D,l-扁桃酸及衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种D,L-扁桃酸及衍生物的制备方法，该方法是苯甲醛类化合物与氢氰酸在碱性催化剂作用下，氰化反应得到扁桃腈，扁桃腈先进行水合反应合成D,L-扁桃酰胺，然后再在高温下进行深度水解制备扁桃酸，得到的D,L-扁桃酸和无机酸铵盐的混合物再进行有机溶剂除盐处理，得到D,L-扁桃酸粗品，D,L-扁桃酸粗品加水和/或循环结晶母液溶解，进行脱色，滤液结晶，离心，固体干燥得到D,L-扁桃酸或D,L-扁桃酸衍生物成品，本发明的方法中扁桃腈的水解经历了两步反应，大大降低酸的用量，并且水解较为彻底；本发明通过有机溶剂提取来分离D,L-扁桃酸和无机酸铵盐，得到的D,L-扁桃酸纯度高、收率高，并且反应低能耗，所需成本低。
【专利说明】D, L-扁桃酸及衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及精细化工领域，具体涉及D，L-扁桃酸及衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002]扁桃酸(Mandelic acid)是一种重要的计划生育手性药物，本身具有杀精子和灭滴虫的双重功效。扁桃酸同时也是许多重要手性药物的中间体原料，以扁桃酸为前体可以合成血管扩张药环扁桃酯、尿路感染消炎药扁桃酸乌洛托品、滴眼药羟苄唑和镇痉药扁桃酸苄酯等药物。目前，市场上销售的扁桃酸有左旋扁桃酸、右旋扁桃酸和扁桃酸消旋体等，不同手性的药物作用于生物体时，在生物活性、代谢过程及毒性等方面往往存在显著差异，因此，手性化合物扁桃酸开发前景广阔。
[0003]现有的扁桃酸的制备方法有苯甲醛相转移催化法、苯-乙醛酸法、苯乙酮氯化法和传统的苯甲醛氰化法。[0004]苯甲醛相转移催化法是以苯甲醛为起始原料，在碱性环境中与氯仿混合，在相转移剂催化剂作用下一步反应得到扁桃酸，反应液经萃取、干燥、蒸发、重结晶等后处理后得到产品。但是该工艺由于在碱的作用下苯甲醛容易发生歧化反应，生成难分离的苯甲酸，并且生产成本较高。
[0005]苯-乙醛酸法是以乙醛酸为起始原料，在醋酸介质中与苯一步反应得到扁桃酸，反应液经分相、调pH、浓缩、过滤、干燥等后处理过程得到产品，收率不高并且乙醛酸价格昂贵，成本较高。
[0006]苯乙酮氯化法是以苯乙酮为起始原料，经氯化得到二氯苯乙酮，再经过碱水解、酸化、萃取、浓缩等过程得粗品，粗品重结晶得到产品。收率以苯乙酮计80%，是目前主要的工业化生产方法，但本方法步骤较多，而且过程中使用有机溶剂不仅仅难以避免环境污染，对工艺生产也是不利的。
[0007]传统的苯甲醛氰化法是以苯甲醛、亚硫酸钠、氰化钠反应或者以苯甲醛在有机溶剂中与无水氢氰酸反应加成扁桃腈，扁桃腈经分离后水解得到扁桃酸反应液，反应液经过甲苯脱水除盐、结晶等后处理过程得到粗品，粗品经过有机溶剂重结晶得到产品，收率以苯甲醛计为55%。专利CN100398507C公开了一种D，L-扁桃酸的制备方法，该方法虽然未使用有机溶剂，并且尽可能使其母液循环套用，但是该方法产率低，废液中带有一定量的D, L-扁桃酸产品，随废液的排放而损失掉，产品纯度低，产品中含有一定量的硫酸铵或者氯化铵，三废量大，排放的母液中含有大量的产品D，L-扁桃酸，造成母液的生化处理困难，无机酸铵盐质量差，纯化处理难度大。专利CN1709850A公开了一种D，L-扁桃酸的制备方法，是苯甲醛与氧化氢气体或氢氰酸水溶液在酸性或碱性催化剂的作用下反应合成扁桃腈，扁桃腈在无机酸的作用下水解而制备得到含有D，L-扁桃酸和无机酸铵盐的水解液，该水解液经过冷却结晶得到D，L-扁桃酸粗品及含有D，L-扁桃酸和无机酸铵盐的母液，D，L-扁桃酸粗品经脱色、结晶等处理最终得到D，L-扁桃酸成品，而含有D，L-扁桃酸和无机酸铵盐的母液，通过向母液中加入无机碱性物质，经浓缩后冷却结晶、离心除去无机酸铵盐，母液循环套用。但该方法存在以下缺点:(I)通过冷却结晶的方法分离D，L-扁桃酸和无机酸铵盐，产品中会带有一定量的无机酸铵盐，并且母液中还含有大量的产品D，L-扁桃酸，导致产品的收率和产品质量差；(2)向母液中加入无机碱性物质处理，经浓缩、冷却结晶的步骤不能完全除去无机酸铵盐，母液中的D，L-扁桃酸和无机酸铵盐均是弱酸性，加入无机碱性物质后均会产生化学反应，无机酸铵盐与无机碱性物质反应会产生新的无机盐留在母液中，母液循环套用，新的无机盐累积难以分离纯化，最终产品纯度低。
[0008]针对扁桃酸的分离纯化，专利CN100567247C公开了一种采用膜分离技术制备扁桃酸的方法，含有扁桃酸的物料，经超滤膜分离技术去除蛋白质和多糖等大分子杂质后，流出液再经纳滤膜分离技术脱盐，浓缩液经减压回收溶剂、真空浓缩、干燥制成扁桃酸粗品，该方法中超滤膜和纳滤膜的成本较高。专利CN100434413C公开了一种采用弱碱性阴离子交换剂分离纯化扁桃酸的方法，将含有扁桃酸的溶液，用弱碱性阴离子交换剂吸附至饱和，用水洗去未发生离子交换的残留液，再用一定浓度的洗脱剂洗脱扁桃酸组分，浓缩干燥得扁桃酸粗品，该方法中，不仅对离子交换树脂的要求较高，而且在用水洗去未发生离子交换的残留液这一步操作中，水洗时间不易掌握，水洗时间长，会将扁桃酸组分洗出，时间短了残留液冲洗不干净。
【发明内容】
[0009]基于上述原因和现有技术，本发明的目的是在于克服上述工艺缺点，提供一种
D,L-扁桃酸及衍生物的制备方法，该方法是将氰化反应得到的扁桃腈先合成D，L-扁桃酰胺，然后再在高温下进行深度水解制备扁桃酸，扁桃腈的水解经历两步对水解反应是有利的，大大降低酸的用量，并且水解较为彻底；其次，本发明将得到的D，L-扁桃酸和无机酸铵盐的混合物，经有机溶剂提取来分离D，L-扁桃酸和无机酸铵盐，得到的D，L-扁桃酸纯度高、收率高，并且反应低能耗，所需成本低。
[0010]为实现上述目的，本发明的技术方案为:
[0011]D, L-扁桃酸及衍生物的生产方法，包括下列步骤:
[0012](I)氰化反应:式I所示的苯甲醛类化合物与氢氰酸在碱性催化剂作用下，氰化反应得到式II所示的扁桃腈；
[0013]
【权利要求】
1.D, L-扁桃酸及衍生物的生产方法，其特征在于，包括下列步骤: (1)氰化反应:式I所示的苯甲醛类化合物与氢氰酸在碱性催化剂作用下，氰化反应得到式II所示的扁桃腈；
2.根据权利要求1所述的D，L-扁桃酸及衍生物的生产方法，其特征在于，所述步骤(I)中，所述碱性催化剂为有机碱和无机碱中的一种或多种；所述碱性催化剂的用量为维持反应体系的pH为4.0~6.5 ;所述有机碱为3~20个碳原子的胺类化合物。
3.根据权利要求2所述的D，L-扁桃酸及衍生物的生产方法，其特征在于，所述胺类化合物为三乙胺、吡啶、二乙胺、三异丙醇胺、N, N-二甲基苯胺、咪唑、甲基吡啶和吡啶中的一种或多种；所述无机碱为金属氢氧化物、金属氰化物、金属碳酸盐和金属碳酸氢盐中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的D，L-扁桃酸及衍生物的生产方法，其特征在于，所述步骤(O中，所述的氢氰酸可以为氢氰酸液体或者气体，氢氰酸的纯度可以为7%~99.9%，氢氰酸与式I所示的苯甲醛类化合物的投料摩尔比为1.0~1.1:1。
5.根据权利要求1所述的D，L-扁桃酸及衍生物的生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述的扁桃腈与无机酸的摩尔比为1:0.5~1，所述的无机酸为硫酸、盐酸或磷酸中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的D，L-扁桃酸及衍生物的生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中，补加水后，在30min内将温度升至100。。~110。。。
7.根据权利要求1所述的D，L-扁桃酸及衍生物的生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中，加入碱的量将反应体系中剩余的无机酸中和，中和温度为40°C~70°C。
8.根据权利要求1所述的D，L-扁桃酸及衍生物的生产方法，其特征在于，所述步骤(4)中，浓缩除水至无水或者以D，L-扁桃酸量计水的残留量控制在3%以内；浓缩除水温度控制在65 °C~95 °C。
9.根据权利要求1所述的D，L-扁桃酸及衍生物的生产方法，其特征在于，所述步骤(4)中，浓缩除水后，将反应体系冷却，然后加入有机溶剂，所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、丁酮、戊酮或其他具有相似极性的有机溶剂中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的D，L-扁桃酸及衍生物的生产方法，其特征在于，所述步骤(5)中，D，L-扁桃酸粗品与水和/或循环结晶母液的质量比为1:3~10，滤液结晶的温度为(TC~30°C。
11.根据权利要求1所述的D，L-扁桃酸及衍生物的生产方法，其特征在于，所述步骤(5)中，所述的脱色是采用活性炭脱色、膜脱色或树脂吸附。
【文档编号】C07C51/06GK103880625SQ201410133074
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2014年4月3日 优先权日:2014年4月3日
【发明者】吴传隆, 秦岭, 杨帆, 丁永良, 朱丽利, 朱晓莉, 王用贵, 李欧 申请人:重庆紫光国际化工有限责任公司