映正电荷的丢失或负电荷的增长。当通过离子交换色谱法 如阳离子交换色谱法测量时APG的量常常表示为APG/%面积，其是指色谱图中代表酸性种 类的所有峰下加起来的面积与相同色谱图中所有峰下加起来的面积之比。
[0056] 如本文所用的"HMW种类"或"LMW种类"是指分别由蛋白质或抗体的聚集或降解 所产生的较高分子量变体和较低分子量变体。HMW也称为聚集物。当通过体积排阻色谱法 (SEC)测量时HMW或LMW的量常常表示为HMW/%面积或LMW/%面积，其是指SEC色谱图中 分别代表HMW或LMW种类的所有峰下加起来的面积与相同色谱图中所有峰下加起来的面积 之比。
[0057] 如本文所用的术语"抗体"是指单克隆或多克隆抗体。如本文所用的术语"抗体" 包括但不限于通过如本领域已知的重组技术生成的重组抗体。"抗体"包括任何物种特别 是哺乳动物物种的抗体，包括具有两条基本上完整的重链和两条基本上完整的轻链的抗 体，任何同种型的人抗体包括IgApIgA2,IgD,IgGl,IgG2a,IgG2b,IgG3,IgG4IgE和IgM及其 经修饰的变体，非人灵长类动物抗体，例如来自黑猩猩、狒狒、恒河猴或食蟹猴，啮齿类动物 抗体，例如来自小鼠、大鼠或兔；山羊或马抗体，和骆驼科抗体（例如来自骆驼或美洲驼如 Nanobodies?)及其衍生物，或鸟类物种的抗体如鸡抗体，或鱼类物种的抗体如鲨鱼抗体。术 语"抗体"还指"嵌合"抗体，其中至少一条重链和/或轻链抗体序列的第一部分来自第一物 种，而所述重链和/或轻链抗体序列的第二部分来自第二物种。在此感兴趣的嵌合抗体包 括"灵长类动物源化"抗体，其包含源自非人灵长类动物（例如旧大陆猴如狒狒、恒河猴或 食蟹猴）的可变域抗原结合序列和人恒定区序列。"人源化"抗体是含有源自非人抗体的序 列的嵌合抗体。就大部分而言，人源化抗体是人抗体（受体抗体），其中来自受体的高变区 的残基被来自非人物种（供体抗体）如小鼠、大鼠、兔、鸡或非人灵长类动物的高变区[或 互补性决定区（CDR)]的残基替代，其具有期望的特异性、亲和力和活性。在大部分情况中 人（受体）抗体在CDR以外即在框架区（FR)中的残基额外地被相应的非人残基替代。此 夕卜，人源化抗体可包含不见于受体抗体或供体抗体中的残基。作出这些修饰以进一步改善 抗体性能。人源化降低非人抗体在人类中的免疫原性，从而有助于抗体应用于对人类疾病 的治疗。人源化抗体和生成它们的几种不同技术是本领域熟知的。术语"抗体"还指人抗 体，其可作为人源化的备选方案生成。例如，可产生转基因动物（例如小鼠），其经免疫能够 产生全部的人抗体而不产生内源性鼠抗体。例如，已经描述在嵌合和胚系突变小鼠中纯合 型缺失抗体重链连接区（JH)基因导致完全抑制内源性抗体产生。在这种胚系突变小鼠中 转移人种系免疫球蛋白基因阵列，将导致在用特定抗原免疫携带人种系免疫球蛋白基因的 转基因动物后产生具有针对所述抗原的特异性的人抗体。产生这类转基因动物的技术以及 从这类转基因动物分离和产生人抗体的技术是本领域已知的。或者，在转基因动物例如小 鼠中，仅仅将编码鼠抗体可变区的免疫球蛋白基因用相应的人可变免疫球蛋白基因序列替 换。编码抗体恒定区的鼠种系免疫球蛋白基因保持不变。以此方式，转基因小鼠免疫系统 中的抗体效应功能以及相应地B细胞发育基本上不变，其可导致在体内抗原攻击后改善的 抗体应答。一旦从这类转基因动物分离了编码感兴趣特定抗体的基因，编码恒定区的基因 可用人恒定区基因替换以获得完全人抗体。在体外获得人抗体（和）抗体片段的其它方法 是基于展示技术如噬菌体展示或核糖体展示技术，其中使用至少部分人工生成或从供体的 免疫球蛋白可变（V)域基因库生成的重组DNA文库。生成人抗体的噬菌体和核糖体展示技 术是本领域熟知的。人抗体还可从分离的人B细胞生成，所述B细胞离体用感兴趣抗原免 疫且随后融合以生成杂交瘤，然后可对所述杂交瘤筛选最佳的人抗体。如本文所用的术语 "抗体"还指去糖基化（aglycosylated)抗体。
[0058] 如本文所用的术语"抗体"不仅指任何物种的未截短的抗体，包括来自人（例如 IgG)或其它哺乳动物物种，而且还指抗体片段。抗体的片段包含至少一个重链或轻链免疫 球蛋白功能区，如本领域已知，且结合一种或多种抗原。根据本发明的抗体片段的实例包括 Fab, Fab'，F (ab，）2和 Fv 及 scFv 片段；以及双体、三体（triabodies)、四体（tetrabodies)、 微抗体（minibodies)，域抗体，单链抗体，从抗体片段或抗体形成的双特异性、三特异性、四 特异性或多特异性抗体，包括但不限于Fab-Fv构建体。如上定义的抗体片段是本领域已知 的。
[0059] 如本文所用的术语"单克隆抗体"是指多个个体抗体分子的组合物，其中，每个个 体抗体分子至少在重链和轻链的一级氨基酸序列方面是相同的。就大部分而言，"单克隆抗 体"是由多个细胞产生的，且在所述细胞中由相同的免疫球蛋白基因组合编码。通常"单克 隆抗体"是由带有抗体基因、源于单一先祖B细胞的细胞产生的。
[0060] 相比之下"多克隆抗体"是指多个个体抗体分子的组合物，其中所述个体抗体分子 在重链或轻链的一级氨基酸序列方面不相同。就大部分而言，"多克隆抗体"结合相同的抗 原但不必结合抗原的相同部分，即抗原决定簇（表位）。通常"多克隆抗体"是由多个细胞 产生的且由所述细胞中至少两种不同的抗体基因组合编码。
[0061] 如本文公开的抗体针对感兴趣的"抗原"。优选抗原是生物学上重要的多肽，且向 患有疾病或障碍的哺乳动物施用所述抗体可在该哺乳动物中产生治疗裨益。但是，也预想 到针对非肽抗原的抗体。当抗原是多肽时，其可以是跨膜分子（例如受体）或配体如生长 因子或细胞因子。本发明包括的抗体的优选分子靶包括⑶多肽如⑶3,⑶4,⑶8,⑶19,⑶ 20, CD22, CD23, CD30, CD34, CD38, CD40, CD80, CD86, CD95 和 CD154 ;HER 受体家族的成员如 EGF 受体、HER2、HER3 或 HER4 受体，细胞粘附分子如 LFA-1, Macl, pl50, 95, VLA-4, ICAM-1, V CAM和av/b3整联蛋白包括其a或0亚基（例如抗⑶11a、抗⑶18或抗⑶lib抗体）、趋 化因子和细胞因子或其受体如IL-1 a和0、IL-2、IL-6、IL-6受体、IL-12、IL-13、IL-17 形式、IL-18、IL-21、IL-23、IL-25、IL-27、IFNy、TNFa和 TNFP，生长因子如 VEGF，IgE, 血型抗原，flk2/flt3受体，肥胖（0B)受体，mpl受体，CTLA-4,多肽C，G-CSF，G-CSF受 体，GM-CSF, GM-CSF 受体，M-CSF, M-CSF 受体，LINGO-1, BAFF, APRIL, 0PG，0X40, 0X40-L, 3 -淀粉样蛋白和FcRn。
[0062] 如本文所用的术语"缓冲剂"是指一种物质，通过其在溶液中的存在增加必须加入 以引起pH单位改变的酸或碱的量。经缓冲的溶液通过其酸-碱共轭组分的作用来抵抗pH 的改变。用于生物试剂的缓冲溶液通常能够维持恒定浓度的氢离子，使得溶液的pH在生理 范围之内。传统缓冲组分包括但不限于有机和无机盐、酸和碱。
[0063] 如本文所用的术语"依帕珠单抗"是指本领域已知国际非专利名（INN)为依帕珠 单抗的人源化抗体。依帕珠单抗的轻链和重链可变域序列分别如SEQ ID N0:1和2所述。
[0064] 如本文所用的术语"粘度"可以是"运动粘度"或"绝对粘度"。通常，运动粘度表 示为厘沲（cSt)。运动粘度的SI单位是mm2/s，其为lcSt。绝对粘度表示为厘泊（cP)单 位。绝对粘度的SI单位是毫帕秒（mPa s)，其中lcP = ImPa s。
[0065] 本发明提供包含蛋白质或抗体作为活性成分和乙酸盐的稳定液体药物制剂。
[0066] 在本发明的第一实施方案中，所述液体药物制剂包含浓度为200-400mg/ml， 220-380mg/ml，250-350mg/ml，270-310mg/ml，280-300mg/ml，273mg/ml 或 286mg/ml 或 300mg/ml的蛋白质或抗体。
[0067] 在第二实施方案中，本发明的第一实施方案的液体药物制剂包含浓度为 20-150mM，30-120mM，40-90mM，50-75mM，等于或至少40mM，等于或至少55mM或等于或至少 90mM的乙酸盐，优选乙酸钠。
[0068] 在第三实施方案中，本发明的第一或第二实施方案的液体药物制剂包含浓度为 100-500mM，150-500mM，100-450mM，150-450mM，150-350mM，220-420mM 或 250-350mM 的甘氨 酸。
[0069] 在第四实施方案中，本发明的第一、第二或第三实施方案的液体药物制剂，所述药 物制剂的渗透压是 250_650m0sm/kg，250_550m0sm/kg，250-500m0sm/kg，250_450m0sm/kg， 275_425m0sm/kg，275_410m0sm/kg，300-410m0sm/kg 或 275_300m0sm/kg。
[0070] 在第五实施方案中，本发明的第一、第二、第三或第四实施方案的液体药物制剂具 有等于或小于llOmPa s，等于或小于lOOmPa s，等于或小于90mPa s，等于或小于80mPa s， 等于或小于 7〇mPa s，50_110mPa s，50_100mPa s，60_100mPa s 或 60_90mPa s 的粘度。
[0071] 在第六实施方案中，本发明的第一、第二、第三、第四或第五实施方案的液体药物 制剂具有 4. 0-7. 0,4. 5-6. 5, 5. 0-6. 0 或 5. 0 的 pH。
[0072] 在第七实施方案中，本发明的第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案的液体 药物制剂包含浓度为 〇-l〇〇mM，10_90mM，20-80mM，30-70mM，40-60mM 或 50mM 的 NaCl。
[0073] 在第八实施方案中，本发明的第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案 的液体药物制剂包含表面活性剂，优选聚山梨酯80。
[0074] 在第九实施方案中，本发明的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施 方案的液体药物制剂包含浓度为〇. 001-0. 03% w/v，0. 005-0. 025% w/v或0. 01-0. 02% w/ v的聚山梨酯80。
[0075] 在第十实施方案中，本发明的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第 九实施方案的液体药物制剂不包含二价阳离子。
[0076] 在第十一实施方案中，本发明的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第 九或第十实施方案的液体药物制剂不包含MgCl 2* CaCl 2。
[0077] 在第十二实施方案中，本发明的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第 九、第十或第十一实施方案的液体药物制剂包含抗体，优选未截短的抗体或抗体片段或衍 生物。
[0078] 在第十三实施方案中，本发明的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第 九、第十、第十一或第十二实施方案的液体药物制剂，所述抗体是依帕珠单抗。
[0079] 本发明的第十四实施方案是一种容器，优选注射器或另一注射装置，如自动注射 器或用于注射装置的药筒或其它容器，其含有本发明的第一、第二、第三、第四、第五、第六、 第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三实施方案的液体药物制剂。一种有用的容 器是由玻璃或另一材料制成的小瓶，或由合成材料制成的袋。
[0080] 本发明的第十六实施方案是一种试剂盒，其包含本发明的第十四实施方案的容器 和使用说明。
[0081] 本发明的第十七实施方案是降低包含蛋白质或抗体的液体药物制剂的粘度 的方法，所述方法包括提供液体药物制剂，优选浓度为200-400mg/ml，220-380mg/ml， 250_350mg/ml，27〇-310mg/ml，280-300mg/ml，273mg/ml 或 286mg/ml 或 300mg/ml，和加入乙 酸盐，优选乙酸钠，至终浓度为20-150mM，30-120mM，40-90mM，50-75mM，等于或至少40mM， 等于或至少55mM或等于或至少90mM，其中所述液体药物制剂与无乙酸盐的相同液体药物 制剂相比粘度降低。
[0082] 在本发明的进一步优选的实施方案中，实施方案一到十七中任一个的液体药物制 剂表现出乳光>参考标准II和<参考标准III (如欧洲药典2. 2. 1章节（液体的清晰度和 乳光程度）所定义）且对应于> 6NTU和< 18NTU (比浊法浊度单位）。乳光可在装入容器 后、或于大约5°C贮存一年后或于大约5°C贮存两年后、或于大约5°C贮存三年后测定。 [0083] 在进一步的实施方案中，本文公开的任何实施方案的液体药物制剂包含选自下组 的表面活性剂：泊咯沙姆（例如泊咯沙姆188)，Triton，十二烷基硫酸钠（SDS)，月桂基硫酸 钠，辛基糖苷钠，月桂基_、肉豆蘧基_、亚油基-或硬脂基-磺基甜菜碱，月桂基_、肉豆蘧 基-、亚油基-或硬脂基-肌氨酸、亚油基-、肉豆蘧基-或十六烷基-甜菜碱，月桂酰胺丙 基_、椰油酰胺丙基_、亚油酰胺丙基_、肉豆蘧酰胺丙基_、棕榈酰胺丙基-或异硬脂酰胺丙 基-甜菜碱，肉豆蘧酰胺丙基_、棕榈酰胺丙基-或异硬脂酰胺丙基-二甲胺，甲椰酰基牛磺 酸钠或甲油酰基牛磺酸二钠，聚乙二醇、聚丙二醇，和乙二醇与丙二醇的共聚物。
[0084] 在进一步的实施方案中，本文公开的任何实施方案的液体药物制剂进一步包含稳 定剂。根据本发明的稳定剂包括蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇和盐酸精氨酸。
[0085] 任选地，防腐剂可用于本发明的液体药物制剂中。适用于本发明的液体药物制剂 的防腐剂包括十八烷基二甲基苄基氯化铵、氯化六甲铵、苯扎氯铵（烷基苄基二甲基氯化 铵的混合物，烷基基团是长链化合物）和苄索氯铵。其它类型的防腐剂包括芳族醇（如苯 酚、丁醇和苄醇），对羟基苯甲酸烷基酯（如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯），儿茶 酚，间苯二酚，环己醇，3-戊醇和间甲酚。
[0086]其它药学可接受的载体、赋形剂或稳定剂[如Remington's Science and Practice of Pharmacy 21st edition, (2005)或 Loyd V. Allen, Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding, 3rd edition (2008)，ISBN 1582121109 中所 述的那些]可包括在本发明的液体药物制剂中，条件是它们不对制剂的期望特征造成不良 影响。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度对接受者无毒，且包括另外的 缓冲剂；防腐剂；共溶剂；抗氧化剂包括抗坏血酸和甲硫氨酸；螯合剂如EDTA ;金属复合物 (例如Zn-蛋白质复合物）；可生物降解聚合物如聚酯类；和/或成盐抗衡离子如钠。
[0087] 在进一步的实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物特别是人类对象的方法，包括 将治疗有效量的本文公开的任何实施方案的液体药物制剂施用于哺乳动物特别是人类对 象，其中所述哺乳动物特别是人类对象患有可通过用所述液体药物制剂治疗而改善的障 碍。
[0088]在进一步的实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物特别是人类对象的方法，包括 将治疗有效量的包含依帕珠单抗作为活性成分的本文公开的任何实施方案的液体药物制 剂施用于哺乳动物（特别是人类对象），其中所述哺乳动物（特别是人类对象）患有可通 过用依帕珠单抗治疗而改善的障碍，其中所述障碍是自身免疫病或炎性疾病，特别是其中B 细胞参与疾病的病理生理学和/或症状的自身免疫病或炎性疾病。这类自身免疫病和炎性 疾病也可称为B细胞介导的自身免疫病或炎性疾病：B细胞已牵涉在多种自身免疫病或炎 性疾病的病理生理学中起作用。例如，自身免疫病和炎性疾病包括但不限于类风湿性关节 炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、ANCA相关性血管炎、抗磷脂综合征、特发性血小板减少、 自身免疫性溶血性贫血、格林巴利综合征、慢性免疫性多神经病、自身免疫性甲状腺炎、I型 糖尿病、阿狄森氏病、膜性肾小球肾炎、古德帕斯丘氏病、自身免疫性胃炎、恶性贫血、寻常 型天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、皮肌炎-多肌炎、重症肌无力、乳糜泻、免疫球蛋白A肾病、 过敏性紫癜、慢性移植排斥、特应性皮炎、哮喘、过敏、系统性硬化、多发性硬化、莱姆神经型 疏螺旋体症、溃疡性结肠炎、间质性肺病。
[0089]在本发明进一步的实施方案中，包含依帕珠单抗作为活性成分的液体药物制剂进 一步包含一种或多种另外的治疗剂或与一种或多种另外的治疗剂联合施用（在相同的时 间点或在不同的时间点），所述治疗剂例如皮质类固醇，非甾体抗炎药（NSAIDs)，氯喹，羟 化氯喹，甲氨蝶呤，来氟米特，咪唑硫嘌呤，霉酚酸酯，环磷酰胺，苯丁酸氮芥和环孢菌素，霉 酚酸酯，CD20拮抗剂如利妥昔单抗，ocrelizumab，维妥珠单抗或奥法木单抗，阿巴西普， TNF拮抗剂如依那西普，他克莫司，西罗莫司，脱氢表雄酮，来那度胺，IL-6或IL-6受体拮 抗剂如 olokizumab，妥珠单抗，AMG811，CNT0136, BMS-945429(原为 ALD518)，sarilumab， sirukumab，CD40或CD40-L拮抗剂如抗CD40或抗CD40L抗体，0X40或0X40-L拮抗剂， rontalizumab，rigerimod，sifalimumab，AGS_009,阿塞西普，拉喹莫德，阿贝莫司钠和 / 或 贝利单抗。
[0090]在进一步的实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物特别是人类对象的方法，包括 将治疗有效量的包含依帕珠单抗作为活性成分的本文公开的任何实施方案的液体药物制 剂施用于哺乳动物（特别是人类对象），其中所述哺乳动物（特别是人类对象）患有可通 过用依帕珠单抗治疗而改善的障碍，其中所述障碍是癌症，例如白血病和非霍奇金淋巴瘤， 急性成淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，成人急性髓性白血病，肾上腺皮质癌，星形细 胞瘤，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌如成骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤，胶质瘤，室管 膜瘤，成神经管细胞瘤，乳腺癌，支气管腺瘤，宫颈癌，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞 性白血病，结肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜癌，食管癌，尤因氏肉瘤家族肿瘤，颅外生殖细胞 肿瘤，性腺外生殖细胞肿瘤，肝外胆管癌，成视网膜细胞瘤，胆囊癌，胃癌，胃肠道类癌瘤，胃 肠道间质瘤（GIST)，生殖细胞肿瘤，妊娠滋养细胞肿瘤，毛细胞白血病，头颈部癌，肝细胞 (肝）癌，淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，如蕈样真菌病和塞扎 里综合征，咽下癌，黑素瘤如眼内黑素瘤，卡波西肉瘤，肾（肾细胞）癌，喉癌，唇和口腔癌， 肺癌如非小细胞肺癌或小细胞肺癌，巨球蛋白血症，梅克尔细胞癌，间皮瘤，口癌，多发性骨 髓瘤，骨髓增生异常综合征，鼻咽癌，成神经细胞瘤，口咽癌，卵巢癌，胰腺癌，甲状旁腺癌， 阴茎癌，咽癌，嗜铬细胞瘤，成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤，垂体肿瘤，浆细胞 瘤，胸膜肺母细胞瘤，前列腺癌，直肠癌，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，肉瘤，睾丸癌，咽喉癌，胸腺 瘤，甲状腺癌，尿道癌或肾母细胞瘤。
[0091] 在本发明进一步的实施方案中，包含依帕珠单抗作为活性成分的液体药物制剂进 一步包含一种或多种另外的治疗剂或与一种或多种另外的治疗剂联合施用（在相同的时 间点或在不同的时间点），所述治疗剂例如（另一种）抑制EGF-R途径活性或激活的化合物 (例如西妥昔单抗、panatimumab、扎芦木单抗（zalutumumab)、尼妥珠单抗（nimotuzumab)、 马妥珠单抗（matuzumab)、曲妥单抗、培妥珠单抗（pertuzumab)、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕 替尼、￡1?-569、册1-272、(：1-1033、凡德他尼或81812992) ;酪氨酸激酶抑制剂（例如索拉菲 尼、舒替尼（sutinib)、伊马替尼、达沙替尼、valatinib、sonitinib、of imatinib、AEE788); 抗血管生成剂，如萨利多安，来那度胺，VEGF或VEGF-R拮抗剂（例如VEGF-R1，VEGF-R2) (例如贝伐单抗、VEGF-trap、培加尼布（pegaptanib)、凡他尼布（vandetanib)、伐他拉尼 (vatalanib)、西地尼布（cediranib)、雷珠单抗（ranibizumab)、阿柏西普（aflibercept)、 恩扎妥林（enzastaurin)、西地尼布（cediranib)、SU-4984、SU-5402、PD-173074)，FGF 拮抗剂（例如 FGFI, FGF2, FGF-3, FGF4, FGF5, FGFG, FGF7, FGF84, FGF9, FGFIO, FGFII, FGF 12，FGF13，FGF14，FGF16，FGF17，FGF18，FGF19，FGF20，FGF21，FGF22，FGF23)或 FGF-R(例 如 FGF-R1，FGF-R2, FGF-R3, FGF-R4)拮抗剂；IL-8 拮抗剂（例如抗 IL-8 抗体如 MDX018/ HuMax-Inflam);甲基苄肼；二氯甲基二乙胺；环磷酰胺；喜树碱；卡莫司汀；异环磷酰 胺；美法仑；苯丁酸氮芥；白消安；放线菌素D ;柔红霉素；多柔比星；博来霉素；普卡霉 素（plicomycin);丝裂霉素；它莫西芬；雷洛昔芬（raloxifene);雌激素受体结合剂；紫 杉醇；吉西他滨；长春瑞滨；法呢基转移酶抑制剂（例如氯那法尼（lonafarnib)、替匹法 尼（tipifarnib)) ;mT0R(雷帕霉素的哺乳动物祀）抑制剂（例如西罗莫司；坦罗莫司 (temirolimus);依维莫司，地磷莫司（deforolimus));整联蛋白抑制剂（例如西仑吉肽， 单克隆抗体CNT095和埃达珠单抗（etaracizumab)，都阻断a v03整联蛋白；或单克隆抗体 伏洛昔单抗（volociximab)，其阻断aji整联蛋白）；脊髓灰质炎病毒受体（PVR/CD155/ Necl-5)抑制剂；细胞骨架抑制剂（例如紫杉酚，eleutherobin，秋水仙酰胺（colcimid), 诺考达唑，圆皮海绵内酯，爱波喜龙（epithilone)，伊沙匹隆（ixabepilone)，爱波喜龙 (epothilone B)，西马多丁（cemadotin), dolastin，根霉素，考布他汀（combretastatin)， 美登素，单甲基阿里他汀6〇11011011161：11713111^8丨31：；[11￡)或其它阿里他汀（3111^8丨31：；[11)衍生 物，extramustine，细胞松弛素，长春新碱或秋水仙碱）；蛋白质二硫键异构酶抑制剂；MMP 抑制剂；c-SRC 抑制剂（例如 AP22408, AZD0530, AZM475271, BMS-354825, CGP77675, 17-AA G, PP2, SKI-606, SU6656,苯胺基喹唑啉类，PD173952, PD173955,三联苯醌或 UCSI 5A);反 钼（transplatinum) ;5_氟尿啼陡；卡培他滨；喃氟陡-尿啼陡；硼替佐米；吉西他滨；甲氨 蝶呤；替莫唑胺；亚硝基脲；顺钼；卡钼；沙钼（satraplatin);长春新碱；长春花碱；长春地 辛；苯达莫司汀；海鞘素（ecteinascidin)-743 ;纺锤菌素；足业草毒素；依托泊苷；替尼泊 苷；lexitropsin;烯二炔；多卡米星（duocarmycine);伊立替康；奥沙利钼（oxiplatin); 艾特咔林（edotecarin);或拓扑异构酶I或II抑制剂（例如拓扑替康）。
[0092] 本发明的液体药物制剂适宜地在一个时间或经一系列治疗施用于患者，并且可自 诊断起任何时间施用于患者；其可作为唯一的治疗或与可用于治疗如本文前述的病症的其 它药物或疗法联合施用。
[0093] 对于治疗上述疾病，适宜的剂量将取决于例如有待采用的特定抗体、所治疗的 对象、给药模式和所治疗的病症的性质及严重程度而变化。用包含依帕珠单抗作为活 性成分的本发明的液体药物制剂治疗自身免疫病和炎性疾病的优选剂量方案公开在W0 2011/032633中，且包括例如以如下的量施用依帕珠单抗：400-800mg，优选600mg，在12周 的治疗周期中每周一次连续四周；或者1000_1400mg，优选1200mg，在12周的治疗周期中每 隔一周一次连续四周。
[0094] 根据本发明任何实施方案的药物制剂优选通过皮下注射途径施用。根据本发明任 何实施方案的药物制剂还可通过肌内或静脉内注射途径施用。所述药物制剂可用注射器或 注射装置如自动注射器来注射。施用根据本发明任何实施方案的药物制剂的优选注射器具 有便于用户使用的设计，其允许对象更容易地施用本发明的药物制剂，特别是灵活性或关 节强度受损的对象。这类注射器的一个实例公开在W0 2009/090499中。施用根据本发明 任何实施方案的药物制剂的一种优选注射装置是可重复使用的外壳，可滑动置于外壳上的 注射器装配，针头、液体容器，促使注射器装配相对于外壳从贮存位置向发动位置的自动注 射器促动器，和可释放地与外壳啮合的改进的封盖，例如在W0 2010/007395中公开的。 [0095]如本文所用的"一"可意指一或多。如本文所用，当与词语"包含"联用时，词语 "一"可意指一或多于一。如本文所用"包括"可意指包括但不限于。
[0096] 如本文所用术语"或"意指"和/或"，除非明确地表明是指仅仅为备选或者备选项 是互相排他的，即使公开内容支持仅仅指备选以及"和/或"的定义。
[0097] 本发明的其它目的、特征和优势将由以下详细说明而显现。但是应该理解，详细说 明和具体的实施例，尽管表明本发明的优选实施方案，仅仅是以例示方式给出，因为在本发 明精神和范围之内的多种变化和修饰对于本领域技术人员而言由该详细说明将是显而易 见的。
[0098]本文引用的所有参考文献，包括杂志文章或摘要，公开或未公开的美国或外国专 利申请，颁布的美国或外国专利，或任何其它参考文献，在此通过参考整体引入，包括所引 用参考文献中的所有数据、表格、附图和文本。另外，本文引用的参考文献中引用的参考文 献的全部内容也整体通过参考引入。
【具体实施方式】
[0099] 实施例1
[0100] 制备浓度为300mg/mL的依帕珠单抗的不同药物制剂。改变乙酸钠（NaOAc)和氯 化钠（NaCl)的浓度以研究这些盐对制剂粘度的影响作用。
[0101] 使用Viva流动盒和spin管将材料浓缩并进行缓冲液更换。使用Solo-VPE高浓 度可变路径长度紫外/可见分光光度计（C Technologies, Inc.，Bridgewater, NJ, USA)证 实制剂浓度，并使用 RVDV-II 粘度计（Brookfield Engineering Laboratories, Inc. , Mass achusetts,USA)测定粘度。
[0102] 从重复和试验设计（DoE)的组合生成（从6mg/mL的初始蛋白质原液）十种分别 的制剂，以研究抗体、甘氨酸、NaCl、Na0Ac和聚山梨酯80(PS80)浓度之间的关系，所有均为 pH 5. 0〇
[0103] 表1 :基于200mg/mL依帕珠单抗，220mM，pH 5. 0基制剂的配方表格
[0104]
【权利要求】
1. 液体药物制剂，其包含浓度为200-400mg/ml的抗体作为活性成分和乙酸盐。
2. 权利要求1的液体药物制剂，其包含浓度为20-150mM的乙酸盐。
3. 权利要求1或2的液体药物制剂，其包含浓度为100-500mM的甘氨酸。
4. 权利要求1、2或3的液体药物制剂，其具有250-550m0sm/kg的渗透压。
5. 权利要求1-4中任一项的液体药物制剂，其具有等于或小于IlOmPa s的粘度。
6. 权利要求1-5中任一项的液体药物制剂，其具有4. 0-7. 0的pH。
7. 权利要求1-6中任一项的液体药物制剂，其包含浓度为O-IOOmM的NaCl。
8. 权利要求1-7中任一项的液体药物制剂，其包含表面活性剂，优选聚山梨酯80。
9. 权利要求7的液体药物制剂，其中所述表面活性剂是浓度为0. 001-0. 03% w/v的聚 山梨酯80。
10. 权利要求1-9中任一项的液体药物制剂，特征在于其不包含MgCl 2或CaCl 2。
11. 权利要求1-10中任一项的液体药物制剂，其中所述抗体是依帕珠单抗。
12. 容器，其含有根据权利要求1-11中任一项的液体药物制剂。
13. 试剂盒，其含有权利要求12的容器和使用说明。
14. 降低含有蛋白质或抗体的液体药物制剂的粘度的方法，该方法包括 a) 提供所述液体药物制剂，和 b) 添加乙酸盐至20-150mM的终浓度， 其中与不含乙酸盐的相同液体药物制剂相比，所述液体药物制剂的粘度降低。
【文档编号】C07K16/28GK104520326SQ201380032420
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年6月20日 优先权日:2012年6月21日
【发明者】A·J·亚特斯, J·G·克利普斯通 申请人:Ucb医药有限公司