异吲哚酮衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了式（I）化合物：其中A、Y、J、R1、R2和R3具有在本说明书中为其限定的任何值，和其药学上可接受的盐，其用作疾病和病况，包括炎性疾病、糖尿病、肥胖症、癌症和AIDS的治疗剂。还提供了包含一种或多种式（I）化合物的药物组合物。
【专利说明】异吲哚酮衍生物
[0001] 相关申请的夺叉引用 本申请要求2013年3月12日提交的美国非临时申请13/796, 731和2012年4月20 日提交的PCT申请号PCT/CN2012/074411的权益，其教导各自并入本文作为参考。
【背景技术】
[0002] 布罗莫结构域（bromodomains)指保守的蛋白结构折叠，其结合在一些蛋白中发 现的N-乙酰化赖氨酸残基上。包含布罗莫结构域蛋白的BET家族由四个成员（BRD2、BRD3、 BRD4和BRDt)构成。BET家族的每个成员采用两个布罗莫结构域以识别主要但非完全在 组蛋白的氨基末端尾部上发现的N-乙酰化赖氨酸残基。这些相互作用通过募集转录因子 到染色质内的特定基因组位置以调节基因表达。例如，结合组蛋白的BRD4募集转录因子 P-TEFb到启动子，导致细胞周期进程中涉及的基因子集的表达（Yang等人，Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008))。BRD2和BRD3也作为生长促进基因的转录调节因子发挥作 用（LeRoy等人，Mol. Cell 30: 51-60 (2008))。BET家族成员最近确认为对于几种癌 症类型的维持是重要的（Zuber 等人，Nature 478: 524-528 (2011); Mertz 等人；？!·。。· Nat'I. Acad. Sci. 108: 16669-16674 (2011); Delmore等人，Cell 146:1-14，（2011); Dawson等人，Nature 478 :529-533 (2011))。BET家族成员也已牵涉通过经典的NF-kB 通路介导急性炎性应答（Huang等人，Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009))，导致与 细胞因子产生有关的基因上调（Nicodeme等人，Nature 468: 1119-1123，（2010))。在 动物模型中，通过BET布罗莫结构域抑制剂抑制细胞因子诱导已被证实是治疗炎症介导的 肾疾病的有效方法（Zhang 等人，J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012))。BRD2 功 能与以下倾向相关：血脂异常或脂肪形成的不当调节、升高的炎症概况和对自身免疫性疾 病增加的易感性（Denis, Discovery Medicine 10: 489-499 (2010))。人免疫缺陷病毒 利用BRD4以启动病毒RNA从稳定整合的病毒DNA的转录（Jang等人，Mol. Cell，19: 523-534 (2005))。在潜伏T细胞感染和潜伏性单核细胞感染的模型中已证实BET布罗莫 结构域抑制剂重新激活HIV转录（Banerjee等人，J. Leukocyte Biol, doi: 10.1189/ jib. 0312165)。BRDt在精子生成中具有重要作用，其被BET布罗莫结构域抑制剂所阻断 (Matzuk等人，Cell 150: 673-684 (2012))。因此，正在寻求抑制BET家族布罗莫结构域 与其同源乙酰化赖氨酸蛋白结合的化合物以用于治疗癌症、炎性疾病、肾脏疾病、涉及代谢 或脂肪积累的疾病和一些病毒感染，以及用于提供用于男性避孕的方法。因此，对开发治疗 这些适应症的新的药物存在持续的医疗需求。
[0003] 发明概沭 在一方面，本发明涉及式（I)化合物或其药学上可接受的盐，
【权利要求】
1.式（I)化合物，或其药学上可接受的盐， 其中
A 是 C(R8Rg); Y 是 C(R6R7); J 是 C(R4Rs); R1是氢或C1-C3烷基； R2是氢或C1-C3烷基； R3是杂芳基、9-12元双环芳基、萘-1-基、未取代的苯基或X，其中X是
其中所述杂芳基、9-12元双环芳基、或萘-1-基可以被1-3个独立地选自下列的 取代基取代：NR16R18、卤素、羟基、C1-C3烷基、-O-芳基、C 1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷 基-芳基、C 1-C3亚烷基-0-芳基、-S-芳基、-〇-C「C3亚烷基-芳基、-NR 16-SO2-NR18-C1-C3 烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3 烷基、-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基、 SO2-NR16R18、SO2-CfC 3 烧基、-O-CfC3 烧基、_C (0)-O-C1-C3 烧基、-C(O)-CSU-C(O)-NR1 6R 18、-C (0) -NH (C1-C3 卤代烷基）、-C (0) -NH (C1-C3 亚烷基-杂环烷基）、-C (0) -NH (杂 芳基）、-NH-C(O)-C1-C3烷基、-NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C 1-C3亚烷基-杂环烷 基、-O-C3-C14环烷基、-O-C 1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-O-C1-C 3亚烷基-杂芳基或杂芳基； 其中X如（i)或（ii)中所述取代： ⑴#°、1?11、1?12、1?13和1?14中的四个是氢，并且1? 1°、1?11、1?12、1?13或1?14之一选自下列基团 ： Rltl是NR16R18、卤素、羟基、C1-C 3烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-〇-芳 基、-S-芳基、-O-C1-C3 亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3 烷基、-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基、SO2-NR16R' SO2-C1-C3 烷 基、-O-CfC3 烧基、_C (0)-O-CfC3 烧基、_C (0) _0H、_C (0)-NR16R18、_C (0) _NH(CfC3 1?'代 烷基）、-C(O)-MKC1-C3 亚烷基-杂环烷基）、-C(0)-NH(杂芳基）、NH-C(O)-C1-C3 烷基、 NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C3-C 14环烷基、-O-C1-C3亚烷 基一C3-C 5环烷基、C1-C3亚烷基-C7-C14环烷基、-O-C 1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； R11是NR16R18、氟、碘、溴、羟基、C1-C 3烷基、-0-芳基、C1-C3亚烷基-芳基、 C1-C3 亚烷基-0-芳基、-S-芳基、-O-C1-C3 亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷 基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3 烷基、-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基、 SO2-NR16R18' SO2-C1-C3 烷基、-O-C1-C3 烷基、-C(O)-O-C1-C3 烷基、-C (0)-0H、-C(O)-NR16R18' -C(O)-MKC1-C 3卤代烷基）、-C(O)-MKC1-C3亚烷基-杂环烷基）、-C(0)-NH(杂芳基）、 NH-C(O)-C1-C3烷基、NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C 3亚烷基-杂环烷基、-O-C1-C3亚 烷基-C3-C 14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； R12是NR16R18、卤素、羟基、C1-C 3烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-0-芳 基、-S-芳基、-O-C2-C3 亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3 烷基、-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基、SO2-NR16R' SO2-C1-C3 烷 基、-O-CfC3 烧基、_C (0)-O-CfC3 烧基、_C (0) _0H、_C (0)-NR16R18、_C (0) _NH(CfC3 1?'代 烷基）、-C(O)-MKC1-C3 亚烷基-杂环烷基）、-C(0)-NH(杂芳基）、NH-C(O)-C1-C3 烷基、 NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C3-C 14环烷基、-O-C1-C3亚烷 基-C3-C 14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； R13和R14是NR16R18、卤素、羟基、C 1-C3烷基、-0-芳基、C1-C3亚烷基-芳基、 C1-C3 亚烷基-0-芳基、-S-芳基、-O-C1-C3 亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷 基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3 烷基、-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基、 SO2-NR16R18' SO2-C1-C3 烷基、-O-C1-C3 烷基、-C(O)-O-C1-C3 烷基、-C (0)-0H、-C(O)-NR16R18' -C(O)-MKC1-C 3卤代烷基）、-C(O)-MKC1-C3亚烷基-杂环烷基）、-C(0)-NH(杂芳基）、 NH-C(O)-C1-C3烷基、NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C 3亚烷基-杂环烷基、-O-C3-C14环 烷基、-O-C1-C 3亚烷基-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； (ii)其中 R10、R11、R12、R13 和 R14 中的 5-n 个是氢，并且 R1(l、R11、R12、R13 和 R14 中的 η 个 选自下列基团： NR16R18、卤素、羟基、C1-C3烷基、-0-芳基、C 1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-0-芳 基、-S-芳基、-O-C1-C3 亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR16-C1-C 3 烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3 烷基、-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基、SO2-NR16R' SO2-C1-C3 烷 基、-O-CfC3 烧基、_C (0)-O-CfC3 烧基、_C (0) _0H、_C (0)-NR16R18、_C (0) _NH(CfC3 1?'代 烷基）、-C(O)-MKC1-C3 亚烷基-杂环烷基）、-C(0)-NH(杂芳基）、NH-C(O)-C1-C3 烷基、 NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C3-C 14环烷基、-O-C1-C3亚烷 基-C3-C 14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； 其中η是2、3、4或5 ; 其中-〇-芳基、-S-芳基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C 3亚烷基-0-芳基的所述芳基；所述 杂环烷基；-C (O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基）和-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基的所述杂环 烷基；所述杂芳基；-C (0) -NH (杂芳基）、NH-C (0)-杂芳基和-O-C1-C3亚烷基-杂芳基的所 述杂芳基；以及-O-C 3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C 5环烷基和-O-C1-C3亚烷基-C3-C14 环烷基的所述环烷基中的任一个可以被1-3个选自下列的取代基取代： 卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、CN和NR 16R18 ; R4和R5各自独立地选自氢、芳基和C1-C4烷基； R6和R7各自独立地选自氢和C1-C4烷基； R8和R9各自独立地选自氢和C1-C4烷基；并且 R16和R18各自独立地选自氢和C1-C3烷基。
2. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5是氢；并且R8和R 9各自 是氢。
3. 权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是氢。
4. 权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C3烷基。
5. 权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基。
6. 权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R13是 NR16R18、-NR16-SO2-NR 18-C1-C3 烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3 烷 基、-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基、S02-NR16R18、SO2-C 1-C3 烷基、-C (0) -NR16R18、-C (0) -NH (C1-C3 卤 代烷基）、-C (0) -NH (C1-C3亚烷基-杂环烷基）、-C (0) -NH (杂芳基）、NH-C (0) -C1-C3烷基或 NH-C(O)-杂芳基。
7. 权利要求6的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R13是Nr16R1VNR 16-SO2-C1-C3烷 基或-NH-SO 2-C1-C3齒代烧基。
8. 权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是杂芳基、9-12元双环芳基， 或萘_1_基。
9. 权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是吲哚基、1，3-苯并二氧杂 环戊烯基或苯并咪唑基。
10. 权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是X。
11. 权利要求10的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1' R11、R12、R13和R14中的四 个是氢，并且R 1Q、R11、R12、R13或R14之一选自下列基团： Rltl是NR16R18、卤素、羟基、C1-C 3烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-0-芳 基、-S-芳基、-O-C1-C3 亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3 烷基、-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基、SO2-NR16R' SO2-C1-C3 烷 基、-O-CfC3 烧基、_C (0)-O-CfC3 烧基、_C (0) _0H、_C (0)-NR16R18、_C (0) _NH(CfC3 1?'代 烷基）、-C(O)-MKC1-C3 亚烷基-杂环烷基）、-C(0)-NH(杂芳基）、NH-C(O)-C1-C3 烷基、 NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C3-C 14环烷基、-O-C1-C3亚烷 基-C3-C 5环烷基、C1-C3亚烷基-C7-C14环烷基、-O-C 1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； R11是NR16R18、氟、碘、溴、羟基、C1-C 3烷基、-0-芳基、C1-C3亚烷基-芳基、 C1-C3 亚烷基-0-芳基、-S-芳基、-O-C1-C3 亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷 基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3 烷基、-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基、 SO2-NR16R18' SO2-C1-C3 烷基、-O-C1-C3 烷基、-C(O)-O-C1-C3 烷基、-C (0)-0H、-C(O)-NR16R18' -C(O)-MKC1-C 3卤代烷基）、-C(O)-MKC1-C3亚烷基-杂环烷基）、-C(0)-NH(杂芳基）、 NH-C(O)-C1-C3烷基、NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C 3亚烷基-杂环烷基、-O-C1-C3亚 烷基-C3-C 14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； R12是NR16R18、卤素、羟基、C1-C 3烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-ο-芳 基、-S-芳基、-O-C2-C3 亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3 烷基、-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基、SO2-NR16R' SO2-C1-C3 烷 基、-O-CfC3 烧基、_C (0)-O-CfC3 烧基、_C (0) _0H、_C (0)-NR16R18、_C (0) _NH(CfC3 1?'代 烷基）、-C(O)-MKC1-C3 亚烷基-杂环烷基）、-C(0)-NH(杂芳基）、NH-C(O)-C1-C3 烷基、 NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C3-C 14环烷基、-O-C1-C3亚烷 基-C3-C 14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； R13和R14是NR16R18、卤素、羟基、C 1-C3烷基、-0-芳基、C1-C3亚烷基-芳基、 C1-C3 亚烷基-0-芳基、-S-芳基、-O-C1-C3 亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷 基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3 烷基、-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基、 SO2-NR16R18' SO2-C1-C3 烷基、-O-C1-C3 烷基、-C(O)-O-C1-C3 烷基、-C (0)-0H、-C(O)-NR16R18' -C(O)-MKC1-C 3卤代烷基）、-C(O)-MKC1-C3亚烷基-杂环烷基）、-C(0)-NH(杂芳基）、 NH-C(O)-C1-C3烷基、NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C 3亚烷基-杂环烷基、-O-C3-C14环 烷基、-O-C1-C 3亚烷基-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；并且 其中-〇-芳基、-S-芳基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C 3亚烷基-0-芳基的所述芳基；所述 杂环烷基；-C (O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基）和-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基的所述杂环 烷基；所述杂芳基和-C (0) -NH (杂芳基）、NH-C (0)-杂芳基和-O-C1-C3亚烷基-杂芳基的所 述杂芳基；以及-O-C 3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C 5环烷基和-O-C1-C3亚烷基-C3-C14 环烷基的所述环烷基中的任何一个可以被1-3个选自下列的取代基取代： 卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、CN和NR 16R18。
12. 权利要求10的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1Q、Rn、R12、R 13和R14中的5-n 个是氢，并且R' R11、R12、R13和R14中的η个选自下列基团： NR16R18、卤素、羟基、C1-C3烷基、-0-芳基、C 1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-0-芳 基、-S-芳基、-O-C1-C3 亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3 烷基、-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基、SO2-NR16R' SO2-C1-C3 烷 基、-O-C1-C3 烧基、-C(O)-O-CfC3 烧基、_C (0) _0H、_C (0)-NR16R18,、_C (0) _NH(C「C3 1?'代 烷基）、-C(O)-MKC1-C3 亚烷基-杂环烷基）、-C(0)-NH(杂芳基）、NH-C(O)-C1-C3 烷基、 NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C3-C 14环烷基、-O-C1-C3亚烷 基-C3-C 14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； 其中η是2、3、4或5 ; 其中-〇-芳基、-S-芳基、C1-C3亚烷基-0-芳基的所述芳基；-C (0) -NH (C1-C3亚烷 基-杂环烷基）和-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基的所述杂环烷基；所述杂芳基和-C (0) -NH (杂 芳基）、NH-C(O)-杂芳基和-O-C1-C3亚烷基-杂芳基的所述杂芳基；以及-O-C 3-C14环烷 基、-O-C1-C3亚烧基-C 3-C5环烧基和-O-C1-C3亚烧基-C3-C 14环烧基的所述环烧基中的任何 一个可以被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、C1-C 3烷基、C1-C3卤代烷基、CN和NR16R1815
13. 权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐，其中η是3。
14. 权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐，其中η是2。
15. 权利要求14的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R13是 NR16R18、-NR16-SO2-NR 18-C1-C3 烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3 烷 基、-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基、S02-NR16R18、SO2-C 1-C3 烷基、-C (O) -NR16R18、-C (O) -NH (C1-C3 卤 代烷基）、-C (0) -NH (C1-C3亚烷基-杂环烷基）、-C (0) -NH (杂芳基）、NH-C (0) -C1-C3烷基或 NH-C(O)-杂芳基。
16. 权利要求15的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R13是NR16Ri^-NR 16-SO2-C1-C3 烷基或-NH-SO2-C1-C3卤代烷基。
17. 权利要求16的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rltl是0-芳基。
18. 权利要求17的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rltl是0-苯基或是被1-3个 独立地选自卤素的基团独立地取代的0-苯基。
19. 权利要求18的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rltl是-0-2, 4-二氟-苯基。
20. 权利要求16的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rltl是-O-C1-C3亚烷基-C 3-C14 环烷基，其可以被1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的基团取代。
21. 权利要求20的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rltl是-O-C1-C3亚烷基-C 3-C14 环烷基，其被1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的基团取代。
22. 权利要求21的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rltl是-O-C1-C3亚烷基-C 3-C14 环烷基，其被1-3个独立地选自齒素的基团取代。
23. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中η是3。
24. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中η是2且R11、R12和R14是氢。
25. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自： 3-甲基-1-苯基-2, 5, 6, 7-四氢-4Η-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-(2-苯氧基苯基）-2, 5, 6, 7-四氢-4Η-异吲哚-4-酮； 1-(2-氨基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4Η-异吲哚-4-酮； 3- 甲基-1-(4-甲基苯基）-2, 5, 6,7_四氢-4Η-异吲哚-4-酮； 4- (3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）苯磺酰胺； 1-(2-甲氧基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基）-2, 5, 6,7_四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[4-(甲基磺酰基）苯基]-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）苯甲酰胺； MlH-吲哚-4-基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-(4-甲氧基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-(3, 4-二甲基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-(4-氯苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-[3_ (苄氧基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-(2-氯苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-(3, 5-二甲基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-(3-甲氧基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-(2-{[3-(三氟甲基）苯氧基]甲基}苯基）-2,5,6,7_四氢-4H-异吲 哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(苯氧基甲基）苯基]-2, 5, 6,7_四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-{2-[(2-甲基苯氧基）甲基]苯基}-2, 5, 6,7_四氢-4H-异吲哚-4-酮； I-[2-(呋喃-2-基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-(2-羟基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(四氢呋喃-3-基甲氧基）苯基]-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-[2-(环戊基甲氧基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(四氢呋喃-2-基甲氧基）苯基]-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(四氢-2!1-吡喃-4-基甲氧基）苯基]-2,5,6,7-四氢-4!1-异吲 哚-4-酮； 3-甲基-1-{2-[2-(吗啉-4-基）乙氧基]苯基}-2, 5, 6,7_四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(批啶-2-基甲氧基）苯基]-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(喹啉-8-基甲氧基）苯基]-2, 5, 6,7_四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1- [2- (1-苯并噻吩-7-基甲氧基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(批啶-3-基甲氧基）苯基]-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-[2-(1!1-吲唑-5-基甲氧基）苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4!1-异吲哚-4-酮 ； 1-(5-氨基-2-苯氧基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； N-[3- (3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基苯基]甲磺酰 胺； N- [3- (2, 3-二甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基苯基]甲 磺酰胺； N- [3- (2, 3-二甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基苯基]乙 酰胺； 1-[5-氨基-2-(苯基硫基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； N-[3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-(苯基硫基）苯基] 甲磺酰胺； 1- [5-氨基-2- (2, 4-二氟苯氧基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； N-[4-(2, 4-二氟苯氧基）-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基） 苯基]甲磺酰胺； N-[4-(2, 4-二氟苯氧基）-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基） 苯基]乙磺酰胺； N-[4-(2, 4-二氟苯氧基）-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基） 苯基]-2, 2, 2-二氟乙磺酰胺； Ν' - [4- (2, 4-二氟苯氧基）-3- (3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基） 苯基]-N, N-二甲基横二醜胺（sulfuric diamide); N-[4-(2, 4-二氟苯氧基）-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基） 苯基]乙酰胺； N-[4-(2, 4-二氟苯氧基）-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基） 苯基]-IH-吡咯-2-甲酰胺； ^{4-[(4,4-二氟环己基）氧基]-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2!1-异吲 哚-I-基）苯基}乙磺酰胺； 3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基苯甲酸甲酯； 3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基苯甲酸； N-乙基-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基苯甲酰 胺； 3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基-N-(四氢呋 喃-2-基甲基）苯甲酰胺； 3- (3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基-N- (1，3-噻 唑-2-基）苯甲酰胺； 3, 6, 6-三甲基-1-苯基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-(2, 5-二甲基苯基）-3, 6, 6-三甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3, 6, 6-三甲基-1-[2-(吗啉-4-基）苯基]-2, 5, 6,7_四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-[2_ (苄氧基）苯基]_3, 6, 6-三甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3, 6, 6-三甲基-1-(2-苯氧基苯基）-2, 5, 6,7_四氢-4H-异吲哚-4-酮； N-[3-(3, 6, 6-三甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）苯基]甲磺酰胺； 3, 6-二甲基-1-(2-苯氧基苯基）-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1- (5-氨基-2-苯氧基苯基）-3, 6-二甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； N- [3- (3, 6-二甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基苯基]甲 磺酰胺； 3-甲基-6-(2-甲基丙基）-1-(2-苯氧基苯基）-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； N- {3- [3-甲基-6- (2-甲基丙基）-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯 氧基苯基}甲磺酰胺； 3-甲基-1-(2-苯氧基苯基）-6-(丙烷-2-基）-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； N- {3- [3-甲基-4-氧代-6-(丙烷-2-基）-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯 氧基苯基}甲磺酰胺； N-[3-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基苯 基]甲磺酰胺；和 1-[2_(环丙基甲氧基）-5-(甲基磺酰基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢异吲 哚-4-酮。
26. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自： 1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-[2_ (苄氧基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-(萘-1-基）-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1- (1!1-苯并咪唑-4-基）-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4!1-异吲哚-4-酮； MlH-吲哚-7-基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 2- [2-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）苄基]-IH-异吲 哚-1，3 (2H)-二酮；和 1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-3, 6, 6-三甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲 哚-4-酮。
27. 药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的式（I)化合物、或其药学上可 接受的盐、以及药学上可接受的载体。
28. 治疗对象的疾病的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的根据权利要求I 的式（I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病选自下列组之一中的疾病： 癌症； 阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、 慢性阻塞性肺疾病（COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、肝炎、垂体 炎、炎性肠道疾病、川崎症、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨 关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关 节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、败血症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中 毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳氏肉芽 肿病； 糖尿病肾病、高血压肾病、HIV相关性肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶节 段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变、多囊肾病和肾小管间质性肾炎； 缺血-再灌注诱发的肾脏疾病、心脏和大型手术诱发的肾脏疾病、经皮冠状动脉介入 治疗诱发的肾脏疾病、放射造影剂诱发的肾脏疾病、败血症诱发的肾脏疾病、肺炎诱发的肾 脏疾病以及药物毒性诱发的肾脏疾病； AIDS ； 肥胖症； II型糖尿病；和 肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默氏病、代谢综合征、肝脂肪变性、II型糖 尿病、胰岛素抗性、糖尿病性视网膜病和糖尿病性神经病变。
29. 权利要求28的方法，其中所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白 血病、急性髓细胞白血病（单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核 细胞性和早幼粒细胞性）、急性t细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、 支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细 胞（粒细胞）白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥散性大 B细胞淋巴癌、异常增生变化（发育异常和化生）、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜 瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多、尤因肉瘤、纤维 肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、恶性胶质瘤、胶质肉瘤、重链病、成血管细胞 瘤、肝脏肿瘤、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋 巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞白血病、淋巴瘤（霍奇金型和非霍奇金型）、膀胱、 乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生疾病、T细胞或B细 胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、成髓细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多 发性骨髓瘤、髓源性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌（NMC)、非小细胞 肺癌、少突胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、 真性红细胞增多、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺 癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体肿瘤（癌和肉瘤）、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞 癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯 瘤。
30. 权利要求28或29的方法，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的 治疗剂。
31.在雄性对象中避孕的方法，所述方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的根据 权利要求1的式（I)化合物或其药学上可接受的盐。
【文档编号】C07D409/10GK104379573SQ201380032233
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年4月19日 优先权日:2013年3月12日
【发明者】L.A.哈斯沃尔德, 刘大春, C.H.朴, J.K.普拉特, G.S.谢泼德, 王乐 申请人:艾伯维公司