8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法
【专利摘要】本发明涉及8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，以邻羟基苯乙酮为起始原料，先与硝酸进行硝化，生成2-羟基-3-硝基苯乙酮与2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物，用无机碱成盐进行分离提纯，再用酸进行水解得到2-羟基-3-硝基苯乙酮（A-2）；2-羟基-3-硝基苯乙酮（A-2）与氰基甲酸乙酯进行环合反应，生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃（A-3），最后与叠氮化钠作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃（A-6）。避免使用使用危险、污染大的三氯氧磷及强烈刺激性气味的氨气，生产更加安全环保，同时也减少了废气的产生，缩短了合成路线，简化了操作，降低了生产成本，产品纯度较高。
【专利说明】8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，属于化学制药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]普仑司特(pranlukast)，为日本小野公司首创的口服LTRAs，1995年3月获日本厚生省批准，同年6月在日本首次上市用于治疗哮喘，商品名Onon。1996年在欧洲和美国注册。普仑司特(pranlukast)为九十年代中期上市的新型抗哮喘药，是目前国际上广泛注重的三个白三烯受体拮抗剂(LTRAs)之一。普仑司特有一个重要的中间体:8_氨基-2-四氮唑基-4-羰基-苯并吡喃，由8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基-苯并吡喃还原而成。
[0003]该产品现有的报道工艺路线(J.M.C，1988，31 (I), 84-91)比较长，反应繁琐，原子利用率较低，不仅浪费了大量的能耗，还产生了很多副产物。[0004]
【发明内容】
本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，旨在简化操作，降低成本，提高反应的收率，易于实现产业化生产。
[0005]本发明的目的通过以下技术方案来实现:
8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，以邻羟基苯乙酮为起始原料，先与硝酸进行硝化，生成2-羟基-3-硝基苯乙酮与2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物，接着用无机碱成盐进行分离提纯，再用酸进行水解得到2-羟基-3-硝基苯乙酮(A-2);2-羟基-3-硝基苯乙酮(A-2)与氰基甲酸乙酯进行环合反应，生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃(A-3),最后与叠氮化钠作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并批喃(A-6)。
[0006]进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，包括以下步骤:
1)在反应器中加入邻羟基苯乙酮、乙酸和有机溶剂，搅拌下滴加硝酸，滴加完搅拌反应，反应完毕后加水停止反应，然后分层，有机层浓缩得到2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物；
2)向步骤I)得到的2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物中加入有机溶剂升温溶解，再加入无机碱进行反应，反应结束，降温抽滤，得到2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合无机盐；
3)向步骤2)得到的2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合无机盐中加入甲醇和水，滴加酸进行反应，反应结束，降至室温抽滤，得到2-羟基-3-硝基苯乙酮；
4)向步骤3)得到的2-羟基-3-硝基苯乙酮中加入甲苯和氰基甲酸乙酯，滴加甲醇钠进行反应，反应结束后，滴加强酸进行反应，反应结束后，真空回收甲苯，再降至室温加水，抽滤得到8-硝基-2-氰基-4-擬基苯并批喃；
5)向步骤4)得到的8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃中加入有机溶剂和催化剂，再加入叠氮化钠进行反应，反应结束，先加水，再滴加盐酸，盐酸滴加结束，降至室温抽滤，得到8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃。
[0007]更进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤I)中邻羟基苯乙酮与硝酸的摩尔比=1: (1.1~1.5)，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
[0008]更进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤I)中所述滴加硝酸的温度为20~40°C，搅拌反应温度为20~40°C，反应时间为3~8小时。
[0009]更进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤I)中所述硝酸为63%浓硝酸。
[0010]更进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤2)中所述有机溶剂为甲苯、苯、甲基环己烷或者二甲苯，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或者氢氧化钾。
[0011]更进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤2)中加入无机碱的温度为40~80°C，反应的温度为40~80°C，反应时间为1.5~5小时，抽滤温度为10~50°C。
[0012]更进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤3)中所述滴加酸为盐酸、磷酸或乙酸，滴加酸的温度为40~70°C，反应的温度为40~80°C，反应时间为I~3小时。
[0013]更进一步的，上述 的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤4)中2-羟基-3-硝基苯乙酮:氰基甲酸甲酯:甲醇钠摩尔比=1:(1.1~1.3): (1.2~1.5)，滴加甲醇钠的温度为40~80°C，反应的温度为40~80°C，反应时间为6~14小时。
[0014]更进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤4)中所述滴加强酸为盐酸、硫酸或硝酸，反应的温度为O~20°C，反应时间为0.5~2小时。
[0015]再进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤5)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜，催化剂为氯化铵、氯化锌、三氯化铁或者吡啶盐酸盐。
[0016]再进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤5)中加入催化剂的温度为O~20°C，反应的温度为30~80°C，反应时间为4~10小时。
[0017]本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在:
本发明方法简化了操作工艺，由原来的6个反应单元减少至3个反应单元，工艺路线明显缩短，提高了原子利用率，减少了副产物；避免使用比较危险、高污染的三氯氧磷和刺激性很大的氨气，既降低了安全风险，又提高了收率，产品纯度达99.2%;在简化反应步骤的同时，也大大降低了生产能耗，减少了污染，在能耗、环保、生产成本等方面具有明显的优势。
【专利附图】
【附图说明】
[0018]下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明:
图1:本发明的合成示意图。
【具体实施方式】[0019]本发明8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，如图1所示，以邻羟基苯乙酮为起始原料，先与硝酸进行硝化，生成2-羟基-3-硝基苯乙酮与2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物，紧接着用无机碱成盐进行分离提纯，再用酸进行水解得到2-羟基-3-硝基苯乙酮(A-2) ；2-羟基-3-硝基苯乙酮(A-2)与氰基甲酸乙酯进行环合反应，生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃(A-3)，最后与叠氮化钠作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃(A-6);具体工艺步骤为:
1)在反应器中加入邻羟基苯乙酮、乙酸和有机溶剂，搅拌下滴加63%浓硝酸，滴加完搅拌反应，反应完毕后加水停止反应，然后分层，有机层浓缩得到2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物；
2)向步骤I)得到的2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物中加入有机溶剂升温溶解，再加入无机碱进行反应，反应结束，降温抽滤，得到2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合无机盐；
3)向步骤2)得到的2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合无机盐中加入甲醇和水，滴加酸进行反应，反应结束，降至室温抽滤，得到2-羟基-3-硝基苯乙酮；
4)向步骤3)得到的2-羟基-3-硝基-苯乙酮中加入甲苯和氰基甲酸乙酯，滴加甲醇钠进行反应，反应结束后，滴加强酸进行反应，反应结束后，真空回收甲苯，再降至室温加水，抽滤得到8-硝基-2-氰基-4-擬基苯并批喃；
5)向步骤4)得到的8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃中加入有机溶剂和催化剂，再加入叠氮化钠进行反应，反应结束，先加水，再滴加盐酸，盐酸滴加结束，降至室温抽滤，得到8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃。
[0020]实施例1
在四口瓶中，依次加入邻羟基苯乙酮:175g、乙酸:183g和二氯甲烷:800mL，搅拌下升温到40度，慢慢滴加63%浓硝酸:165g，控制温度在40度，滴加时间为4_6小时，滴加结束，40度保温4-6小时，反应结束加水:500g搅拌30分钟，萃取分层，有机层浓缩得粗品200g。
[0021]在四口瓶中加入上述粗品:200g，甲苯:900g，升温至60-70度加入碳酸钠:165g，在70-80度反应2-4小时，降温至30-50度，过滤，滤饼烘干后加入到四口瓶中，加入甲醇:100gjjC:800g，升温至50-60度，慢慢滴加乙酸:150g，滴完在60-70度搅拌2小时，降至室温过滤，滤饼晾干得A-2:80g。
[0022]在反应瓶中加入A-2:80g,甲苯:350g，氰基甲酸乙酯:50g，在40_50度下开始滴加30%甲醇钠甲醇溶液:240g，滴加时间约为2小时，滴加结束后，50-60度下保温10小时。保温结束后，降温到5-15度，滴加浓硫酸:50g，滴加完毕后，5-15度保温搅拌I小时，保温结束后，减压蒸出甲苯。待甲苯完全蒸干后，降温到30度，加水:300g，过滤，固体用水洗涤，晾干得A-3:75g。
[0023]在反应瓶中投入:A-3:75g，N，N_ 二甲基甲酰胺:300g，降温至5—10度，搅拌下加入吡啶盐酸盐:50g，叠氮化钠:30g，升温至50度，保温6小时，反应完全后加入水:300g，滴加盐酸:1000g，滴加期间温度低于30度，滴加完毕，保温2-4小时，过滤，滤饼烘干得成品:75g。[0024]实施例2
在四口瓶中，依次加入邻羟基苯乙酮:175g、乙酸:183g和二氯乙烷:800mL，搅拌下升温到39度，慢慢滴加63%浓硝酸:168g，控制温度在39度，滴加时间为6小时，滴加结束，40度保温4-6小时，反应结束加水:500g搅拌30分钟，萃取分层，有机层浓缩得粗品201g。
[0025]在四口瓶中加入上述粗品:201g，二甲苯:900g，升温至60度加入碳酸钾:195g，在75度反应3小时，降温至30-50度，过滤，滤饼烘干后加入到四口瓶中，加入甲醇:100gjK:800g，升温至50-60度，慢慢滴加30%盐酸:140g，滴完在60-70度搅拌2小时，降至室温过滤，滤饼晾干得A-2:81g。
[0026]在反应瓶中加入A-2:81g,甲苯:350g，氰基甲酸乙酯:50g，在45度开始滴加30%甲醇钠甲醇溶液:240g，滴加时间约为2小时，滴加结束后，55-65度下保温10小时。保温结束后，降温到5-15度，滴加盐酸:80g，滴加完毕后，5-15度保温搅拌I小时，保温结束后，减压蒸出甲苯。待甲苯完全蒸干后，降温到30度，加水300g，过滤，固体用水洗涤，晾干得A-3:76g0
[0027]在反应瓶中投入:A-3:76g,甲醇:300g，降温至5—10度，搅拌下加入氯化锌:65g，叠氮化钠:30g，升温至65度，保温8小时，反应完全后加入水:300g，滴加盐酸:1000g，滴加期间温度低于30度，滴加完毕，保温2-4小时，过滤，滤饼烘干得成品:76g。 [0028]实施例3
在四口瓶中，依次加入邻羟基苯乙酮:175g、乙酸:183g和二氯甲烷:800mL，搅拌下升温到38度，慢慢滴加63%浓硝酸:165g，控制温度在38-40度，滴加时间为5小时，滴加结束，40度保温6小时，反应结束加水:500g搅拌30分钟，萃取分层，有机层浓缩得粗品200g。
[0029]在四口瓶中加入上述粗品:200g，甲基环己烷:900g，升温至60_70度加入氢氧化钠:60g，在70-80度反应2-4小时，降温至30-50度，过滤，滤饼烘干后加入到四口瓶中，加入甲醇:100g，水:800g，升温至50-60度，慢慢滴加50%磷酸:105g，滴完在60-70度搅拌I小时，降至室温过滤，滤饼晾干得A-2:80g。
[0030]在反应瓶中加入A-2:80g,甲苯:350g，氰基甲酸乙酯:50g，在50度下开始滴加30%甲醇钠甲醇溶液:240g，滴加时间约为1.5小时，滴加结束后，55-65度下保温9小时。保温结束后，降温到5-15度，滴加浓硝酸:65g，滴加完毕后，5-15度保温搅拌I小时，保温结束后，减压蒸出甲苯。待甲苯完全蒸干后，降温到30度，加水300g，过滤，固体用水洗涤，晾干得A-3:76g。
[0031]在反应瓶中投入:A-3:76g,乙醇:300g，降温至5—8度，搅拌下加入氯化铵:60g，叠氮化钠:30g，升温至60度，保温7小时，反应完全后加入水:300g，滴加盐酸:1000g，滴加期间温度低于30度，滴加完毕，保温2-4小时，过滤，滤饼烘干得成品:76g。
[0032]实施例4
在四口瓶中，依次加入邻羟基苯乙酮:175g、乙酸:183g和氯仿:800mL,搅拌下升温到38-40度，慢慢滴加63%浓硝酸:165g，控制温度在38-40度，滴加时间为6小时，滴加结束，40度保温4-6小时，反应结束加水:500g搅拌30分钟，萃取分层，有机层浓缩得粗品202g。
[0033]在四口瓶中加入上述粗品:202g，甲苯:900g，升温至60-70度加入氢氧化钾:80g，在70-80度反应2-4小时，降温至30-50度，过滤，滤饼烘干后加入到四口瓶中，加入甲醇:100gjjC:800g，升温至50-60度，慢慢滴加乙酸:160g，滴完在60-70度搅拌2小时，降至室温过滤，滤饼晾干得A-2:80g。
[0034]在反应瓶中加入A-2:80g,甲苯:350g，氰基甲酸乙酯:50g，在40_45度下开始滴加30%甲醇钠甲醇溶液:240g，滴加时间约为I小时，滴加结束后，60-70度下保温11小时。保温结束后，降温到5-15度，滴加浓硫酸:52g，滴加完毕后，5-15度保温搅拌I小时，保温结束后，减压蒸出甲苯。待甲苯完全蒸干后，降至室温，加水300g，过滤，固体用水洗涤，晾干得 A-3:76g。
[0035]在反应瓶中投入:A-3:76g，二甲基亚砜:300g，降温至5—10度，搅拌下加入吡啶盐酸盐:52g，叠氮化钠:30g，升温至50—55度，保温6_7小时，反应完全后加入水:300g，滴加盐酸:1000g，滴加期间温度低于30度，滴加完毕，保温2-4小时，过滤，滤饼烘干得成品:76g。
[0036]本发明方法简化了操作工艺，由原来的6个反应单元减少至3个反应单元，工艺路线明显缩短，提高了原子利用率，减少了副产物；避免使用比较危险、高污染的三氯氧磷和刺激性很大的氨气，既降低了安全风险，又提高了收率，产品纯度达99.2% ;在简化反应步骤的同时，也大大降低了生产能耗，减少了污染，在能耗、环保、生产成本等方面具有明显的优势。
[0037]需要理 解到的是:以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本【技术领域】的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
【权利要求】
1.8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:以邻羟基苯乙酮为起始原料，先与硝酸进行硝化，生成2-羟基-3-硝基苯乙酮与2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物，用无机碱成盐进行分离提纯，再用酸进行水解得到2-羟基-3-硝基苯乙酮(A-2) ；2-羟基-3-硝基苯乙酮(A-2)与氰基甲酸乙酯进行环合反应，生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃(A-3)，最后与叠氮化钠作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃(A-6)。
2.根据权利要求1所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于包括以下步骤: 1)在反应器中加入邻羟基苯乙酮、乙酸和有机溶剂，搅拌下滴加硝酸，滴加完搅拌反应，反应完毕后加水停止反应，然后分层，有机层浓缩得到2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物； 2)向步骤1)得到的2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物中加入有机溶剂升温溶解，再加入无机碱进行反应，反应结束，降温抽滤，得到2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合无机盐； 3)向步骤2)得到的2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合无机盐中加入甲醇和水，滴加酸进行反应，反应结束，降至室温抽滤，得到2-羟基-3-硝基苯乙酮； 4)向步骤3)得到的2-羟基-3-硝基苯乙酮中加入甲苯和氰基甲酸乙酯，滴加甲醇钠进行反应，反应结束后，滴加强酸进行反应，反应结束后，真空回收甲苯，再降至室温加水，抽滤得到8-硝基-2-氰基-4-擬基苯并批喃； 5)向步骤4)得到的8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃中加入有机溶剂和催化剂，再加入叠氮化钠进行反应，反应结束，先加水，再滴加盐酸，盐酸滴加结束，降至室温抽滤，得到8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃。
3.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步骤1)中，邻羟基苯乙酮与硝酸的摩尔比=1: (1.1~1.5)，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
4.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步骤1)中，所述滴加硝酸的温度为20~40°C，搅拌反应温度为20~40°C，反应时间为3~8小时。
5.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步骤1)中，所述硝酸为63%浓硝酸。
6.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步骤2)中，所述有机溶剂为甲苯、苯、甲基环己烷或者二甲苯，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或者氢氧化钾。
7.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步骤2)中，加入无机碱的温度为40~80°C，反应的温度为40~80°C，反应时间为1.5~5小时，抽滤温度为10~50°C。
8.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步骤3)中，所述酸为盐酸、磷酸或乙酸，滴加酸的温度为40~70°C，反应的温度为40~80°C，反应时间为1~3小时。
9.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步骤4)中，2-羟基-3-硝基苯乙酮:氰基甲酸甲酯:甲醇钠摩尔比=1:(1.1~1.3):(1.2~1.5)，滴加甲醇钠的温度为40~80°C，反应的温度为40~80°C，反应时间为6~14小时。
10.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步骤4)中，所述强酸为盐酸、硫酸或硝酸，反应的温度为O~20°C，反应时间为0.5~2小时。
11.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步骤5)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、N, N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜，催化剂为氯化铵、氯化锌、三氯化铁或者吡啶盐酸盐。
12.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步骤5)中，加入催化剂 的温度为O~20°C，反应的温度为30~80°C，反应时间为4~10小时。
【文档编号】C07D405/04GK103980257SQ201410229357
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年5月28日 优先权日:2014年5月28日
【发明者】余志强, 曾淼, 徐剑锋, 蒋长生 申请人:苏州开元民生科技股份有限公司