专利名称：N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对多巴胺D3(以下称D3)受体和/或多巴胺D4(以下称D4)受体具有选择性的且较强的亲和性，而对多巴胺D2(以下称D2)受体具有微弱亲和性的N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及以N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的D3受体和/或D4受体拮抗剂。
背景技术：
多巴胺〔4-(2-氨基乙基)-1，2-苯二醇〕在中枢神经系统和末梢神经系统中的作用非常多样且重要。在以往的研究中，根据药理学分类，将多巴胺受体分成D1类受体和D2类受体二种。其中，D2类受体与精神功能和运动功能紧密相关，作用于该受体的药剂主要作为精神治疗药物，被广泛地用于分裂症、忧郁症及其它精神性疾病的治疗。其代表性的例子有氟哌啶醇、舒必利等。然而，这些药剂虽然对被称作精神分裂症的阳性症状的精神运动兴奋、幻觉、妄想等症状显示优异的效果，但对以被称作阴性症状的自发性减退、关心的消失、感情迟钝等为主体的慢性分裂症患者则不能显示充分的效果。而且，这些药剂还存在产生问题的副作用，虽然存在程度的差异。例如，以较高频率、较急性出现的张力障碍、帕金森氏症类症状、静坐不能、长期投药引起的难治的迟发性运动障碍等主要出现不随意运动异常的副作用，该副作用被称作锥体束外症状。
另外，还出现高催乳激素血症、无月经等内分泌症状。
一般认为，作为这些药剂的主要作用的神经作用是来自通过存在于额皮质、缘系统的D4类受体而产生的作用、而作为副作用的锥体束外症状是来自通过存在于纹状体的D2类受体而产生的作用，内分泌症系的副作用则来自通过存在于垂体前叶的D2类受体而产生的作用(Baldessarini，R.J.，“Drugs and the treatmentof psychiatric disorders.”in Gilman，A.G.et al.eds.“The Pharmacological Basis ofTherapeutics 8th Ed.”，Pergamon Press，New York，1990，pp 383-435)。
近年来，随着遗传工程学的发展，发现了新的多巴胺受体亚型，多巴胺受体被进一步分成组成氨基酸序列不同的5种亚型，即D1至D5受体。由此，下述情况得到了明确以往根据药理学分类的D2类受体为D2受体加新发现的D3受体和D4受体的亚族，D1类受体为D1受体加D5受体的亚族〔David R.et al.，Trends inPharmacological Science 13，61-69(1992)〕
也已知道，属于D2类受体亚族的D2、D3、D4受体在脑内分布上存在特征性差异〔Bouthenet M-L.et al.Brain Res.564，203-219(1991)、Gehlert D.et al.Eur.J.Pharmacol.211，189-194(1992)和Van Tol H.H.M.et al.Nature 350，610(1991)〕。D2受体特别多地分布在与主要副作用之一的锥体束外症状的显现有关联的纹状体上，此外，比较多地分布在与侧坐核、嗅结节或内分泌症状的显现有关联的脑下垂体上，在与神经机能有关联的大脑皮质上的分布较少。而D3受体则较多地分布在大脑边缘系统，虽然在被认为与认知机能、情动有关联的侧坐核、嗅结节、海马、内侧乳头核、中脑腹侧被盖区或小脑第10叶也有分布，但在纹状体上的D3受体很少，在脑下垂体则检测不出。D4受体调节人的高次精神机能，在被认为与精神分裂症关联最深的前额皮质、扁桃体中分布较多，而在纹状体中的分布非常少。作为精神分裂症与D4受体有关联〔Taubes G.Science，265，1034(1994)〕的事例，已有报道称精神分裂症患者的D4受体较正常人多6倍左右〔Seeman P.etal.Nature 265，441(1993)〕。
另外，现有的抗精神病药对D3和/或D4受体的作用也已查明，据考察，各药剂的药理学特征取决于对D2、D3、D4各亚型受体的效力及其选择性的差异〔Sokoloff P.Nature 347，146-151(1990)和Lahti R.A.Eur.J.of Parmacology 236，483(1993)〕。即，氟哌啶醇之类的锥体束外症状等副作用出现频率高的药剂，其对D3和/或D4受体的亲和性比对D2受体的高。而被分类为非定型抗精神病药、锥体束外症状等副作用较少、对阴性症状也显示一定程度的效果的舒必利等药剂，其对D3和/或D4受体的亲和性与对D2受体的亲和性为同等程度。被分类为非定型抗精神病药、锥体束外症状等副作用较少、对以对常规的抗精神病药呈抵抗性的阴性症状为主体的患者也有效的氯氮平，其对D4受体的亲和性比对D2受体的亲和性高(对D4受体的亲和性比对D2受体的亲和性高数倍)。作为提示氯氮平的抗精神分裂作用是根据其对D4受体的作用的事例，有报告称氯氮平的临床用量的有效血中浓度相对于由对D2受体的亲和性推导出来的数值，与由D4受体的亲和性推导出来的数值更为一致〔Arnt J.，in“Dopamine Receptors vol.8”Liss New York，1987，pp 199-231，Kane J.et al.Arch.Gen.Psychiat.，45，789(1988)，Casey D.E.Psychopharmacology，99，547(1989)，Seeman P.Neuropsychopharmacology，7，261(1992)〕。
这些已有知识强烈提示含改善阴性症状作用的精神治疗作用是通过D3和/或D4受体、锥体束外症状等副作用是通过D2受体而显现的〔Taubes G.Science，265，1034(1994)〕。
上述已有知识表明，创制没有锥体束外症状、内分泌症状等副作用，且具有含改善精神分裂症阴性症状作用的精神治疗作用的药剂，是医疗上的重要课题。
另一方面，作为N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物，已知有日本专利公开公报1978年第139728号、第92763号、1979年第138553号、1982年第2266号和Journal of Medicinal Chemistry，24，1224(1981)中记载的化合物，但既未提示也未公开这些化合物既对D3受体也对D4受体具有亲和性。
另外，欧洲专利公开公报0539281A号和国际专利公开(WO)94/03426号记载了对D3受体具有亲和性的化合物，但它们不仅与本发明的化合物明显不同，而且在上述刊物中也未具体公开过其对D4受体和D2受体的亲和性。
发明的公开本发明的目的在于提供这样一种化合物，该化合物对D3受体和/或D4受体具有比氯氮平强的且选择性的亲和性而显示其具有含改善精神分裂症阴性症状作用的优异的中枢作用和/或末梢作用，且没有由对受体作用而产生的锥体束外症状和内分泌症状等副作用或这些副作用明显减小了。
本发明的目的还在于提供以通式(I)表示的化合物为有效成分的D3受体和/或D4受体拮抗剂。
本发明者创制了各种化合物并进行了筛选，结果发现了与以往的化合物相比，在N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物的酰氨基的氮原子上具有1-位被二环系或三环系架桥的环烃基取代的N-取代-吡咯烷-3-基这一点上存在化学结构差异的新型化合物。
而且，通过验明下述事实，即，本发明化合物N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐对D3受体和/或D4受体具有很高的选择性和很强的亲和性，对D2受体的作用非常弱，可发挥对精神分裂症、感情障碍、不安、睡眠障碍、器质性精神障碍、药物滥用和人格障碍等疾病的精神治疗作用以及对伴随帕金森氏症等运动障碍的疾病、性障碍、疼痛、呕吐、高血压、尿多、泻肚和消化道系统不适等的中枢和/或末梢作用，而没有锥体束外症状和内分泌障碍等副作用或这些副作用明显减小了，从而发现本发明化合物可达到临床目的，由此完成了本发明。因此，还可期望将本发明化合物作为治疗药，用于治疗以往由于担心副作用而难以用药的患者如老人和儿童患者。
即，本发明化合物是通式(I) (式中符号的定义如下R1氢原子、低级烷基、芳烷基或具有3-8个成环原子的环烷基或环烷基低级烷基；R2可有低级烷基的、具有4-16个成环原子的二环系或三环系架桥的环烃基；R3低级烷氧基、氨基或一或二低级烷氨基；R4氢原子、卤原子、可有羟基的烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、一或二低级烷氨基、酰基或式-S(O)m-R5表示的基团；R5低级烷基、氨基或一或二低级烷氨基；m0、1或2；X键或-O-、-S(O)n-、-NH-或-CONH-表示的基团；n0、1或2。
但当R1为环烷基时，X为-CONH-表示的基团、R3为低级烷氧基及R4为卤原子的情况除外。)表示的新型N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
在本发明化合物中，特别优选的化合物是R1为低级烷基或具有3-8个成环原子的环烷基或环烷基低级烷基，R3为低级烷氧基且R4为卤原子、氰基或硝基的化合物或其药学上可接受的盐。更优选的本发明化合物是R2为二环壬基或金刚烷基的化合物或其药学上可接受的盐。
另外，本发明还涉及由上述通式(I)表示的N-(3-吡咯烷基)苄基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体组成的医药组合物或以该N-(3-吡咯烷基)苄基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐为有效成分的D3和/或D4受体拮抗剂。
较优选的上述医药组合物或拮抗剂是含在上述通式(I)中，R1为低级烷基或具有3-8个成环原子的环烷基或环烷基低级烷基，R3为低级烷氧基且R4为卤原子、氰基或硝基的化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物或以该N-(3-吡咯烷基)苄基酰胺衍生物或以其为有效成分的D3和/或D4受体拮抗剂。
更优选的医药组合物或拮抗剂是含R2为二环壬基或金刚烷基的化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物或以该N-(3-吡咯烷基)苄基酰胺衍生物或以其为有效成分的D3和/或D4受体拮抗剂。
在本说明书中，“低级”一词表示碳原子数为1-6个的直链或支链碳链。
因此，“低级烷基”的具体例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
其中优选C1-C4烷基，尤其优选C1-C3烷基。
另外，“低级烷氧基”的具体例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。尤其优选甲氧基。
“卤原子”的具体例子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，尤其优选氯原子和溴原子。
“环烷基”是指碳原子数为3-8个的基团，具体地是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
“环烷基低级烷基”是指在上述“低级烷基”上存在上述“环烷基”取代的基团。
“芳烷基”是指上述“低级烷基”的任意氢原子被苯基、萘基等“芳基”取代了的基团，例如，用苯基、萘基举例表示芳基的话，具体的例子包括苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-苯基丙基、1-甲基-2-苯基乙基、4-苯基丁基、3-苯基丁基、2-苯基丁基、1-苯基丁基、2-甲基-3-苯基丙基、2-甲基-2-苯基丙基、1-甲基-2-苯基丙基、1-甲基-1-苯基丙基、1-乙基-2-苯基乙基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、4-苯基戊基、3-苯基戊基、2-苯基戊基、1-苯基戊基、3-甲基-4-苯基丁基、3-甲基-3-苯基丁基、3-甲基-2-苯基丁基、3-甲基-1-苯基丁基、6-苯基己基、5-苯基己基、4-苯基己基、3-苯基己基、2-苯基己基、1-苯基己基、4-甲基-5-苯基戊基、4-甲基-4-苯基戊基、4-甲基-3-苯基戊基、4-甲基-2-苯基戊基、4-甲基-1-苯基戊基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基、2-(1-萘基)丙基、2-(2-萘基)丙基、1-(1-萘基)丙基、1-(2-萘基)丙基、1-甲基-2-(1-萘基)乙基、1-甲基-2-(2-萘基)乙基、4-(1-萘基)丁基、4-(2-萘基)丁基、3-(1-萘基)丁基、3-(2-萘基)丁基、2-(1-萘基)丁基、2-(2-萘基)丁基、1-(1-萘基)丁基、1-(2-萘基)丁基、2-甲基3-(1-萘基)丙基、2-甲基-3-(2-萘基)丙基、2-甲基-2-(1-萘基)丙基、2-甲基-2-(2-萘基)丙基、2-甲基-1-(1-萘基)丙基、2-甲基-1-(2-萘基)丙基、5-(1-萘基)戊基、5-(2-萘基)戊基、4-(1-萘基)戊基、4-(2-萘基)戊基、3-甲基-4-(1-萘基)丁基、3-甲基-4-(2-萘基)丁基、6-(1-萘基)己基、6-(2-萘基)己基、5-(1-萘基)己基、5-(2-萘基)己基、4-甲基-5-(1-萘基)戊基、4-甲基-5-(2-萘基)戊基、二苯基甲基(二苯甲基)、三苯甲基等。
“可有低级烷基的、具有4-16个成环原子的二环系或三环系架桥的环烃基”以由碳原子数为3-8的环烷基环2个或3个组成的饱和或不饱和的二环或三环系可架桥的环烃基为佳，具体例子有二环〔2.2.1〕己基、二环〔3.1.1〕庚基、二环〔2.2.2〕辛基、二环〔4.3.1〕癸基、二环〔3.3.1〕壬基、冰片烷基、冰片烯基、降冰片烷基、6，6-二甲基二环〔3.1.1〕庚基、三环丁基、金刚烷基、降金刚烷基(三环〔3.3.1.03.7〕壬基)、三环〔7.3.2.05.13〕十四基等。其中优选二环〔3.3.1〕壬基和金刚烷基。
“一或二低级烷基氨基”是指氨基的一个或二个氢原子被上述“低级烷基”取代了的基团。具体例子包括被甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、戊氨基、异戊氨基、己氨基、异己氨基等碳原子数为1-6个的直链或支链烷基取代了的单烷基氨基、被二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基等碳原子数为1-6个的直链或支链烷基二取代了的对称型二烷基氨基、被乙基甲氨基、甲基丙氨基、乙基丙氨基、丁基甲氨基、丁基乙氨基、丁基丙氨基等碳原子数为1-6个的直链或支链烷基中不同的烷基二取代了的非对称型二烷基氨基。
“酰基”包括低级烷酰基或芳羰基，低级烷酰基有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基或己酰基等，芳羰基包括苯甲酰基或萘甲酰基等。
本发明化合物(I)可形成酸加合盐。本发明包括化合物(I)的药学上可接受的盐。这些盐的例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸和甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加合盐。
另外，由于本发明化合物含手性碳原子，因此存在根据这些手性碳原子的光学异构体(光学对映体、外消旋体、非对映异构体)。而且，本发明化合物中存在由于架桥环的存在而产生的内-外异构体。本发明化合物包括所有这些异构体的混合物和离析出来的化合物。
还有，本发明化合物有时被离析成水合物及各种溶剂合物，或被离析成多晶型物质，本发明也包括这些物质。
在本发明化合物中，特别优选的化合物包括1.N-〔1-(二环〔3.3.1〕壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或其旋光异构体2.N-〔1-(二环〔3.3.1〕壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或其旋光异构体3.N-〔1-(二环〔3.3.1〕壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氰基-2，4-二甲氧基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或其旋光异构体
4.N-〔1-(二环〔3.3.1〕壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-5-甲氨基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或其旋光异构体(制造方法)本发明化合物可运用各种合成方法进行制造。下面举例说明其代表性的制造方法。
在下文中，合适的惰性溶剂的具体例子包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、乙醚、己烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜等。
合适的缩合剂的具体例子包括以N，N-二环己基碳二亚胺为代表的碳二亚胺衍生物(若需要，也可加入1-羟基苯并三唑或N-羟基丁二酰胺等添加剂来进行)、以1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐为代表的水溶性碳二亚胺、以二苯氧基磷酰叠氮、偶氮二羧酸二乙酯为代表的偶氮衍生物和三苯膦、N，N’-羰基二咪唑、氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)鏻等。
合适的无机碱的具体例子包括氢化钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾等，有机碱的具体例子包括吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N’-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯、1，4-二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷、丁基锂、二(三甲基硅烷基)氮化锂等。
合适的无机酸的具体例子包括盐酸、硫酸等，合适的有机酸的具体例子包括乙酸、甲苯磺酸等，合适的路易斯酸的具体例子包括氯化铝、四氯化钛、原钛酸异丙氧基酯等。
合适的催化剂的具体例子包括钯、铂、铼的粉末或吸附在载体上的这些物质以及阮内镍等。
另外，合适的氢化金属配合物的具体例子包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠等。第1制法本方法是将下式(II)或(III)表示的苯甲酸衍生物和3-氨基吡咯烷衍生物(IV)缩合，制造N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(I)的方法。
1)苯甲酸衍生物(II)与3-氨基吡咯烷衍生物(IV)的缩合反应本反应可通过羧酸与胺的缩合而进行。一般地，在有或没有合适的惰性溶剂的存在下(若有必要，再加入合适的缩合剂)，冷却下或在室温下，或在加热下进行。 (式中，R1、R2、R3、R4和X的定义同上)2)3-氨基吡咯烷衍生物(IV)与通式(III)表示的苯甲酰卤、苯甲酰叠氮、苯甲酸酯或苯甲酸酐的反应本反应可通过羧酸的活性衍生物如酰卤(如酰氯、酰溴、酰碘)、酰叠氮、活性酯、酸酐与胺的缩合而进行。一般地，在有或没有合适的惰性溶剂的存在下(必要时，再加入合适的无机碱或有机碱，或使用兼有溶剂和酸接受剂作用的有机碱)，冷却下或在室温下，或在加热下进行。 (式中，R1、R2、R3、R4和X的定义同上，Y表示卤原子、叠氮基或R6O-或R7COO-表示的基团(这里，R6表示酯残基，R7表示低级烷基、芳基或式 表示的基团)。)第2制法本方法是通过在N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(V)的吡咯烷骨架上的氮原子上导入取代基，制造N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(I)的方法。
1)用N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(V)与和式中的R2对应的通式(VI)表示的醛或酮的还原性烷基化反应来进行的制造方法本反应通过胺的还原性烷基化反应即可进行。例如，通过在氢气气氛下，在合适的催化剂的存在下，将N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(V)与和式中的R2对应的通式(VI)表示的醛或酮在合适的溶剂(例如，甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、乙酸)中，室温下或在加热下搅拌进行即可。必要时，也可再往反应系中加入合适的无机酸、有机酸或路易斯酸，将反应系加压。或可在合适的溶剂(例如，甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、己烷、二甲基甲酰胺)中，冷却下或在室温下，或在加热下，与合适的氢化金属配合物反应而进行。必要时，也可往反应系中再加入合适的无机酸或有机酸、路易斯酸。
(式中，R1、R2、R3、R4和X的定义同上)2)N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(V)与通式(VII)表示的卤化物或磺酸酯的反应可通过将N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(V)与通式(VII)表示的卤化物(如氯化物、溴化物、碘化物)或磺酸酯(如对甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)在有或没有合适的惰性溶剂的存在下(必要时，再加入作为酸接受剂的合适的无机碱或有机碱，或使用兼有溶剂和酸接受剂作用的有机碱)，冷却下或在室温下，或在加热下反应而进行。 (式中，R1、R2、R3、R4和X的定义同上，Z表示卤原子或有机磺酸残基)第3制法本方法是通过将通式(VIII)、(IX)、(X)或(XI)表示的N-取代的苯甲酰胺衍生物环化缩合，构筑吡咯烷环而制造N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(I)的方法。
1)N-取代的苯甲酰胺衍生物(VIII)或(IX)分子内还原性烷基化反应本反应用胺的还原性烷基化反应的常法进行即可。例如，通过在氢气气氛下，在合适的催化剂的共存下，将(VIII)或(IX)在合适的溶剂(例如，甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙酸、二氯甲烷、氯仿)中，室温下或在加热下搅拌进行即可。必要时，也可再往反应系中加入合适的无机酸、有机酸或路易斯酸，将反应系加压。
或可通过在合适的溶剂(例如，甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、己烷、二甲基甲酰胺)中，冷却下或在室温下，或在加热下，与合适的氢化金属配合物反应而进行即可。必要时，也可往反应系中再加入合适的无机酸或有机酸、路易斯酸。 (式中，R1、R2、R3、R4和X的定义同上)2)N-取代的苯甲酰胺衍生物(X)或(XI)的分子内N-烷基化反应可通过将N-取代的苯甲酰胺衍生物(X)或(XI)在有或没有合适的惰性溶剂的存在下(必要时，再加入作为酸接受剂的合适的无机碱或有机碱，或使用兼有溶剂和酸接受剂作用的有机碱)，冷却下或在室温下，或在加热下反应，使其分子内环化而进行。 (式中，R1、R2、R3、R4、X和Z的定义同上)第4制法本方法是通过将通式(XII)或(XIII)表示的N-取代的苯甲酰胺衍生物的取代基A或B氧化、还原、加成、取代或水解而制造N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(I)的方法。 (式中，R1、R2、R3、R4和X的定义同上，A或B分别独立地表示氢原子、卤原子、氨基、烷氨基、酰基氨基、硝基、重氮基、羟基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、酰基、烷基、链烯基、炔基、甲酰基、羧基、巯基、烷硫基、烷磺酰基、烷次硫酰基、卤代磺酰基。)在上述第1-4制法中使用的原料化合物中，包含了新型化合物，但这些新型化合物可通过使用上述第1-4制法中的酰胺化、还原性N-烷基化、N-烷基化、分子内还原性N-烷基化、分子内N-烷基化、氧化、还原、加成、取代或水解等，由对应的公知化合物为原料而制得。在制造时，可依照下述参考例，或参照或应用参考例中记载的方法而进行。
例如，通式(IV)表示的3-氨基吡咯烷衍生物可由3-保护氨基吡咯烷与R2＝O、R2＝Z表示的羰基、卤素、磺酸酯化合物按上述第2制法进行反应而制得。另外，原料化合物(II)可通过运用对应的酯的水解、硝基化、通过硝基还原而进行的氨基化、具有卤原子、羟基、巯基的化合物的醚化或硫醚化、具有氨基的化合物的还原性N-烷基化、N-烷基化、硫醚化合物的氧化、由氨基化合物向卤化物的转换、由氨基化合物向腈的转换等上述第1-4制法而制得。
由这些制法制得的本发明化合物(I)作为游离型或其盐而被分离纯化。分离、纯化系通过提取、蒸馏、结晶化、过滤、重结晶、各种色谱等通常的化学操作而进行。
由此制得的游离化合物或其盐可通过通常的制盐反应而转换成别的盐。
本发明化合物具有至少一个手性碳原子，存在光学活性异构体。
这些光学异构体可通过与合适盐的重结晶的分步结晶化或柱色谱等常法而进行拆分。另外，使用合适的光学活性的出发原料，可制得单一的所需光学异构体。
下面，举例说明可按上述制造方法、尤其是下述实施例记载的制造方法及本领域技术人员公知的其改良法合成的实施例中的化合物以外的化合物。 表1化合物编号 R1X R2R3R41 H- -NH-MeO- O2N-2 H- -NH-MeO- NC-3 H- -NH-MeO- NC-4 Me- -NH-MeO- O2N-5 Et- -NH-MeO- O2N-61Pr- -NH-MeO- O2N-7cPr-NH-MeO- O2N-8cPrCH2--NH-MeO- O2N-9 Me- -NH-MeO- O2N-10nPr--NH-MeO- O2N-
表1(续)化合物编号 R1X R2R3R411cPr--NH- MeO- O2N-12cPrCH2- -NH- MeO- O2N-13 Me -CONH- MeO- O2N-14 Me -CONH- MeO- O2N-15cPr -CONH- MeO- O2N-16cBu -CONH- MeO- O2N-17cBu -CONH- MeO- O2N-18 Me- 键MeO- NC-19 Me- 键MeO- O2N-20 Me- 键MeO- Cl-21 Me- 键MeO- NC-22 Me- 键MeO- Cl-
表1(续)化合物编号 R1XR2R3R423 Et- 键MeO- O2N-24nPr-键MeO- O2N-25nBu-键MeO- O2N-26 EtMeCH- 键MeO- O2N-27 Me- 键MeO- O2N-28 Et- 键MeO- O2N-29nPr-键MeO- O2N-30nBu- 键MeO- O2N-31 EtMeCH- 键 MeO- O2N-32cHex-键MeO- O2N-33cHex-键MeO- O2N-34 H- -NH-MeO- Cl-
表1(续)化合物编号 R1X R2R3R435H- -NH-EtO- O2N-36H- -NH- nPrO- O2N-37H- -NH- 1PrO- O2N-38Me- -O- MeO- MeNH-39nPr--O- MeO- MeNH-40cPrCH2- -O- MeO- MeNH-41nPr--O- MeO- MeNH-42cPrCH2- -O-MeO- MeNH-43cHex- -O- MeO- MeNH-44 Me- -O-MeO- EtNH-45 Me- -O-MeO- EtNH-46 Me- -O-MeO-1PrNH-
表1(续)化合物编号 R1X R2R3R447Me- -O-MeO-1PrNH-48Me- -O- MeO- Me2N-49nPr- -O-MeO- EtNH-50nPr- -O-MeO-1PrNH-51nPr- -O-MeO- Me2N-52cPrCH2- -O-MeO- EtNH-53cPrCH2- -O-MeO-1PrNH-54cPrCH2- -O-MeO- Me2N-55nPr- -O-MeO- EtNH-56nPr- -O-MeO-1PrNH-57nPr- -O-MeO- Me2N-58cPrCH2--O- MeO- EtNH-
表1(续)化合物编号 R1XR2R3R4MeO- iPrNH-60cPrCH2- -O-MeO- Me2N-表中，Me表示甲基，Et表示乙基，nPr表示正丙基，1Pr表示异丙基，nBu表示正丁基，cPr表示环丙基，cBu表示环丁基，cHe表示环己基。工业上应用的可能性由于本发明化合物对D3和/或D4受体的亲和性大，对D2受体的亲和性小，因此，可用作减轻或消除锥体束外症状和对内分泌系统的副作用的精神病药，和可用作精神分裂症、感情障碍、不安、滥用药物引起的精神运动机能障碍、少儿青春期的精神医学性障碍、老年人的行为紊乱的治疗药，以及可用作镇痛药或与中枢多巴胺精神系统有关的抗帕金森氏症的治疗药、止吐药、食物摄取的调节药。还可由于其通过存在于末梢的D3受体(Sokoloff P.Nature347，146-151(1990))的作用而用作降压剂和利尿剂。
本发明化合物对D2受体、D3受体和D4受体的亲和性通过下述试验方法得到了确认。
1)对D2受体、D3受体和D4受体的亲和性分别筛选出D2受体、D3受体和D4受体的遗传基因，将这些遗传基因导入宿主细胞中，制作显现各受体的细胞株(Sokoloff P.et al.Nature347，146(1990)，Van Tol H.H.M.，et al.，Nature，350，610(1994))。用该细胞的膜标本，通过受体结合实验，测定化合物对D2受体、D3受体和D4受体的亲和性。受体结合试验按下述方法进行。将D2受体或D3受体、 D4受体膜标本与〔125I〕iodosulpride(碘代舒必利)或〔3H〕YM-09151-2〔商品名，第一化学药品(株)生产〕在受试化合物的存在下，于25℃保温培养1小时。将反应液用玻璃滤器过滤，测定滤器上的放射性同位素量。将50％抑制受体特异性结合的受试化合物浓度记作IC50值，用Cheng和Prusoff的式子〔Cheng Y.et al.Biochem.Pharmacol.22，3099-3108(1973)〕将其换算成Ki值。结果见表2。
表2
在该受体结合实验中，本发明化合物对D3和/或D4受体的亲和性大，且与现有的抗精神病药(氯氮平)比较，，在对D3和/或D4受体与对D2受体的选择性上也更为优异。
另一方面，其它代表性的现有的多巴胺受体阻断药虽然具有各种比例的对D2、D3和D4受体的亲和性，但无一对D3和/或D4受体具有选择性亲和性。
2)对阿扑吗啡诱发的攀登行动的拮抗作用的试验为评价本发明化合物的抗精神病作用，参照P.Protais等的方法(Psychopharmacology，50，1(1976))，测定本发明化合物和氯氮平对阿扑吗啡诱发的攀登行动的拮抗作用。用受试化合物对ICR系小鼠(体重35g左右，日本SLC公司提供)皮下给药，15分钟后，用阿扑吗啡(2mg/kg)皮下给药。在此10分钟后至30分钟间，测定小鼠的攀登行动，求出ED50值。
结果显示，本发明化合物对阿扑吗啡诱发的攀登行动具有很强的拮抗作用(表3)。
表3
因此，本发明化合物有望用作抗精神病药。
以上述目的使用通式(I)表示的化合物、其非毒性盐、其立体异构体、其水合物或溶剂合物时，通常进行口服用药或胃肠外用药。
用药量视年龄、体重、症状、治疗效果、用药方法、治疗时间而定，通常成人每人每日0.1mg-100mg，宜在1mg-50mg的范围内，分一日一次至数次口服用药，或成人每人每日在0.1mg-100mg的范围内，分一日一次至数次胃肠外用药，或每日在1-24小时的范围内持续静脉给药。由于各种条件的变动，有时会出现用药量低于上述用药量范围也可的情况。
作为用于本发明的口服用药的固体组合物，可使用片剂、粉剂、颗粒剂等。在这些固体组合物中，将一种或多种活性物质与至少一种惰性稀释剂如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸铝酸镁混合。组合物按常法，可含惰性稀释剂以外的添加剂如硬脂酸镁之类的润滑剂、纤维素羟乙醇酸钙之类的崩解剂、半乳糖之类的稳定剂、谷氨酸、天冬氨酸之类的助溶剂。片剂或丸剂可视需要，用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等胃溶性或肠溶性物质的膜包覆。
用于口服的液体组合物包括药学上可接受的乳液、溶液、糖浆、酏剂等，含一般常用的惰性稀释剂如纯水、乙醇。该组合物除惰性稀释剂外，还可含有湿润剂、悬浮剂之类的佐剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
用于胃肠外用药的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液、悬浮液和乳液。水性溶液、悬浮液的例子包括注射用蒸馏水及生理盐水。非水性溶液、悬浮液的例子包括丙二醇、聚乙二醇、橄榄油之类的植物油、乙醇之类的醇类、Polysorbate80(商品名，非离子型表面活性剂，聚氧乙烯山梨糖醇酐羧酸烷基酯)等。这些组合物还可含有防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)、助溶剂(如谷氨酸、天冬氨酸)之类的佐剂。可通过用滤菌器过滤组合物或在组合物中加入杀菌剂或照射组合物，使组合物无菌化。也可先制造无菌的固体组合物，再在临用时将组合物溶解在无菌水或无菌的注射用溶剂中，然后使用。
实施本发明的最佳方式下面结合实施例对本发明作更详细的说明，但本发明不受这些实施例的限制。将实施例中使用的原料化合物的制造作为参考例进行说明。参考例1将二环[3.3.1]壬-9-酮1.00g和(3S)-(-)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷1.35g溶解在甲醇50ml中，加入10％钯-碳粉末0.10g，在氢气气氛中，于室温接触还原2小时。将反应液过滤，减压浓缩滤液后，通过柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)进行纯化，得到油状的中间体(3S)-1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷2.34g。将所得中间体溶解在4N盐酸-乙酸乙酯溶液中，搅拌30分钟。再往反应液中加入乙醚30ml，滤取结晶，减压干燥，得到白色结晶(3S)-3-氨基-1-(二环[3.3.1]壬-9-基)吡咯烷·2盐酸盐1.80g。
质谱(m/z)FAB-MS209(M+＋1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ1.49～1.58(4H，m)，1.72～1.84(6H，m)，2.55(1H，m)， 3.17～3.22(2H，m)，3.31(1H，m)，3.51～3.64(2H，m)，3.74～3.87(1H，m)，4.02～4.10(1H，m)，8.80(2H，brs)，10.28(1H，brs)，10.73(1H，brs)。参考例2将2-甲氧基-4-甲基苯甲酸2.00g溶解在硫酸10ml中，于0℃搅拌的同时，滴加浓硝酸0.88ml。在室温下搅拌4小时后，加入冰水。滤取生成的结晶，减压干燥后，通过柱色谱(氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化，得到黄色结晶2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酸1.32g。
质谱(m/z)EI-MS211(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.72(3H，s)，4.13(3H，s)，6.95(1H，s)，8.83(1H，s)。参考例3在氩气气流下，将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸3.08g和环己酮1.00g于室温下加入乙酸30ml中，再每次少量地加入三乙酰氧基硼氢化钠4.30g，然后搅拌1小时。反应结束后，蒸去溶剂，往残渣中加入水，再用氯仿提取，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1～50∶1)进行纯化，得到5-氯-4-环己基氨基-2-甲氧基苯甲酸0.37g。
质谱(m/z)FAB-MS 284(M+＋1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.00-2.30(10H，m)，3.15-3.60(1H，m)，4.03(3H，s)，4.70-5.00(1H，m)，6.14(1H，s)，8.03(1H，s)，9.80-10.80(1H，brs)。参考例4按与参考例3同样的方法，由丙醇0.36ml得到5-氯-2-甲氧基-4-丙氨基苯甲酸0.56g。质谱(m/z)FAB-MS244(M+＋1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，1.58-1.64(2H，m)，3.21(2H，m)，3.81(3H，s)，6.01(1H，t，J＝5.5Hz)，6.24(1H，s)，7.62(1H，s)，11.87(1H，brs)。参考例5按与参考例3同样的方法，由环丙醛0.37ml得到5-氯-4-环丙基甲氨基-2-甲氧基苯甲酸0.61g。
质谱(m/z)FAB-MS256(M+＋1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.26-0.29(2H，m)，0.46-0.51(2H，m)，1.07-1.90(1H，m)，3.12-3.15(2H，m)，3.82(3H，s)，6.00(1H，t，J＝5.5Hz)，6.3 1(1H，s)，7.63(1H，s)，11.86(1H，s)。参考例6按与参考例3同样的方法，由新戊醛0.98ml得到5-氯-2-甲氧基-4-新戊基氨基苯甲酸0.61g。
质谱(m/z)FAB-MS272(M+＋1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.95(9H，s)，3.10-3.12(2H，m)，3.81(3H，s)，5.57(1H，t，J＝6.5Hz)，6.37(1H，s)，7.63(1H，s)，11.87(1H，s)。参考例7(1)在氩气气流下，将4-氯-2-甲氧基苯甲酸1.50g于冰冷却下加至硫酸10ml中，再每次少量地加入硝酸钾0.85g，然后搅拌2小时。反应结束后，将反应液倾至碎冰上，滤取析出的目的物，用甲醇洗涤后，减压干燥，得到4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸1.74g。
质谱(m/z)EI-MS231(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.98(3H，s)，7.50(1H，s)，8.40(1H，s)，12.50-13.50(1H，brs)。
(2)在氩气气流下，将甲硫醇钠0.45g于室温下加至二甲亚砜5ml中，再每次少量地加入4-氯-5-硝基-2-甲氧基苯甲酸0.50g，然后搅拌2小时。反应结束后，将反应液倾至1N盐酸水溶液中，滤取析出的目的物，用水洗涤后，减压干燥，得到2-甲氧基-4-甲硫基-5-硝基苯甲酸0.45g。
质谱(m/z)EI-MS243(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.63(3H，s)，4.05(3H，s)，6.97(1H，s)，8.60(1H，s)，12.60-13.50(1H，brs)。参考例8在氩气气流下，将金属钠0.30g于冰冷却下加至甲醇5ml中，于室温下搅拌片刻，再每次少量地加入4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸1.00g，然后于80℃搅拌8小时。反应结束后，将反应液倾至1N盐酸水溶液中，滤取析出的目的物，用水洗涤后，减压干燥，得到2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸0.80g。
质谱(m/z)EI-MS227(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ4.00(3H，s)，4.05(3H，s)，6.88(1H，s)，8.38(1H，s)，12.70-13.30(1H，brs)。
(另一种方法)将2，4-二甲氧基苯甲酸2.00g溶解在硫酸30ml中，于冰冷却下加入浓硝酸0.49ml。室温下搅拌3小时后，将反应液倾至100g冰水中，滤取生成的结晶，用水-甲醇洗涤后，减压干燥，得到2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸1.41g。其理化性质与按前述方法得到的产物相同。参考例9将2-甲氧基-4-甲硫基-5-硝基苯甲酸0.50g悬浮在乙酸5ml中，再加入30％双氧水0.77ml，然后搅拌12小时。反应结束后，将反应液倾至碎冰上，滤取析出的目的物，用水洗涤后，减压干燥，得到4-甲亚磺酰基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸0.35g。
质谱(m/z)EI-MS259(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.91(3H，s)，4.08(3H，s)，7.78(1H，s)，8.55(1H，s)。参考例10将4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸1.00g和氢氧化钠0.52g溶解在40％甲胺-甲醇溶液20ml中，然后于室温下搅拌12小时。反应结束后，将反应液倾至碎冰上，再用6N盐酸调至pH4，滤取析出的目的物，用水洗涤后，减压干燥，将得到的粗品通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)进行纯化，得到2-甲氧基-4-甲氨基-5-硝基苯甲酸0.30g。
质谱(m/z)EI-MS226(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.02(3H，d，J＝4.5Hz)，3.91(3H，s)，6.24(1H，s)，8.52(1H，s)。参考例11在氩气气流下，将1-丙醇0.49ml加至二甲亚砜5ml中，再于冰冷却下加入氢化钠0.24g，然后在室温下搅拌片刻。再每次少量地加入4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸0.50g，室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液倾至1N盐酸水溶液中，滤取析出的目的物，用水洗涤后，减压干燥，将得到的粗品通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1～10∶1)进行纯化，得到2，4-二丙氧基-5-硝基苯甲酸0.07g。
质谱(m/z)EI-MS283(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.98-1.04(6H，m)，1.73-1.82(4H，m)，4.1 6(2H，t，J＝6.5Hz)，4.23(2H，t，J＝6.5Hz)，6.84(1H，s)，8.35(1H，s)，12.80(1H，brs)。参考例12(1)将2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸7.00g溶解在2-丁酮中，再加入碳酸钾9.90g和硫酸二甲酯3.6ml，然后加热回流3小时。反应结束后，将反应液倾至1N盐酸水溶液中，滤取析出的目的物，用水洗涤后，减压干燥，得到2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯5.45g。
质谱(m/z)EI-MS241(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.79(3H，s)，4.00(3H，s)，4.06(3H，s)，6.90(1H，s)，8.38(1H，s)。
(2)将2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯4.00g溶解在四氢呋喃200ml中，再加入10％钯-碳0.40g，然后在氢气气氛下于常温常压下搅拌12小时。滤去不溶物后，减压蒸去溶剂，得到5-氨基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯3.6g。
质谱(m/z)EI-MS211(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.72(3H，s)，3.75(3H，s)，3.86(3H，s)，4.47-4.49(2H，brs)，6.62(1H，s)，7.08(1H，s)。
(3)将5-氨基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.65g溶解在水1.5ml和丙酮10ml的混合溶剂中，再加入浓盐酸1.3ml，并于冰冷却下滴加溶解在水1ml中的亚硝酸钠0.23g，然后搅拌片刻。接着，加入氯化亚铜0.35g，然后温热至室温。反应结束后，滤去不溶物，往残渣中加入水，用乙酸乙酯提取，并用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝500∶1～40∶1)进行纯化，得到5-氯-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.56g。
质谱(m/z)EI-MS230(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.75(3H，s)，3.89(3H，s)，3.97(3H，s)，6.83(1H，s)，7.72(1H，s)。
(4)将5-氯-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.56g溶解在四氢呋喃5ml中，再加入2N氢氧化钠水溶液10ml，加热回流4小时。反应结束后，将反应液倾至1N盐酸水溶液中，滤取析出的目的物，用水洗涤后，减压干燥，得到5-氯-2，4-二甲氧基苯甲酸0.45g。
质谱(m/z)EI-MS216(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.89(3H，s)，3.96(3H，s)，6.82(1H，s)，7.71(1H，s)，12.40-12.60(1H，brs)。参考例13(1)将2，4-二羟基苯甲酸甲酯1.50g溶解在丙酮30ml中，再加入碳酸钾3.10g和异丙基碘1.7ml，然后加热回流48小时。反应结束后，将反应液倾至1N盐酸水溶液中，用氯仿提取，并用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～2∶1)进行纯化，得到2-羟基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯1.60g。
质谱(m/z)EI-MS210(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.42(6H，d，J＝7.0Hz)，3.90(3H，s)，4.43-4.72(1H，m)，6.3 1-6.44(2H，m)，7.65-7.77(1H，m)，10.91(1H，s)。
(2)将2-羟基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯1.60g溶解在2-丁酮30ml中，再加入碳酸钾1.60g和硫酸二甲酯1.1ml，然后加热回流12小时。反应结束后，蒸去溶剂，将残留物悬浮在氯仿中，用硅藻土滤去不溶物后，减压蒸去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～2∶1)进行纯化，得到4-异丙氧基-2-甲氧基苯甲酸甲酯1.70g。
质谱(m/z)EI-MS224(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.36(6H，d，J＝6.0Hz)，3.85(3H，s)，3.87(3H，s)，4.46-4.76(1H，m)，6.38-6.54(2H，m)，7.76-7.88(1H，m)。
(3)将4-异丙氧基-2-甲氧基苯甲酸甲酯3.20g溶解在四氢呋喃20ml中，再加入2N氢氧化钠水溶液30ml，然后加热回流2小时。反应结束后，将反应液倾至1N盐酸水溶液中，用氯仿提取，并用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂，得到4-异丙氧基-2-甲氧基苯甲酸2.60g。
质谱(m/z)EI-MS210(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.27(6H，d，J＝6.0Hz)，3.78(3H，s)，4.50-4.90(1H，m)，6.48-6.58(2H，m)，7.62-7.73(1H，m)，12.00-12.20(1H，brs)。
(4)将4-异丙氧基-2-甲氧基苯甲酸1.61g溶解在乙酐20ml中，再加入浓硝酸0.38ml和少量乙酸，然后在室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液倾至碎冰上，用氯仿提取，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后，将残留物溶解在四氢呋喃5ml和1N氢氧化钠水溶液5ml中，搅拌1小时。将反应液倾至1N盐酸水溶液中，用氯仿提取，并用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1～10∶1)进行纯化，得到4-异丙氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸0.43g。
质谱(m/z)EI-MS255(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.35(6H，d，J＝6.0Hz)，3.96(3H，s)，4.80-5.20(1H，m)，6.87(1H，s)，8.29(1H，s)。参考例14(1)按与参考例13(1)同样的方法，由碘代丙烷1.7ml得到2-羟基-4-丙氧基苯甲酸甲酯1.50g。
质谱(m/z)EI-MS224(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.03(3H，t，J＝7.0Hz)，1.77-1.84(2H，m)，3.91(3H，s)，3.91-3.96(2H，m)，6.40-6.44(2H，m)，7.70-7.74(1H，m)，10.93(1H，s)，(2)按与参考例13(2)同样的方法，由2-羟基-4-丙氧基苯甲酸甲酯1.50g得到2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸甲酯1.60g。
质谱(m/z)EI-MS210(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，1.65-1.94(2H，m)，3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，3.81-4.04(2H，m)，6.40-6.54(2H，m)，7.77-7.89(1H，m)(3)按与参考例13(3)同样的方法，，由2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸甲酯1.60g得到2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸1.40g。
质谱(m/z)EI-MS210(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.68-1.79(2H，m)，3.81(3H，s)，4.00(2H，t，J＝7.0Hz)，6.53-6.61(2H，m)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)，12.11(1H，s)。
(4)按与参考例13(4)同样的方法，，由2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸3.00g得到2-甲氧基-5-硝基-4-丙氧基苯甲酸3.20g。
质谱(m/z)EI-MS255(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.76-1.82(2H，m)，3.97(3H，s)，4.25(2H，t，J＝6.0Hz)，6.86(1H，s)，8.36(1H，s)，12.83-12.92(2H，brs)。参考例15(1)将5-氨基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯1.00g溶解在水5ml中，加入浓硫酸0.50ml，再于冰冷却下滴加溶解在水2ml中的亚硝酸钠356g，搅拌片刻。另将氰化亚铜1.00g溶解在水4ml中，再于冰冷却下滴加溶解在水4ml中的氰化钠2.00g，然后搅拌1小时。接着加入先前的溶液，加热至80℃。反应结束后，往反应液中加入水，用氯仿提取，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～氯仿∶甲醇＝50∶1)进行纯化，得到5-氰基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.65g。
质谱(m/z)EI-MS221(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.77(3H，s)，3.97(3H，s)，4.03(3H，s)，6.86(1H，s)，8.02(1H，s)。
(2)将5-氰基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.80g溶解在乙腈8ml和水5ml中，加入2N氢氧化钠水溶液7ml，室温下搅拌6小时。反应结束后，将反应液倾入2N盐酸水溶液中，用氯仿提取，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到5-氰基-2，4-二甲氧基苯甲酸0.65g。
质谱(m/z)EI-MS207(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.96(3H，s)，4.02(3H，s)，6.84(1H，s)，8.00(1H，s)，12.73(1H，s)。参考例16(1)按与参考例13(1)同样的方法，由环丙基甲基溴5.00g得到4-环丙基甲氧基-2-羟基苯甲酸甲酯3.00g。
质谱(m/z)EI-MS222(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.32-0.40(2H，m)，0.59-0.80(2H，m)，1.10-1.54(1H，m)，3.77-3.91(2H，m)，3.91(3H，s)，6.40-6.49(2H，m)，7.66-7.79(1H，m)，10.93(1H，s)。
(2)将4-环丙基甲氧基-2-羟基苯甲酸甲酯3.00g溶解在2-丁酮70ml中，再加入碳酸钾2.80g和硫酸二甲酯1.9ml，加热回流12小时。反应结束后，蒸去溶剂，将残留物悬浮在氯仿中，用硅藻土滤去不溶物，然后蒸去溶剂，将残留物溶解在四氢呋喃20ml中，再加入2N氢氧化钠水溶液30ml，加热回流3小时。反应结束后，将反应液倾入1N盐酸水溶液中，滤取析出的目的物，用水洗涤后，减压干燥，得到4-环丙基甲氧基-2-甲氧基苯甲酸2.74g。
质谱(m/z)EI-MS222(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.30-0.36(2H，m)，0.55-0.61(2H，m)，1.21-1.25(1H，m)，3.80(3H，s)，3.89(2H，d，J＝7.0Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，6.61(1H，d，J＝2.0Hz)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，12.10(1H，s)。
(3)按与参考例13(4)同样的方法，由4-环丙基甲氧基-2-甲氧基苯甲酸2.65g得到4-环丙基甲氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸3.00g。
质谱(m/z)EI-MS267(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.37-0.42(2H，m)，0.60-0.65(2H，m)，1.26-1.31(1H，m)，3.96(3H，s)，4.17(2H，d，J＝6.5Hz)，6.83(1H，s)，8.35(1H，s)，12.83-12.87(1H，s)。参考例17(1)按与参考例13(1)同样的方法，由苄基溴3.2ml得到4-苄氧基-2-羟基苯甲酸甲酯2.74g。
质谱(m/z)EI-MS258(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.90(3H，s)，5.07(2H，s)，6.48-6.54(2H，m)，7.32-7.43(5H，m)，7.74(1H，d，J＝8.75Hz)，10.96(1H，s)。
(2)按与参考例16(2)同样的方法，由4-苄氧基-2-羟基苯甲酸甲酯2.74g得到4-苄氧基-2-甲氧基苯甲酸2.66g。
质谱(m/z)EI-MS258(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.02(3H，s)，5.13(2H，s)，6.62(1H，d，J＝2.5Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.75，2.5Hz)，7.33-7.44(5H，m)，8.14(1H，d，J＝8.75Hz)，10.45-10.49(1H，brs)。
(3)按与参考例13(4)同样的方法，由4-苄氧基-2-甲氧基苯甲酸1.00g得到4-苄氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸0.45g。
质谱(m/z)EI-MS303(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.98(3H，s)，5.46(2H，s)，7.02(1H，s)，7.34-7.55(5H，m)，8.39(1H，s)，12.90(1H，s)。参考例18(1)将2，4-二羟基苯甲酸甲酯3.00g溶解在四氢呋喃30ml中，加入环己醇2ml、三苯膦9.00g和偶氮二甲酸二异丙酯7.38ml，室温下搅拌12小时。反应结束后，蒸去溶剂，往残渣中加入己烷-乙酸乙酯，滤去不溶物。然后蒸去滤液的溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝12∶1～2∶1)进行纯化，得到4-环己基氧基-2-羟基苯甲酸甲酯1.70g。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.10-2.10(10H，m)，3.86(3H，s)，4.40-4.48(1H，m)，6.43-6.58(2H，m)，7.63-7.75(1H，m)，10.71(1H，s)。
(2)按与参考例16(2)同样的方法，由4-环己基氧基-2-羟基苯甲酸甲酯1.70g得到4-环己基氧基-2-甲氧基苯甲酸1.70g。
质谱(m/z)EI-MS250(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.28-1.44(3H，m)，1.53-1.63(3H，m)，1.80-1.88(2H，m)，1.98-2.05(2H，m)，4.02(3H，s)，4.32-4.39(1H，m)，6.52(1H，d，J＝2.0Hz)，6.61(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，8.06(1H，d，J＝9.0Hz)。
(3)按与参考例13(4)同样的方法，由4-环己基氧基-2-甲氧基苯甲酸1.60g得到4-环己基氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸1.48g。
质谱(m/z)EI-MS295(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.27-1.90(10H，m)，3.96(3H，s)，4.87-4.93(1H，m)，6.88(1H，s)，8.33(1H，s)，12.81-12.85(1H，brs)。参考例19(1)将降樟脑1.00g和(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷1.60g溶解在甲醇20ml中，加入10％钯-碳粉末0.20g，在氢气气氛下，于室温搅拌12小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，将残留物通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1～18∶1)进行纯化，得到(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-(8，9，10-三降冰片-2-基)吡咯烷2.27g。
质谱(m/z)EI-MS280(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.80-0.83(1H，m)，1.12-1.28(3H，m)，1.28-1.36(2H，m)，1.37(9H，s)，1.38-1.75(3H，m)，1.76-1.80(1H，m)，1.90-2.05(1H，m)，2.05-2.25(2H，m)，2.28-2.50(2H，m)，2.60-2.70(1H，m)，3.25-3.40(1H，m)，3.75-3.90(1H，m)，6.87-6.91(1H，m)。
(2)将(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-(8，9，10-三降冰片-2-基)吡咯烷2.27g溶解在4N盐酸-乙酸乙酯溶液20ml中，搅拌3小时。蒸去溶剂后，将目的物(3S)-3-氨基-1-(8，9，10-三降冰片-2-基)吡咯烷·2盐酸盐未作纯化，直接用于下面的反应。参考例20按与参考例13(3)同样的方法，由5-氨基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.50g得到5-氨基-2，4-二甲氧基苯甲酸。
质谱(m/z)EI-MS197(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.77(3H，s)，3.85(3H，s)，6.61(1H，s)，7.09(1H，s)。参考例21(1)将5-氨基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.65g溶解在丙酮10ml和水1.5ml中，加入48％氢溴酸1.80ml，再于冰冷却下滴加溶解在水1ml中的亚硝酸钠0.23g，搅拌片刻。然后，加入溴化亚铜0.51g，温热至室温。反应结束后，滤去不溶物，往残渣中加入水，用氯仿提取，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯。
质谱(m/z)EI-MS276(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.75(3H，s)，3.89(3H，s)，3.96(3H，s)，6.81(1H，s)，7.86(1H，s)。
(2)按与参考例13(3)同样的方法，由5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯得到5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸0.45g。
质谱(m/z)EI-MS260(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.89(3H，s)，3.96(3H，s)，6.79(1H，s)，7.86(1H，s)，12.49(1H，brs)。参考例22(1)按与参考例13(4)同样的方法，由2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸甲酯得到2-甲氧基-5-硝基-4-丙氧基苯甲酸甲酯3.62g。
质谱(m/z)EI-MS269(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.74-1.85(2H，m)，3.79(3H，s)，3.98(3H，s)，4.26(2H，t，J＝6.0Hz)，6.88(1H，s)，8.37(1H，s)。
(2)按与参考例12(2)同样的方法，由2-甲氧基-5-硝基-4-丙氧基苯甲酸甲酯3.20g得到5-氨基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸甲酯2.90g。
质谱(m/z)EI-MS239(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.72-1.82(2H，m)，3.71(3H，s)，3.73(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.5Hz)，4.43-4.45(1H，brs)，6.59(1H，s)，7.07(1H，s)。
(3)按与参考例15(1)同样的方法，由5-氨基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸甲酯2.90g得到5-氰基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸甲酯1.96g。
质谱(m/z)EI-MS249(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.75-1.84(2H，m)，3.76(3H，s)，3.95(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.5Hz)，6.85(1H，s)，8.02(1H，s)。
(4)按与参考例15(2)同样的方法，由5-氰基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸甲酯1.96g得到5-氰基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸1.55g。
质谱(m/z)EI-MS235(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.74-1.83(2H，m)，3.94(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.5Hz)，6.82(1H，s)，7.99(1H，s)，12.71(1H，brs)。参考例23(1)按与参考例19(1)同样的方法，由2-金刚烷酮0.85g得到(3S)-1-(2-金刚烷基)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷1.90g。
质谱(m/z)EI-MS320(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.45(9H，s)，1.55-1.63(2H，m)，1.66-1.72(5H，m)，1.75-1.85(4H，m)，1.85-1.97(2H，m)，2.00-2.15(3H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.55-2.60(2H，m)，2.76-2.90(1H，m)，4.05-4.12(1H，m)，4.80-4.90(1H，m)。
(2)按与参考例19(2)同样的方法，由(3S)-1-(2-金刚烷基)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷1.90g得到(3S)-1-(2-金刚烷基)-3-氨基吡咯烷·2盐酸盐1.29g。
质谱(m/z)EI-MS220(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.60-1.75(2H，m)，1.75-1.87(4H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.12-2.30(2H，m)，2.30-2.58(4H，m)，2.70-3.00(1H，m)，3.22-3.45(1H，m)，3.47-3.89(2H，m)，3.89-4.11(1H，m)，4.12-4.20(1H，m)，9.02(3H.brs)，10.40-10.90(1H，brm)。参考例24(1)于冰冷却下，将2，4-二甲氧基苯甲酸1.00g缓慢加至氯磺酸2ml中，然后在室温下搅拌12小时。将反应液倾至碎冰上，滤取析出的目的物，用水洗涤后，减压干燥，得到5-氯磺酰基-2，4-二甲氧基苯甲酸1.03g。
质谱(m/z)EI-MS280(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.87(3H，s)，3.88(3H，s)，6.62(1H，s)，8.14(1H，s)，13.74-13.84(1H，brs)。
(2)将5-氯磺酰基-2，4-二甲氧基苯甲酸1.00g加至饱和氨水5ml中，室温下搅拌1小时。往反应液中加入6N盐酸溶液，滤取析出的目的物，用水洗涤后，减压干燥，得到5-氨基磺酰基-2，4-二甲氧基苯甲酸0.81g。
质谱(m/z)EI-MS261(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.94(3H，s)，4.00(3H，s)，6.80(1H，s)，7.04(2H，s)，8.15(1H，s)，12.20-12.80(1H，brs)。参考例25(1)将乙酸酐1.96g和甲酸0.89ml混合，于50℃搅拌2小时，然后往所得溶液中加入溶解在四氢呋喃3ml中的5-氨基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯1.5g，搅拌6小时。反应结束后，滤取析出的目的物，用乙醚洗涤后，减压干燥，得到2，4-二甲氧基-5-甲酰基氨基苯甲酸甲酯1.62g。
质谱(m/z)EI-MS239(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.74(3H，s)，3.86(3H，s)，3.95(3H，s)，6.78(1H，s)，8.24(1H，d，J＝1.5Hz)，8.50(1H，s)，9.57-9.59(1H，brm)。
(2)将2，4-二甲氧基-5-甲酰基氨基苯甲酸甲酯1.60g溶解在四氢呋喃20ml中，于冰冷却下，加入甲硼烷-二甲硫醚配合物1.7ml，于60℃搅拌2小时。然后往反应液中加入甲醇3ml和浓盐酸4ml，于75℃搅拌片刻，然后使其自然冷却。滤取析出的目的物，用四氢呋喃洗涤后，减压干燥，得到2，4-二甲氧基-5-甲基氨基苯甲酸甲酯1.08g。
质谱(m/z)EI-MS225(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.81(3H，s)，3.77(3H，s)，3.91(3H，s)，4.02(3H，s)，6.90(1H，s)，7.88(1H，s)，10.40-11.00(1H，brs)。
(3)按与参考例13(3)同样的方法，由2，4-二甲氧基-5-甲基氨基苯甲酸甲酯1.08g得到2，4-二甲氧基-5-甲基氨基苯甲酸，未作纯化即直接用于下面的反应。参考例26(1)将浓硫酸3.7ml和5-氯磺酰基-2，4-二甲氧基苯甲酸1.90g加至碎冰20g中。于冰冷却下再加入锌粉2.40g，然后加热回流。反应结束后，用乙酸乙酯稀释反应溶液，并用硅藻土滤去不溶物。并用乙酸乙酯提取溶液。用水、饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，将残留物用乙醚洗涤，得到2，4-二甲氧基-5-巯基苯甲酸0.74g。
质谱(m/z)EI-MS214(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.62(1H，s)，3.99(3H，s)，4.07(3H，s)，6.50(1H，s)，8.07(1H，s)，10.15-10.70(1H，brs)。
(2)将2，4-二甲氧基-5-巯基苯甲酸0.74g溶解在二甲基甲酰胺10ml中，再加入碳酸钾0.56g和碘甲烷0.24ml，于室温下搅拌12小时。反应结束后，将反应液倾至1N盐酸中，滤取析出的目的物，用水洗涤后，减压干燥，得到2，4-二甲氧基-5-甲硫基苯甲酸0.46g。
质谱(m/z)EI-MS228(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.49(3H，s)，4.02(3H，s)，4.07(3H，s)，6.87(1H，s)，7.70(1H，s)，12.36-12.40(1H，brs)。参考例27按与参考例9同样的方法，由2，4-二甲氧基-5-甲硫基苯甲酸1.10g得到2，4-二甲氧基-5-甲亚磺酰基苯甲酸0.91g。
质谱(m/z)EI-MS244(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.68(3H，s)，3.93(3H，s)，3.97(3H，s)，6.81(1H，s)，8.00(1H，s)，12.43(1H，brs)。参考例28将亚硫酸钠0.90g和碳酸氢钠1.81g溶解在水6ml中，再加入5-氯磺酰基-2，4-二甲氧基苯甲酸2.00g，搅拌1小时。然后再加入溴乙酸1.50g，于75℃进行搅拌。反应结束后，将反应液倾至冷水中，滤取析出的目的物，用水洗涤后，减压干燥，得到2，4-二甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酸，未加纯化即直接用于下面的反应。参考例29(1)将2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯1.00g悬浮在乙酸0.58ml中，于冰冷却下，加入干燥的三氟乙酸酐1.44ml，于室温下搅拌12小时。于冰冷却下，往反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，然后用硅藻土滤去不溶物。并用乙酸乙酯提取滤液，再用水和饱和食盐水洗涤，和用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1～80∶1)进行纯化，得到5-乙酰基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.99g。
质谱(m/z)EI-MS238(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.57(3H，s)，3.86(3H，s)，3.98(3H，s)，3.98(3H，s)，6.47(1H，s)，8.41(1H，s)。
(2)按与参考例15(2)同样的方法，由5-乙酰基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.99g得到5-乙酰基-2，4-二甲氧基苯甲酸0.75g。
质谱(m/z)EI-MS224(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.52(3H，s)，3.95(3H，s)，4.01(3H，s)，6.75(1H，s)，8.15(1H，s)，12.20-13.70(1H，brs)。参考例30(1)将5-乙酰基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯1.00g溶解在甲醇10ml中，于冰冷却下，每次少量地加入硼氢化钠0.24g。在室温下搅拌10分钟后，再加入1N盐酸溶液，滤取析出的目的物，用水洗涤后，减压干燥，得到2，4-二甲氧基-5-(1-羟基)乙基苯甲酸甲酯0.90g。
质谱(m/z)EI-MS241(M+＋1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.49(3H，d，J＝6.5Hz)，2.32(1H，d，J＝5.0Hz)，3.86(3H，s)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，5.03-5.08(1H，m)，6.46(1H，s)，7.90(1H，s)。
(2)按与参考例15(2)同样的方法，由2，4-二甲氧基-5-(1-羟基)乙基苯甲酸甲酯0.89g得到2，4-二甲氧基-5-(1-羟基)乙基苯甲酸0.77g。
质谱(m/z)EI-MS226(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.23(3H，d，J＝6.0Hz)，3.85(3H，s)，3.88(3H，s)，4.70-5.20(2H，m)，6.63(1H，s)，7.85(1H，s)，11.80-12.20(H，brs)。参考例31(1)将5-乙酰基-2， 4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.50g溶解在三氟乙酸10ml中，再加入三乙基硅烷0.83ml，搅拌20分钟。然后蒸去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化，得到2，4-二甲氧基-5-乙基苯甲酸甲酯0.50g。
质谱(m/z)EI-MS224(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.16(3H，d，J＝7.5Hz)，2.57(2H，q，J＝7.5Hz)，3.86(3H，s)，3.88(3H，s)，3.91(3H，s)，6.44(1H，s)，7.67(1H，s)。
(2)按与参考例15(2)同样的方法，由2，4-二甲氧基-5-乙基苯甲酸甲酯0.60g得到2，4-二甲氧基-5-乙基苯甲酸0.55g。
质谱(m/z)EI-MS210(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.17(3H，d，J＝7.5Hz)，2.59(2H，q，J＝7.5Hz)，3.91(3H，s)，4.08(3H，s)，6.47(1H，s)，7.95(1H，s)，10.55(1H，brs)。参考例32将氢化钠0.44g(50％油状)用正己烷洗涤后，溶解在二甲亚砜50ml中，再滴加丙硫醇1.64ml。将反应液在室温下搅拌15分钟后，滴加溶解在20ml二甲亚砜中的4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸2.00g，然后室温下搅拌3小时。再往反应液中加入水50ml，然后滤取生成的结晶。再将该结晶悬浮在50ml甲醇中，加入1N盐酸10ml后进行搅拌，然后滤取结晶，减压干燥后，得到2-甲氧基-5-硝基-4-丙硫基苯甲酸0.82g。
质谱(m/z)FAB-MS257(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.06(3H，t)，1.74(2H，q)，3.14(2H，t)，4.02(3H，s)，7.00(1H，s)，8.57(1H，s)，13.15(1H，br)。参考例33将5-硝基-4-氯-O-茴香酸500mg加至40％甲胺-甲醇溶液中，封管后，于50℃搅拌24小时。将反应液倾至冰水中，然后用6N盐酸调至pH2左右，滤取析出物。减压干燥后，得到2，4-二(甲氨基)-5-氯苯甲酸420mg。
质谱(m/z)EI-MS255(EI，M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.90(3H，d，J＝5.0Hz)，2.94(3H，d，J＝5.0Hz)，5.58(1H，s)，8.34～8.50(2H，m)，8.65(1H，s)，12.60～13.20(1H，brs)。参考例34在氩气气氛下，将2-甲氧基-4-丙酰基氨基苯甲酸甲酯4.80g溶解在四氢呋喃50ml中，再缓慢加入甲硼烷-二甲硫醚配合物1.9ml(20.2mmol)。回流1小时后，于冰冷却下，将过剩的试剂用稀盐酸分解。并用氯仿提取反应液，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1)进行纯化，得到2-甲氧基-4-丙氨基苯甲酸甲酯3.19g。接着，在氩气气氛下，将该产物和吡啶2.5ml溶解在50ml二氯甲烷中，于冰冷却下，缓慢加入三氟乙酸酐2.1ml。室温下搅拌12小时后，将反应液倾至冰水中，搅拌片刻，用二氯甲烷提取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝200∶1)进行纯化，得到2-甲氧基-4-(丙基三氟乙酰基)氨基苯甲酸甲酯3.88g。
质谱(m/z)FAB-MS320(M+＋1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.58～1.66(2H，m)，3.71(2H，m)，3.90(3H，s)，3.91(3H，s)，6.80(1H，m)，6.85(1H，m)，7.84(1H，m)。参考例35将2-甲氧基-4-(丙基三氟乙酰基)氨基苯甲酸甲酯3.70g溶解在浓硫酸20ml中，于冰冷却下，缓慢加入硝酸钾1.29g，并搅拌2小时。将反应液倾至冰水中，用乙酸乙酯提取，并将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1)进行纯化，得到2-甲氧基-5-硝基-4-(丙基三氟乙酰基)氨基苯甲酸甲酯4.30g。
质谱(m/z)FAB-MS365(M+＋1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.56～1.66(2H，m)，3.18(1H，m)，3.96(3H，s)，4.02(3H，s)，4.16(1H，m)，6.87(1H，s)，8.72(1H，s)。参考例36将2-甲氧基-5-硝基-4-(丙基三氟乙酰基)氨基苯甲酸甲酯4.30g溶解在乙腈10ml中，再加入2N氢氧化钠15ml，于60℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应液倾至冰水中，用浓盐酸将反应液调至pH4左右，滤去析出物，减压下于50℃干燥，得到黄色粉末结晶2-甲氧基-5-硝基-4-丙氨基苯甲酸2.54g。
质谱(m/z)FAB-MS255(M+＋1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.66～1.73(2H，m)，3.37～3.42(2H，m)，3.93(3H，s)，6.33(1H，s)，8.49(1H，t，J＝5.5Hz)，8.58(1H，s)，12.49(1H，brs)。参考例37将4-环丙基羰基氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸2.0g和氢氧化钾856mg溶解在甲醇30ml中，再加入10％钯-碳粉末600mg，在氢气气氛下，于室温搅拌9小时。将反应液过滤，减压浓缩滤液，并用1N盐酸稀释，然后用氯仿提取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂，将残渣用乙醚洗涤，得到4-环丙基羰基氨基-2-甲氧基苯甲酸1.60g。
质谱(m/z)FAB-MS235(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.81～0.84(4H，m)，1.80(1H，rn)，3.77(3H，s)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，10.44(1H，s)，12.21(1H，brs)。参考例38将4-环丙基羰基氨基-2-甲氧基苯甲酸780mg溶解在乙酸酐10ml和盐酸0.5ml中，于冰冷却下，再缓慢加入浓硝酸790μl，搅拌2小时。将反应液倾至冰水中，滤取析出物，减压干燥，得到4-环丙基羰基氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸713mg。
质谱(m/z)FAB-MS281(M+＋1)
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.87～0.94(4H，m)，1.95(1H，m)，3.90(3H，s)，7.86(1H，s)，8.41(1H，s)，10.75(1H，s)，12.80(1H，brs)。实施例1将5-氯-4-环己基氨基-2-甲氧基苯甲酸370mg和三乙胺0.36ml加至二氯甲烷15ml中，于-30℃搅拌下，滴加氯甲酸乙酯0.19ml，接着于-30℃搅拌30分钟。往反应液中滴加溶解在二氯甲烷5ml和三乙胺0.58ml中的(3S)-3-氨基-1-(二环[3.3.1]壬-9-基)吡咯烷·2盐酸盐0.59g，然后缓慢温热至室温，再搅拌3小时后，加入饱和食盐水50ml。将有机层用饱和食盐水再洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到粗品。将该粗品通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1～10∶1)进行纯化，并用4N盐酸-乙酸乙酯溶液使其转换成盐酸盐，然后用乙酸乙酯进行结晶，得到(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氯-4-环己基氨基-2-甲氧基苯甲酰胺·一盐酸盐100mg。实施例2于冰冷却下，将5-氯-2-甲氧基-4-丙氨基苯甲酸300mg、(3S)-3-氨基-1-(二环[3.3.1]壬-9-基)吡咯烷·2盐酸盐0.38g和三乙胺0.56ml加至二甲基甲酰胺10ml中，再滴加二苯基磷酰叠氮0.29ml，并在搅拌的同时，温热至室温。于冰冷却下，将反应液倾至冰水中，用乙酸乙酯提取后，将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1～10∶1)进行纯化，并用4N盐酸-乙酸乙酯溶液使其转换成盐酸盐，然后用乙酸乙酯进行结晶，得到(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氯-2-甲氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺·一盐酸盐150mg。
按与实施例1或2同样的方法合成了下述实施例3-36的化合物。实施例3按与实施例1同样的方法，由5-氯-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酸0.28g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氯-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酰胺160mg。实施例4按与实施例2同样的方法，由5-氯-4-环丙基甲氨基-2-甲氧基苯甲酸0.30g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氯-4-环丙基甲氨基-2-甲氧基苯甲酰胺·一盐酸盐300mg。实施例5按与实施例2同样的方法，由5-氯-2-甲氧基-4-新戊基氨基苯甲酸0.25g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氯-2-甲氧基-4-新戊基氨基苯甲酰胺·一盐酸盐280mg。实施例6按与实施例2同样的方法，由2-甲氧基-4-甲硫基-5-硝基苯甲酸0.45g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-4-甲硫基-5-硝基苯甲酰胺300mg。实施例7按与实施例2同样的方法，由2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸0.35g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酰胺480mg。实施例8按与实施例2同样的方法，由2-甲氧基-4-甲亚磺酰基-5-硝基苯甲酸0.30g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-4-甲亚磺酰基-5-硝基苯甲酰胺310mg。实施例9按与实施例2同样的方法，由2，4-二甲氧基苯甲酸0.25g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰胺·一盐酸盐200mg。实施例10按与实施例2同样的方法，由2，4，5-三甲氧基苯甲酸0.29g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4，5-三甲氧基苯甲酰胺·一盐酸盐370mg。实施例11按与实施例2同样的方法，由2-甲氧基-4-甲硫基苯甲酸0.44g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-4-甲硫基苯甲酰胺·一盐酸盐460mg。实施例12按与实施例2同样的方法，由2-甲氧基-4-甲氨基-5-硝基苯甲酸0.28g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-4-甲氨基-5-硝基苯甲酰胺80mg。实施例13按与实施例2同样的方法，由2，4-二丙氧基-5-硝基苯甲酸0.07g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二丙氧基-5-硝基苯甲酰胺·一盐酸盐80mg。实施例14按与实施例2同样的方法，由5-氯-2，4-二甲氧基苯甲酸0.43g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氯-2，4-二甲氧基苯甲酰胺390mg。实施例15按与实施例2同样的方法，由2-甲氧基-4-甲基苯甲酸0.34g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺·一盐酸盐350mg。实施例16按与实施例2同样的方法，由2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酸0.43g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺550mg。实施例17按与实施例2同样的方法，由4-异丙氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸0.40g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-4-异丙氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺·一盐酸盐380mg。实施例18按与实施例2同样的方法，由2-甲氧基-5-硝基-4-丙氧基苯甲酸0.40g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-5-硝基-4-丙氧基苯甲酰胺·一盐酸盐550mg。实施例19按与实施例2同样的方法，由5-氰基-2，4-二甲氧基苯甲酸0.30g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氰基-2，4-二甲氧基苯甲酰胺·一盐酸盐120mg。实施例20按与实施例2同样的方法，由4-环丙基甲氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸0.42g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-4-环丙基甲氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺430mg。实施例21按与实施例2同样的方法，由4-苄氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸0.23g得到了(S)-4-苄氧基-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺210mg。实施例22按与实施例2同样的方法，由4-环己基氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸0.46g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-4-环己基氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺250mg。实施例23按与实施例2同样的方法，由2-甲氧基-5-硝基-4-丙氧基苯甲酸0.40g和(3S)-3-氨基-1-(8，9，10-三降冰片-2-基)吡咯烷·二盐酸盐0.42g得到了2-甲氧基-5-硝基-4-丙氧基-N-〔(3S)-1-(8，9，10-三降冰片-2-基)吡咯烷基〕苯甲酰胺220mg。实施例24按与实施例2同样的方法，由5-氨基-2，4-二甲氧基苯甲酸得到了(S)-5-氨基-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰胺·一富马酸盐110mg。实施例25按与实施例2同样的方法，由5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸0.41g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰胺330mg。实施例26按与实施例2同样的方法，由2-甲氧基-5-硝基-4-丙硫基苯甲酸0.40g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-5-硝基-4-丙硫基苯甲酰胺380mg。实施例27按与实施例2同样的方法，由5-氰基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸0.37g得到了(S)-N-〔1-(二环[3 .3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氰基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酰胺70mg。实施例28按与实施例2同样的方法，由5-氰基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸0.37g和(3S)-1-(2-金刚烷基)-3-氨基吡咯烷·二盐酸盐0.51g得到了(S)-N-〔1-(2-金刚烷基)-3-吡咯烷基〕-5-氰基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酰胺520mg。实施例29按与实施例2同样的方法，由5-氨基磺酰基-2，4-二甲氧基苯甲酸0.39g得到了(S)-5-氨基磺酰基-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰胺220mg。实施例30按与实施例2同样的方法，由2，4-二甲氧基-5-甲氨基苯甲酸得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-5-甲氨基苯甲酰胺·0.5富马酸盐580mg。实施例31按与实施例2同样的方法，由2，4-二甲氧基-5-甲硫基苯甲酸0.21g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-5-甲硫基苯甲酰胺150mg。实施例32按与实施例2同样的方法，由2，4-二甲氧基-5-甲亚磺酰基苯甲酸0.40g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-5-甲亚磺酰基苯甲酰胺160mg。实施例33按与实施例2同样的方法，由2，4-二甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酸得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺120mg。实施例34按与实施例2同样的方法，由5-乙酰基-2，4-二甲氧基苯甲酸0.35g得到了(S)-5-乙酰基-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰胺370mg。实施例35按与实施例2同样的方法，由2，4-二甲氧基-5-(1-羟基)乙基苯甲酸0.36g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-(1-羟乙基)-2，4-二甲氧基苯甲酰胺300mg。实施例36按与实施例2同样的方法，由2，4-二甲氧基-5-乙基苯甲酸0.50g得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-乙基-2，4-二甲氧基苯甲酰胺220mg。实施例37按与实施例2同样的方法，由2，4-双(甲氨基)-5-硝基苯甲酸和(3S)-3-氨基-1-(二环[3.3.1]壬-9-基)吡咯烷·二盐酸盐得到了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-双(甲氨基)-5-硝基苯甲酰胺。实施例38将(S)-5-氨基-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰胺647mg溶解在乙腈6ml中，于冰冷却下，再加入37％福马林水溶液1.35ml、氰基硼氢化钠315mg和乙酸0.1ml，室温下搅拌7小时。往反应液中加入碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿提取，将有机层用水和饱和食盐水洗涤。减压蒸去溶剂后，将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1～20∶1)进行纯化，得到黄色油状物572mg。将该油状物溶解在乙醇中，加入富马酸76mg，滤取析出物，得到(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-二甲基氨基-2，4-二甲氧基苯甲酰胺·一富马酸盐313mg。实施例39按与实施例2同样的方法，由4-氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸400mg和(3S)-3-氨基-1-(二环[3.3.1]壬-9-基)吡咯烷·二盐酸盐624mg合成了(S)-4-氨基-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺450mg。实施例40按与实施例2同样的方法，由2-甲氧基-5-硝基-4-丙氨基苯甲酸500mg和(3S)-3-氨基-1-(二环[3.3.1]壬-9-基)吡咯烷·二盐酸盐582mg合成了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-5-硝基-4-丙氨基苯甲酰胺622mg。实施例41按与实施例2同样的方法，由4-环丙基羰基氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸321mg和(3S)-3-氨基-1-(二环[3.3.1]壬-9-基)吡咯烷·二盐酸盐355mg合成了(S)-N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-4-环丙基羰基氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺276mg。
将按上述实施例得到的化合物的化学结构式和理化性质显示在下面的表4中。
表四 处方例下面列举将本发明化合物用作医药时的处方例。
1) (mg)本发明化合物10.0乳糖109.6微晶纤维素 27.4轻质无水硅酸1.5硬脂酸镁1.5用DC型混合机将本发明化合物30g、乳糖328.8g和微晶纤维素82.2g混合。并将该混合物用辊压机压缩成形，得到片状压缩物。再用锤式粉碎机将片状压缩物粉碎，然后将粉碎物用20目筛网过筛。往过筛后的混合物中加入轻质无水硅酸4.5g和硬脂酸镁4.5g，并用DC型混合机混合。将混合物用直径为7.5mm的模头压片，得到片重150mg的片剂3000片。
2) (mg)本发明化合物 10.0乳糖 91.7玉米淀粉 39.3聚乙烯基吡咯烷酮K25 7.5硬脂酸镁 1.5羟丙基甲基纤维素2910 2.3聚乙二醇6000 0.4二氧化钛 1.1纯滑石粉 0.7将本发明化合物30g、乳糖275.1g和玉米淀粉117.9g在流动床造粒机中混合。另将聚乙烯基吡咯烷酮22.5g溶解在127.5g水中，配制粘合液。用流动床造粒机将粘合液喷至混合物上进行造粒，得到颗粒物。往颗粒物中加入硬脂酸镁4.5g，并用DC型混合机混合。将混合物用直径为7.5mm的模头压片，得到片重150mg的片剂3000片。
另将2.3g羟丙基甲基纤维素2910、0.4g聚乙二醇6000、1.1g二氧化钛和0.7g纯滑石粉悬浮在24.2g水中，配制包衣液。然后用高速包衣机将该包衣液涂布上述片剂3000片，得到片重154.5mg的包衣片。
权利要求
1.通式(I)表示的新型N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐， 式中符号的定义如下R1氢原子、低级烷基、芳烷基或具有3-8个成环原子的环烷基或环烷基低级烷基；R2可有低级烷基的、具有4-16个成环原子的二环系或三环系架桥的环烃基；R3低级烷氧基、氨基或一或二低级烷氨基；R4氢原子、卤原子、可有羟基的烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、一或二低级烷氨基、酰基或式-S(O)m-R5表示的基团；R5低级烷基、氨基或一或二低级烷氨基；m0、1或2；X键或-O-、-S(O)n-、-NH-或-CONH-表示的基团；n0、1或2；但当R1为环烷基时，X为-CONH-表示的基团、R3为低级烷氧基及R4为卤原子的情况除外。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1表示低级烷基或具有3-8个成环原子的环烷基或环烷基低级烷基，R3表示低级烷氧基，R4表示卤原子、氰基或硝基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R2表示二环壬基或金刚烷基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物是光学异构体和/或内-外异构体。
5.N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或其旋光异构体。
6.N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或其旋光异构体。
7.N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氰基-2，4-二甲氧基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或其旋光异构体。
8.N-〔1-(二环[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-5-甲氨基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或其旋光异构体。
9.药学组合物，其特征在于，由权利要求1至8中任一项所述的N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或其异构体和药学上可接受的载体组成。
10.多巴胺D3和/或D4受体拮抗剂，其特征在于，以权利要求1至8中任一项所述的N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或其异构体为有效成分。
11.如权利要求10所述的多巴胺D3和/或D4受体拮抗剂，其特征在于，它是一种治疗精神病的药。
12.如权利要求10所述的多巴胺D3和/或D4受体拮抗剂，其特征在于，它是一种治疗精神分裂症的药。
全文摘要
一种通式(I)表示的新型N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或含它们的药学组合物，它们对多巴胺D
文档编号C07D207/14GK1147248SQ95192797
公开日1997年4月9日 申请日期1995年4月26日 优先权日1994年4月28日
发明者大森淳弥, 前野恭一, 日高和幸, 中藤和博, 坂本修一, 本绅一 申请人:山之内制药株式会社