一种合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法
【专利摘要】本发明提供了一种合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法，以三羟基丁酸甲酯为原料，经过PMB酯保护，LiAlH4还原，Swern氧化，Mukaiyama Aldol反应，酯水解，Yanaguchi关环，去保护，缩合得到天然产物Tarchonanthuslactone的异构体。本发明的合成路线设计新颖合理，原料价廉易得，操作工艺简便，反应条件温和，速率快，副反应相对少，操作简便，原料廉价易得，可大大降低合成成本。
【专利说明】一种合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化工领域，尤其涉及一种合成天然产物Tarchonanthuslactone异构 体的方法。
【背景技术】
[0002] Tarchonanthuslactone,如下式（1)所示，是一种多聚酮的天然产物，于1979年 被Bohlmann从一种叫Tarchonanthus trilobus的树的叶子中首次提取出来，它最终的外 形结构是被Nakata等人通过不对称合成的方法确定的。从Tarchonanthuslactone的结构 看，它有一个α，β不饱和的δ内酯，还有两个手性中心。Tarchonanthuslactone具有生 物活性，研究发现它可以降低患糖尿病小鼠的血糖含量，因此对Tarchonanthuslactone及 其类似物、异构体的合成以用于构效关系研究具有重要意义，从而引起了众多合成化学家、 生物学家及药理学家的极大兴趣。
[0003]
【权利要求】
1. 一种合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法，其特征在于，包括以下步 骤： (1) 在氮气保护下，将840mg (5R，7R，E)-5-羟基-7-((4-甲氧苄基）氧代）-2-辛烯酸） 溶于0. 5mL DCM，在0°C下慢慢滴加0. 9ml (2,4,6)-三氯苯甲酰氯和6. 5ml吡陡，回温到室 温反应2h;反应结束后，停止反应、萃取、合并有机相、洗涤、干燥、浓缩以及柱色谱分离，得 到（5R，7R，E) -5-羟基-7- ((4-甲氧苄基）氧代）-2-辛烯酸）； (2) 将19511^(51?，71?，￡)-5-羟基-7-((4-甲氧苄基）氧代）-2-辛烯酸）溶于131111 DCM，加1 ? 4ml H20，置于0°C下，将300. 8mg2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌加入到反应体 系中；反应结束后，停止反应、萃取、合并有机相、洗涤、干燥、浓缩以及柱色谱分离，得到 (R) -6- ((R) -2-羟基丙基）-5, 6-二氢-2H-吡喃-2-酮）； (3) 将 55mg (R) -6- ((R) -2-羟基丙基）-5, 6-二氢-2H-吡喃-2-酮）溶解到 7ml DCM 中，然后加入溶于3ml DCM的159mg3-(3, 4-双（（叔丁基二甲基娃）氧代）苯基）丙酸）， 再加入80mg DCC，最后加入21.5mg DMAP，在室温下反应15h;反应完全后，停止反应、萃 取、合并有机相、洗涤、干燥、过滤、浓缩以及柱色谱分离，得到00-1-(00-6-氧-3,6-二 氢-211-2-批喃基）异丙基-3-(3,4-双（（叔丁基二甲基娃）氧代）苯基）丙酸酯）； (4) 将 272mg (R)-1-((R)-6-氧-3, 6-二氢-2H-2-吡喃基）异丙基-3-(3, 4-双 ((叔丁基二甲基硅）氧代）苯基）丙酸酯）溶解到25ml THF溶液中，加入180mg苯甲 酸和5mmolTBAF(四丁基氟化铵），在室温下搅拌lh ;反应完全后，停止反应、萃取、合并 有机相、洗漆、干燥、过滤、浓缩以及柱色谱分离，得到Tarchonanthuslactone的异构体 (R) -1- ((R) -6-氧-3, 6-二氢-2H-2-吡喃基）异丙基-3- (3, 4-二羟基苯基）丙酸酯）。 2?如权利要求1所述的合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法，其特征在 于，所述停止反应为加入饱和NaHC03溶液停止反应；所述萃取为用乙酸乙酯萃取；所述洗 漆为用饱和NaCl溶液洗漆；所述干燥为用无水硫酸钠干燥。 3?如权利要求2所述的合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法，其特征在 于，在步骤（2)中，所述柱色谱分离中洗脱剂及其比例为乙酸乙酯：石油醚=1 :1 ; 在步骤（3)中，所述柱色谱分离中洗脱剂及其比例为乙酸乙酯：石油醚=1:5 ; 在步骤（4)中，所述柱色谱分离中洗脱剂及其比例为乙酸乙酯：石油醚=1:1。 4?如权利要求1所述的合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法，其特征在 于，在步骤（1)中，所述（5R，7R，E)-5-羟基-7-((4-甲氧苄基）氧代）-2-辛烯酸）的制备 包括以下步骤： A、将（Z) - ((1-甲氧-1，3-二亚乙烯基）氧代）二甲基娃烧）和（R) _3_ ((4-甲氧节基） 氧代）-1-丁醒）经过此1^15^1]^六1(1〇1反应得到（51?，71?，￡)-甲基-5-轻基-7-((4-甲氧 苄基）氧代）-2-辛烯酸酯）； 8、将95〇11^(51?，71?3)-甲基-5-羟基-7-((4-甲氧苄基）氧代）-2-辛烯酸酯）溶解 到38. 5ml THF中，然后加入20ml甲醇；将1. 5g氢氧化锂溶于20ml水中，用滴管加到反应 瓶中，在室温下反应2h ;反应完全后，加1M HC1将pH值调至6,然后用80ml乙酸乙醋卒取 3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到（5R，7R，E)-5-羟基-7-((4-甲氧苄 基）氧代）_2_辛烯酸）。 5?如权利要求4所述的合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法，其特征在 于，在步骤A中，所述（R)-3-( (4-甲氧苄基）氧代）-1-丁醛）的制备包括以下步骤： a、 在氮气保护下先将2. 6ml三羟基丁酸甲酯溶于56ml二氯甲烷，再将PMB酯溶于56ml DCM中；在氮气保护下把稀释的PMB酯溶液逐滴加入到（R)-甲基-3-羟基丁酸酯，然后加 入535mg樟脑磺酸，在室温下搅拌15h ;反应结束后，终止反应、萃取、合并有机相、干燥、过 滤、浓缩以及柱色谱分离，得到（R)-甲基-3-((4-甲氧苄基）氧代）丁酸酯）； b、 在氮气保护下，将2. 618g LiAlH4溶于57. 5ml乙醚中并置于0°C下搅拌；将5. 47g 式2化合物溶于57. 5ml乙醚，在搅拌下逐滴加入到LiAlH4溶液中，在0°C下反应lh ;反 应结束后，终止反应、抽滤、滤液萃取、合并有机相、洗涤、干燥、过滤、柱色谱分离，得到 (R) -3- ((4-甲氧苄基）氧代）-1- 丁醇； c、 将（R) -3- ((4-甲氧节基）氧代）-1- 丁醇通过Swern Oxidation反应得到 (R) -3- ((4-甲氧苄基）氧代）-1- 丁醛）。 6?如权利要求5所述的合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法，其特征在 于，在步骤a中，所述终止反应为用10ml饱和NaHC03溶液终止反应，所述萃取为用115mlDCM 萃取3次，所述洗涤为用饱和NaCl溶液洗涤，所述干燥为用无水硫酸钠干燥，所述柱色谱分 离中洗脱剂比例为乙酸乙酯：石油醚=1:15。
7. 如权利要求5所述的合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法，其特征 在于，在步骤b中，所述终止反应为用lM68ml的K0H溶液终止反应，所述抽滤为用娃藻土抽 滤，所述萃取为将滤液用120mlDCM萃取3次，所述洗漆为用饱和NaCl溶液洗漆，所述干燥 为用无水硫酸钠干燥，所述柱色谱分离中洗脱剂比例为乙酸乙酯：石油醚=1:5。
8. 如权利要求5所述的合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法，其特征 在于，所述PMB酯的制备具体为：在氮气保护下，将5. 565g对甲氧基苄醇溶于13ml乙醚， 在0°C加入403mg质量浓度为60%的NaH，在室温下搅拌30min，然后冷却到0°C，逐滴加入 4. 04ml三氯乙腈，自然回温到室温并在室温下搅拌2h ;反应结束后，浓缩，再加100ml正己 烷并润洗沉淀物，然后用硅藻土过滤，将滤液浓缩得到PMB酯。 9?如权利要求4所述的合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法，其特征在 于，所述（Z)-((l-甲氧-1，3-二亚乙烯基）氧代）三甲基硅烷）的制备包括以下步骤： 在冰水条件以及氮气的保护下，向1. 71ml二异丙基氨和13ml四氢呋喃构成的混合溶 液中缓慢加入3. 76ml、2. 5M的丁基锂，得到的混合体系在同一温度下，经过30min的搅拌后 冷却至-78°C，然后缓慢加入1. 36ml DMPU，并在-78°C下，搅拌30min，然后逐滴加入lml巴 豆酸甲酯，并在_78°C下再次搅拌30min后，缓慢地加入由1. 27ml三甲基氯硅烷和5ml四氢 呋喃构成的混合溶液，滴加完后将反应体系移至室温并继续搅拌2个小时； 反应完后，加入大量的正己烷，并用冷水洗涤数次，将得到的有机相经过硅藻土过滤 后，用无水硫酸钠干燥，并在40°C的水浴下，减压浓缩得到（Z)-((1-甲氧-1，3-二亚乙烯 基）氧代）二甲基娃烧）。
【文档编号】C07D309/32GK104402852SQ201410675605
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月21日 优先权日:2014年11月21日
【发明者】王晓季, 黄飞飞, 黄双平, 刘东旺, 王高鹏, 王李平, 覃双林 申请人:江西科技师范大学