瑞舒伐他汀中间体的制备方法及中间体化合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈的制备方法，该方法以异丁酸乙酯与乙腈反应生成异丁酰乙腈，然后异丁酰乙腈与对氟苯甲醛和硫脲经环合、甲基化、还原、氧化和取代步骤制得该中间体，该方法制备4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈成本低、反应简单、收率高、易于实现工业化生产。
【专利说明】瑞舒伐他汀中间体的制备方法及中间体化合物
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成【技术领域】，具体是涉及一种降血脂药瑞舒伐他汀的中间体 4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-甲腈的制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀，化学名称为（+)-(3R，5S)-7-[4_(4-氟苯基）-6_异丙基-2_(N-甲基 N-甲磺酰基氨基）嘧啶-5-基]-3, 5-二羟基-6 (E)-庚烯酸，其结构如下式所示，通过研究 发现，瑞舒伐他汀钙作为一种HMG-CoA抑制剂，用于治疗心血管疾病，具有强效、安全性高、 副作用少、耐受性良好的特点，在降低心血管疾病风险中发挥着重要作用。
[0003]
【权利要求】
1. 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，包括如下步骤： 第一步，异丁酸乙酯和乙腈在强碱作用下反应，生成异丁酰乙腈； 第二步，异丁酰乙腈与对氟苯甲醛和硫脲在质子化合物和金属盐存在下反应，生成四 氢嘧啶硫酮化合物；所述四氢嘧啶硫酮化合物的结构如下式所示：
第三步，四氢嘧啶硫酮化合物与甲基化试剂反应生成二氢嘧啶甲硫基化合物；所述二 氢嘧啶甲硫基化合物的结构如下式所示：
第四步，二氢嘧啶甲硫基化合物经二氧化锰还原反应生成嘧啶甲硫基化合物；所述嘧 啶甲硫基化合物的结构如下式所示：
第五步，嘧啶甲硫基化合物在催化剂存在下与氧化剂反应生成嘧啶甲磺酰基化合物； 所述嘧啶甲磺酰基化合物的结构如下式所示：
第六步，嘧啶甲磺酰基化合物与N-甲基甲磺酰胺反应生成目标产物4-(4-氟苯 基）-6_异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-甲腈。
2. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于，第一步中：所述 的强碱为氢化钠、氢化锂、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或多种；所述的异丁 酸乙酯与乙腈的摩尔用量比为1 :1?3 ;所述的异丁酸乙酯与强碱的摩尔用量比为1 :1? 3〇
3. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于，第二步中：所述 的质子化合物为硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸氢钠、甲磺酸、苯磺酸、甲基取代苯磺酸、乙酸、 丙酸、苯甲酸中的一种或多种；所述的金属盐为氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜、溴化铜、氯化 亚铁、氯化铁中的一种或多种；所述的异丁酰乙腈和质子化合物的摩尔用量比为1 :〇. 01? 2 ;所述的异丁酰乙腈和金属盐的摩尔用量比为1 :0. 01?1 ;所述的异丁酰乙腈和对氟苯 甲醛的摩尔用量比为1 :1?3 ;所述的异丁酰乙腈和硫脲的摩尔用量比为1 :1?5。
4. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于，第三步中：所述 的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷；所述的四氢嘧啶硫酮化合物与甲基化试剂的摩尔用 量比为1 :1. 1?3。
5. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于，第四步中：所述 的二氢嘧啶甲硫基化合物与二氧化锰的质量用量比为1 :3?6。
6. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于，第五步中：所述 的催化剂为钥酸铵、钨酸铵、钨酸钠、钥酸钠中的一种或多种；所述的氧化剂为双氧水、过氧 乙酸、间氯过氧苯甲酸中的一种或多种；所述的嘧啶甲硫基化合物与催化剂的质量用量比 为1 :0. 03?0. 08 ;所述的嘧啶甲硫基化合物与氧化剂的摩尔用量比为1 :1. 5?5 ;所述的 嘧啶甲磺酰基化合物与N-甲基甲磺酰胺摩尔用量比为1 :1?5。
7. -种瑞舒伐他汀中间体，其特征在于，其结构如下式所示：
8. -种瑞舒伐他汀中间体，其特征在于，其结构如下式所示：
9. 一种瑞舒伐他汀中间体，其特征在于，其结构如下式所示：
10. -种瑞舒伐他汀中间体，其特征在于，其结构如下式所示：
【文档编号】C07D239/38GK104059024SQ201410267893
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年6月16日 优先权日:2014年6月16日
【发明者】张玲玲, 戴立言, 王晓钟, 陈英奇 申请人:浙江大学