具有改进的多药抗性活性的新的氨基酸衍生物的制作方法

专利名称：：具有改进的多药抗性活性的新的氨基酸衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及保持，提高，或恢复细胞对治疗剂或预防剂敏感性的新的化合物。本发明也涉及含有该化合物的药物组合物。本发明化合物和药物组合物特别适用于治疗多药抗性细胞，用于预防多药抗性的发展，并用于多药抗性癌症的治疗。
背景技术：
：影响化学治疗方案药效的主要问题是当细胞暴露于化疗药物时会形成对多种结构不相关药物和治疗剂的抗性。存在170-kDA膜P-糖蛋白(gp-170)过表达时经常发生这种多药抗性。gp-170蛋白质除了存在于癌细胞系中外也存在于一些健康组织质膜中，并且与细菌转运蛋白同源(Hait等，《癌症通讯》(CancerCommunication)，Vol.1(1)，35(1989)；WestTIBS，Vol.15，42(1990))。该蛋白质作为输出泵而起作用，通过毒性化学物质的活性挤出而参予药物抗性。尽管该泵的机理还是未知的，但估计gp-170蛋白质通过具有某些化学或物理特性的排斥物质而起作用，如疏水性，存在羰基，或存在谷光甘肽共轭物(参见West)。近来，在H69AR细胞(一种缺乏可检测P-糖蛋白的MDR细胞系)中鉴定了另一种响应多药抗性的蛋白质，MRP(多药抗性相关的蛋白质)(S.P.C.Cole等，《科学》(Science)，258，pp.1650-54(1992))。MRP也已经在其它非P-糖蛋白MDR细胞系如HL60/ADR和MCF-7乳腺癌细胞中检测到(E.Schneider等，《癌症研究》(CancerRes.)，54，pp.152-58(1994)；N.Krishnamachary等，《癌症研究》，53，pp.3658-61(1993))。MRP基因编码190kD膜相关蛋白质，其是ATP结合盒超家族中的一种。MRP显然按P-糖蛋白相同的方式起作用，作为一种泵从细胞中去除天然产物药物。MRP的一种可能的生理功能可能是谷光甘肽S-共轭物的ATP依赖性转运(G.Jedlitschky等，《癌症研究(CancerRes.)，54，pp.4833-36(1994)；I.Leier等，《生物化学》(J.Biol.Chem.)，269，pp.27807-10(1994)；Muller等，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，91，pp.13033-37(1994))。MRP在临床药物抗性中的作用还有待查清，但显然MRP是响应对抗癌药物的广泛抗性的另一种蛋白质。已经发现给予多种化学制剂可以阻抑多药抗性并恢复药物的感敏性。一些药物已改进了多药抗性细胞对化疗剂的应答性，但它们常伴有不期望的临床副作用(参见Hait等)。例如，尽管广泛被接受的免疫抑制剂环孢菌素A(“CsA”)能敏化一些癌细胞对化疗剂的感敏性(Slater等，《英国癌症杂志》(Br.J.Cancer)，Vol.54，235(1986))，但需达到的浓度应在已被化疗损害的免疫系统的患者内有效产生明显的免疫抑制(参见Hait等)。另外，使用CsA经常伴随有有害的副作用，包括肾中毒，肝中毒和中枢神经系统失调。类似的，钙转运阻抑剂和钙调蛋白抑制剂两者都敏化MDR细胞，但两者都产生不期望的生理作用(参见Hait等；Twentyman等，《英国癌症杂志》(Br.J.Cancer)，Vol.56，55(1987))。近来已经开发出在MDR细胞敏化方面具有更大临床价值潜力的试剂。这些试剂包括不具有免疫抑制作用的CsA的类似物，如11-甲基-亮氨酸环孢菌素(11-met-leu-CsA)(参见Hait等；Twentyman等)，或在低剂量有效的试剂，如免疫抑制剂FK-506(Epand和Epand，《抗癌药物设计》(Anti-CancerDrugDesign)6,189(1991))。PCT公开WO94/07858公开了一类新的MDR修饰试剂，结构与免疫抑制剂FK-506和纳巴霉素有些类似。尽管有了这些成果，但仍然需要更有效的试剂，其可以用来再敏化MDR细胞对治疗剂或预防剂的敏感性，或者防止多药抗性的发展。发明概述本发明提供新的化合物，其与现有技术描述的MDR修饰剂相比具有出人意料的对保持，提高，或恢复多药抗性(“MDR”)细胞中药物敏感性的改进能力，提供了含有该化合物的组合物和使用它们的方法。本发明化合物可以单独使用，或者与其它治疗剂或预防剂结合使用以保持，提高，或恢复药物在尤其是MDR细胞的细胞中的治疗或预防作用，或者防止MDR细胞的发展。根据本发明的一个实施方案，这些新的化合物，组合物和方法有益地用来帮助或增强治疗或预防癌症和其它疾病的化疗方案。本发明也提供了制备本发明化合物的方法和用于这些方法的中间体。发明的详细说明本发明涉及一类式(I)所示的新的化合物其中R1，B和D独立地是Ar，(C1-C6)直链或支链烷基，(C2-C6)直链或支链烯基或炔基，(C5-C7)环烷基-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，(C5-C7)环烷基-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基，(C5-C7)环烯基-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，(C5-C7)环烯基-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基，Ar-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，Ar-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基；其中所述烷基链中的任何一个CH2基团可以任选地被选自O，S，SO，SO2和NR基团的杂原子取代，其中R选自H，(C1-C4)直链或支链烷基，(C3-C4)直链或支链烯基或炔基，和(C1-C4)桥接烷基，其中桥在氮原子和所述含杂原子链的碳原子之间生成以形成环，其中所述环可以任选地与Ar基团稠合；B和D也可以是氢；J选自(C1-C6)直链或支链烷基，(C3-C6)直链或支链烯基，Ar-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，和Ar-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基；K选自(C1-C6)直链或支链烷基，Ar-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，Ar-取代的(C2-C6)直链或支链烯基或炔基，和环己基甲基；X选自Ar，-OR2，和-NR3R4；其中R2具有与R1相同的定义；并且R3和R4独立地具有与B和D相同的定义，或者R3和R4一起形成一个5-7元杂环脂族或芳香环；其中Ar是碳环芳香基团，选自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，薁基，芴基和蒽基；或者Ar是杂环芳香基团，选自2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，2-吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异三唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，3，4-噻二唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，3，5-三噻烷基，中氮茚基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，肉啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮杂萘基，喋啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，和吩噁嗪基；其中Ar可以含有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，-S3OH，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)直链或支链烷基，(C2-C6)直链或支链烯基，O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]，O-[(C3-C4)直链或支链烯基]，O-苄基，O-苯基，1，2-亚甲基二氧基，-NR5R6，羧基，N-(C1-C5-直链或支链烷基或C3-C5直链或支链烯基)羧酰胺，N，N-二-(C1-C5直链或支链烷基或C3-C5直链或支链烯基)羧酰胺，吗啉基，哌啶基，O-M，CH2-(CH2)q-M，O-(CH2)q-M，(CH2)q-O-M，和CH＝CH-M；其中R5和R6独立地选自氢，(C1-C6)直链或支链烷基，(C3-C6)直链或支链烯或炔基和苄基；M选自4-甲氧基苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡唑基(pyrazyl)，喹啉基，3，5-二甲基异噁唑基，2-甲基噻唑基，噻唑基，2-噻吩基，3-噻吩基和嘧啶基；而且q＝0-2；而且m是0或1。优选，B或D中至少一个独立地代表式-(CH2)-(Z)-(CH2)s-Ar，其中r是1-4；s是0-1；Ar如上文式(I)化合物所定义；而且每个Z独立地选自CH2，O，S，SO，SO2，和NR，其中R选自氢，(C1-C4)直链或支链烷基，(C3-C4)直链或支链烯或炔基，和(C1-C4)桥接烷基，其中桥在氮原子和Ar基之间生成。本发明优选的Ar基团包括苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，咪唑基，吲哚基，异吲哚基，喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，其中Ar可以含有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氢，羟基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)直链或支链基，O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]，-S3OH，卤原子，和NR3R4，其中R3和R4独立地选自(C1-C6)直链或支链烷基，(C3-C6)直链或支链烯基，氢，和苄基；或者其中R3和R4一起形成一个5-6元杂环。优选式(I)化合物的例子具有式(II)或(III)其中J和K独立地选自(C1-C6)直链或支链烷基，或Ar-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，每个Ar独立地为上文定义的本发明优选的芳香基团；每个w是1或2。表I提供了优选式(I)化合物的例子，其中X是3，4，5-三甲氧基苯基，而且m是0(式(I′))，其中对于每个化合物，B，D，J，K，和R1如标明所定义。表1</tables>本发明另一个实施方案涉及式(XXXI)化合物其中m，B，D，J和K如对上文式(I)化合物的定义；R7具有上文(I)化合物中R1相同的定义；W是O或S；Y是O或N，其中当Y是0时，R8是一孤对(本文使用的术语“孤对”指孤对电子，如二价氧原子上存在的孤对电子)，而且R9选自Ar，(C1-C6)直链或支链烷基，(C3-C6)直链或支链烯基或炔基；而且当Y是N时，R8和R9独立地选自Ar，(C1-C6)直链或支链烷基，和(C3-C6)直链或支链烯基或炔基；或R8和R9一起形成一个选自吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，吡啶，和哌嗪的5-6元杂环；其中术语Ar如上文对(I)化合物的定义。优选式(XXXI)化合物中W是氧原子。其中D或B至少一个独立地代表式-(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar的式(XXXI)化合物也是优选的，其中r是1-4；s是0-1；而且每个Z独立地选自CH2，O，S，SO，SO2和NR，其中R选自氢，(C1-C4)直链或支链烷基，(C3-C4)直链或支链烯基和炔基，和(C1-C4)桥接烷基，其中桥在氮原子和Ar基之间生成。根据本文定义，本发明化合物包括所有光学异构体和外消旋异构体。根据本文定义，本发明所有化合物包括其药用衍生物。“药用衍生物”指本发明化合物任何药用盐，酯，或者酯的盐，或者任何其它的当对患者给药时能提供(直接或间接)本发明化合物的化合物，或者其代谢物或残基的化合物，其特征在于能保持，提高或恢复MDR细胞对治疗或预防剂的敏感性，或者能防止多药抗性的发展。可以用任何常规技术获得式(I)和(I)代表的本发明化合物。优选，从容易获得的起始物如α-氨基酸化学合成这些化合物。也优选合成这些化合物的组合和会聚方法。例如，在会聚方法中，在合成的最后步骤将终产物的大部分收集在一起，而不是通过向生长的分子链中逐渐添加小链。路线1说明了合成式(I)化合物(其中m是0或1)的会聚方法的代表性实施例。该方法包括将其中P是保护基团的式(IV)保护的氨基酸与式(V)的胺偶联得到式(VI)的氨基酰胺。保护的α-氨基酸是本领域公知的，并且很多是可以买到的。例如，氨基酸的一般保护基和常规的保护方法描述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，《有机化学中的保护基团》(PROTECTIVEGROUPSINORGANICCHEMISTRY)，第二版，JohnWileyandSons，纽约，(1991)。式(IV)化合物中氮原子的保护优选烷氧羰基，更优选叔丁氧羰基(Boc)，苄基氧羰基(Cbz)，烯丙基氧羰基(Alloc)和三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)。偶联后，在合适的去保护条件下将式(VI)化合物去保护(参见上文Greene)，然后用式(VIII)的酰氯或用式(VIII)化合物的任何其它活化的形式将(VII)的游离的氨基酰化。(VIII)中的卤原子氯可以被其它离去基团或本领域已知的活性基团如其它卤原子，咪唑基或五氟苯氧基代替。也可方便地制备其中m是0的式(V)(式(V))的胺，例如，如路线2，3，和4所详细说明的。式(XV)的有机金属试剂和式(XVI)的羧酸，或等价物(例如Weinreb酰胺)反应，得到式(XVII)的酮。路线4这些酮可以用任何本领域公知的方法，例如还原性胺化(践线2)，很容易地被转化为式(V)的胺。或者(路线3)，1，6-庚二炔-4-醇可以通过金属催化反应与式(XVIII)芳香卤代物偶联得到式(XIX)醇。接着氢化得到式(XX)醇。氧化式(XVII)酮，然后胺化得到所需的式(VII)胺。在本发明方法另一个实施方案中(路线4)，由式(XXI)醛衍生的式(XXI)酮二烯被还原得到式(XVII)酮。接着用标准胺化反应得到式(VII)胺。因此本发明也提供了制备式(I)化合物的方洗包括以下步骤(a)式(IV)氨基酸与式(V)的胺偶联，得到式(VI)的酰胺；(b)将式(VI)的酰胺去保护，得到式(VII)的氨基酰胺；和(c)用式(VIII)的化合物酰化式(VII)的氨基酰胺应该理解根据合成路线1-4中详细说明的方法，本领域熟练技术人员可以容易地合成多种式(I)化合物。通过改变反应物，该方法可以用于合成多种不同的终产物。使用旋光活性起始物也可以制备式(1)旋光活性化合物，从而免除在合成的后期拆分对映体或分离非对映体。路线5详细说明了制备其中W是氧原子的式(XXXI)优选II类化合物的方法的代表性实施例。如路线5所示，以类似于路线1所述的制备式(I)化合物的方法制备式(XXXI)脲或氨基甲酸酯。因此式(IV)保护的氨基酸可以偶联到式(VIV〕仲胺上。脱保护后用式(XXX)酰氯酰化，得到所需的式(XXXI)化合物。路线5本领域普通技术人员也应该理解上面的合成路线并不是要包括合成本发明化合物和中间体的所有方法的全部。其它方法和上面的一般方法的改变对本领域普通技术人员是显而易见的。本发明化合物可以通过改变合适的功能基以加强可选择生物性质而被修饰。这些修饰是本领域公知的并包括提高对给定生物系统(例如血液，淋巴系统，中枢神经系统)的生物渗透性，提高口服利用度，增加溶解性以便注射给药，改变代谢和改变排泄速率。本发明化合物的特征在于能提高，恢复或保持MDR细胞对细胞每性化合物的敏感性，细胞每性化合物例如典型地用于化疗的化合物。根据此功能，本发明化合物可以有益地用作化学致敏剂，以提高对患有药物抗性癌，肿瘤，转移瘤和疾病的个体的化疗药效。另外，本发明化合物能在非抗性细胞中保持对治疗剂或预防剂的敏感性。因此，本发明化合物用于治疗或预防患者的多药抗性(“MDR”)。更具体地，这些化合物用于阻止P-糖蛋白介导的MDR和MRP介导的MDR的治疗。本发明始终所引用的术语“患者”指哺乳动物，包括人。术语“细胞”指哺乳动物细胞，包括人细胞。这里所使用的术语“致敏剂”，“敏化剂”，“化学致敏剂”，“化学敏化剂”，和“MDR修饰剂”指能提高或恢复MDR细胞的敏感性，或者能保持非抗性细胞对一种或几种治疗剂或预防剂的敏感性的化合物。术语“MDR致敏”和“致敏”以及“再致敏”指化合物保持，提高，或恢复药物敏感性的作用。本发明化合物可以以无机或有机酸和碱衍生的药用盐的形式使用。酸成盐包括下述盐乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，葡糖酸氢盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基-丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，和十一酸盐。碱成盐包括铵盐，碱金属盐，如钠盐和钾盐，碱土金属盐，如钙盐和镁盐，与有机碱生成的盐，如二环己基胺盐，N-甲基-D-葡糖胺，和氨基酸盐，如精氨酸盐，赖氨酸盐，等。碱性含氮原子基团可以用一些试剂季铵化，所述试剂如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基，丁基氯化物，溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基，二乙基，二丁基和二戊基硫酸盐，长链卤化物，如葵基，十二烷基，十四烷基十八烷基氯化物，溴化物，碘化物，芳烷基卤化物，如苄基，苯乙基溴化物，和其它试剂。从而得到水溶性或油溶性或分散性产物。本发明化合物可以口服，肠胃外给药，吸入喷雾，局部，直肠，鼻，口腔，阴道或植入库以含常规无毒药用载体，佐剂和赋型剂的剂型给药。这里使用的术语“肠胃外”包括皮下，静脉内，肌内，关节内，滑液内，椎管内，腹内，肝内，病灶内，和颅内注射或输液技术。本发明药物组合物包括任何本发明化合物或其药用盐与药用载体，佐剂或赋型剂的组合物。可用于本发明药物组合物的药用载体，佐剂和赋型剂包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清白蛋白，缓冲剂，如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解溶液，如鱼清蛋白硫酸盐，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，以纤维素为主的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。根据本发明，药物组合物可以是无菌注射制剂形式，例如无菌注射水溶液或含油悬浮液。该悬浮液可以根据本领域已知的技术用合适的分散剂，湿润剂和悬浮剂配制。该无菌注射制剂也可以是于无毒性肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如溶解于1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受赋型剂和溶剂是水，Ringer′s溶液，和等渗氯化钠溶液。另外，无菌，固定油一般被用作溶剂或悬浮基质。为此目的，可以使用任何味淡固定油，包括合成的甘油单酯，甘油二酯。脂肪酸，如油酸和其甘油衍生物被用于注射制剂中，也可用天然的药用油，如橄榄油或蓖麻油，特别是以其聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液也含有长链醇稀释剂或分散剂，如Ph.Helv或类似的醇。本发明药物组合物可以以任何口服可接受剂型给药，包括但不限于胶囊，片剂，水悬液或溶液。在口服片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。一般也加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和无水玉米淀粉。当水悬液用于口服时，，活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，也可以加入一些甜味剂，调味剂，或看色剂。或者本发明药物组合物也可以以栓剂的形式直肠给药。通过将该药剂与合适的无刺激赋型剂(室温下固体而直肠温度下是液体)混合，从而在直肠中溶化而释放药物。这些材料包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。本发明药物组合物也可以局部给药，尤其是被治疗患者表面和器官可以局部施药治疗，包括眼，皮肤，或较低位肠道。合适的局部给药制剂容易制成这些局部或器官用制剂。用于较低位肠道局部给药可以以肛门栓剂的剂型(参见上文)或合适的灌肠剂作用。也可以使用局部透皮贴。对于局部给药，可以制成活性成分悬浮于或溶解于一种或几种载体的合适的软膏药物组合物。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。或者本发明药物组合物可以制成活性成分悬浮于或溶解于一种或几种载体的合适的洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油，山梨糖醇酐单硬酯酸酯，吐温60，十六烷基酯蜡，十六烷(cetearyl醇，2-辛基十二醇，苯甲醇和水。对于眼科用药，本发明药物组合物可以制成等渗的pH调节的无菌盐水中的微化悬浮液，或优选地，有或没有防腐剂如苄基烷基鎓氯的等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液。或者对于眼科用药，本发明药物组合物可以制成软膏如凡士林。本发明药物组合物也可经鼻喷雾或吸入给药。根据制药领域公知技术可制备这种组合物，并可用苯甲醇或其它合适的防腐剂，增强生物利用度的促吸收剂，碳氟化合物，和/或其它常规助溶剂或分散剂制成盐水溶液。可以与载体材料混合生成单一剂量形式的活性成分的量取决于治疗的宿主和给药的具体方式。然而应该明白，对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性，患者的年龄，体重，健康状况，性别和饮食，给药时间和化合物的排泄速度，特定的结合给药，医生的判断，所要治疗的特定疾病的严重成度。如果该活性成分共同给药的话，则活性成分的量也取决于治疗剂或预防剂。术语“药物有效量”指有效防止多药抗性或保持，提高或恢复MDR细胞药物敏感性的量。每天大约0.01至大约100mg/kg体重，优选每天大约0.5至50mg/kg体重之间的本发明活性成分化合物的剂量水平是有用的。典型的制剂含有大约5％至95％的活性化合物(w/w)。优选地，这些制剂含有大约20％至80％的活性化合物。当本发明化合物与其它制剂结合治疗给药时，可以对患者相继给药或同时给药。或者，本发明药物或预防组合物可以包括本发明化合物和另一治疗剂或预防剂的混合物。例如，该化合物可以单独给药，或者为了提高患者体内MDR细胞对试剂的敏感度而与一种或几种治疗剂如化疗剂(例如放线菌素D，阿霉素，长春新碱，长春花碱，鬼臼乙叉甙，胺苯丫啶，米托蒽醌，鬼臼噻吩甙，紫杉酚，和秋水仙碱)和/或化学致敏剂(例如环孢菌素A及类似物，吩噻嗪和噻吨)结合给药。为了更全面地理解本发明，举出了下面的实施例。这些实施例只是为了详细说明的目的，而不限制本发明的范围。实施例通用方法在500MHzBrukerAMX500上记录质子核磁共振(1HNMR)谱。记录等份量中相对于Me4Si(δ0.0)的每百万(δ)化学位移。在Waters600E或HewlettPackard1050液相色谱上进行分析高效液相色谱。实施例11，5-二(吡啶-4-基)-戊-1，4-二烯-3-酮(化合物1)向无水乙醇(200mL)中的1，3-丙酮二羧酸(21.0g，0.144mmol)溶液中滴加4-吡啶甲醛(30.8g，0.288mmol)。在加入过程中有气体生成。在室温搅拌2小时后，用浓盐酸(100mL)处理反应物，并加热至80℃，在此时缓慢生成黄色沉淀。另外加入500mL乙醇并搅拌悬浮液。在80℃搅拌1小时后，过滤收集沉淀，乙醇洗涤并真空干燥得到黄色固体的所需产物。从二氯甲烷中重结晶所得的二盐酸盐得到纯化合物1。实施例21，5-二(吡啶-4-基)-戊-3-酮(化合物2)向化合物1(21.3g，67.4mmol)在1，4-二噁烷(40mL)的浆液中加入三乙胺(48.1mL，0.346mol)，甲酸(6.54mL，0.145mol)和10％碳钯(0.7g)并将所得混合物加热至回流。回流搅拌1小时后，将反应物冷却至室温，过滤并真空浓缩。所得残余物进行硅胶色谱(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到所需产物。实施例3(4-氟代苄基)-(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(吡啶-4-基))-乙基)丙基)胺(化合物3)向装有迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中加入化合物2(12.46g，51.91mmol)，4-氟代苄基胺(5.93mL，51.91mmol)和苯(50mL)，并将所得混合物加热至回流。收集930μL水后，冷却反应混合物并浓缩。将残余物溶于乙醇(50mL)并加入到硼氢化钠(2.96g，77.8mmol)的乙醇(50mL)浆液中，并将混合物加热至80℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却并浓缩。残余物溶于水，用6N盐酸酸化至pH3.0。水相用乙酸乙酯洗涤(2X)。水相用氢氧化钠碱化至pH10并用二氯甲烷萃取产物(2X)。合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物进行硅胶色谱(5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到化合物3。实施例4(S)-N-(4-氟代苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁基氨基甲酰基)氨基-3-苯基-N-(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(吡啶-4-基)-乙基)丙基)-丙酰胺(化合物4)向含有二异丙基乙酰胺(300μL，1.72mmol)的二氯甲烷(4.0mL)的化合物3(550mg，1.66mmol)和(L)-BOC-N-甲基-苯基丙氨酸(700mg，2.5mmol)的溶液中加入(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(480mg，2.5mmol)，并使反应物搅拌48小时。反应物用乙酸乙酯和水稀释。分离各层并用乙酸乙酯再提取水相。合并有机物，用饱和碳酸氢钠溶液，水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物进行硅胶色谱(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到化合物(4)。实施例5(S)-N-(4-氟代苄基)-2-甲基氨基-3-苯基-N-(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(吡啶-4-基)-乙基)丙基)-丙酰胺(化合物5)将化合物4溶解于二氯甲烷(10mL)中，并用三氟乙酸(4.0mL)处理。室温搅拌1.5小时后，真空浓缩反应物。用饱和碳酸钾中和残余物，并用乙酸乙酯萃取(2X)。合并萃取液，用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物5。实施例6(S)-N-(4-氟代苄基)-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-3-苯基-N-(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(吡啶-4-基)-乙基)丙基)-丙酰胺(化合物6)向含有N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)的二氯甲烷(4.0mL)的化合物5(500mg，0.98mmol)和3，4，5-三甲氧基苯甲酰基甲酸(294mg，1.22mmol)的溶液中加入(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(235mg，1.22mmol)，并使反应物搅拌24小时。反应物用乙酸乙酯和水稀释。分离各层并用乙酸乙酯再提取水相。合并有机物，用饱和碳酸氢钠溶液，水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物进行硅胶色谱(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到所需化合物。旋转异构体(rotomer)混合物的1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.48-8.44(m)，8.38(dd)，7.36-7.33(m)，7.28-7.18(m)，7.13-7.02(m)，6.97-6.87(m)，6.58(d)，6.00(dt)，5.81(t)，4.97(br，s)，4.81(d)，4.23-4.16(m)，3.93(s)，3.90(s)，3.85(s)，3.76(s)，3.59(dd)，3.28(dd)，3.20(s)，3.15(s)，3.04-2.96(m)，3.02(s)，3.01(s)，2.94(dd)，2.63(dt)，2.53-2.37(m)，1.92-1.78(m)，1.72-1.62(m)，1.52-1.42(m).实施例7(S)-N-苄基-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-3-苯基-N-(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(吡啶-4-基)-乙基)丙基)-丙酰胺(化合物7)用苯甲胺代替4-氟代苯甲胺，根据实施例3-6的方法制备化合物7。旋转异构体(rotomer)混合物的1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.48(dd)，8.53(dd)，8.43(dd)，8.35(dd)，7.38(d)，7.30-7.18(m)，7.17-7.02(m)，6.93(s)，6.89(d)，6.54(d)，6.03(dd)，5.86(t)，5.08(br，d)，4.88(d)，4.32-4.18(m)，3.95(s)，3.89(s)，3.86(s)，3.73(s)，3.63(dd)，3.23-3.19(m)，3.09(dd)，3.05(s)，3.03(s)，2.97(dd)，2.63(dt)，2.57-2.37(m)，2.24(dt)，2.06(m，1.95-1.76(m)，1.74-1.63(m)，1.54-1.44(m).实施例8(S)-N-(4-氯代苄基)-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-3-苯基-N-(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(吡啶-4-基)-乙基)丙基)-丙酰胺(化合物8)用4-氯代苯甲胺代替4-氟代苯甲胺，根据实施例3-6的方法制备化合物8。旋转异构体(rotomer)混合物的1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.49(dt)，8.45(dd)，8.40(dd)，7.69(d)，7.31-7.14(m)，7.12(s)，7.08-7.03(m)，6.98(s)，6.94-6.91(m)，6.85(d)，6.02(dd)，5.79(t)，4.99(brd)，4.83(d)，4.22-4.16(m)，3.96(m)，3.91(s)，3.88(s)，3.87(s)，3.81(s)，3.78(s)，3.61(dd)，3.33dd)，3.21(s)，3.17(s)，3.04(s)，3.03(s)，3.03-3.00(m)，2.95(dd)，2.65(dt)，2.56-2.40(m)，2.28(dt)，1.90-1.80(m)，1.75-1.66(m)，1.52-1.43(m).实施例9(S)-N-苄基-3-(4-氯代苯基)-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-N-(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(吡啶-4-基)-乙基)丙基)-丙酰胺(化合物9)用苯甲胺代替4-氟代苯甲胺，用(L)-BOC-N-甲基-4-氯代苯基丙氨酸代替(L)-BOC-N-甲基-苯基丙氨酸，根据实施例3-6的方法制备化合物9。旋转异构体(rotomer)混合物的1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.48(dd)，8.45(dt)，8.38(dd)，7.32-6.87(m)，6.58(d)，5.94(dd)，5.78(t)，5.05(brd)，4.83(d)，4.26(dd)，4.15(m)，3.97(s)，3.89(s)，3.86(s)，3.75(s)，3.57(dd)，3.20(s)，3.15(s)，3.15-3.09(m)，3.05-2.96(m)，3.01(s)，3.00(s)，2.91(dd)，2.65-2.38(m)，2.26(dt)，1.94-1.47(m).实施例10(S)-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-3-苯基-N-(4-苯基丁基)-N-[(吡啶-4-基)-甲基]-丙酰胺(化合物10)用4-丙基丁基胺代替4-氟代苯甲胺，4-吡啶羧甲醛代替化合物2，根据实施例3-6的方法制备化合物10。旋转异构体(rotomer)混合物的1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.46(dd)，8.42(dd)，7.30-7.23(m)，7.18-7.11(m)，7.11(s)，7.10(s)，6.90(d)，6.77(d)，5.88(t)，5.60(dd)，4.85(d)，4.50(d)，4.28(d)，3.93(s)，3.83(s)，3.81(s)，3.80(s)，3.65-3.50(m)，3.37(m)，3.20-3.15(m)，3.08-3.06(m)，3.06(s)，3.05(s)，2.92(dd)，2.60(m)，2.54(m)，1.60-1.48(m)，1.38-1.28(m).实施例111，7-二(吡啶-4-基)-庚-4-酮(化合物11)在0℃向1，7-二(吡啶4-基)-庚-4-醇(4.1g，15.2mmol)二氯甲烷(50mL)溶液中加入溴化钾(180mg)和2，2，6，6，-四甲基-1-哌啶基氧，游离基(71mg)。向所得混合物中滴加碳酸氢钠(510mg)于次氯酸钠(65ml)中的溶液。加完后使反应混合物升至室温并搅拌30分钟。反应物用乙酸乙酯和水稀释。分离各层并用乙酸乙酯再提取水相。合并有机物，用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物进行硅胶色谱(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到化合物11。实施例12(S)-N-苄基-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-3-苯基-N-(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(-吡啶-4-基)-丙基)丁基)丙酰胺(化合物12)用苯甲胺代替4-氟代苯甲胺，化合物11代替化合物2根据实施例3-6的方法制备化合物12。旋转异构体(rotomer)混合物的1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.43-8.38(m)，8.30(m)，8.16(m)，7.53-7.45(m)7.34(m)，7.32(m)，7.26-7.22(m)，7.19-7.07(m)，7.00-6.83(m)，5.89(dd)，5.72(t)，4.90(d)，4.72(d)，4.10(d)，4.00(d)，3.93(s)，3.91(s)，3.85(s)，3.74(s)，3.52(dd)，3.16-3.10(m)，3.04(s)，2.99(dd)，2.93(s)，2.84(dd)，2.67-2.38(m)，2.30(m)，2.22(m)，1.63-1.12(m)，0.94(m).实施例13甲基-(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(吡啶-4-基)-乙基)-丙基)胺(化合物13)向甲胺盐酸盐(1.7g，25.4mmol)和乙酸钠(2.5g，30.48mmol)的甲醇(20mL)浆液中加入化合物2(1.21g，5.08mmol)的甲醇(5mL)溶液。所得混合物用氰基硼氢化钠(370mg，6.09mmol)的甲醇(5mL)溶液处理，并加热至80℃。在80℃反应1小时后，将反应物冷却至室温并真空浓缩。残余物溶解于二氯甲烷和2N氢氧化钠。分离各层并用盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得化合物13。实施例14(S)-N-甲基-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-3-苯基-N-(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(-吡啶-4-基)-乙基)丙基)丙酰胺(化合物14)用化合物13代替化合物3，根据实施例4-6的方法制备化合物14。旋转异构体(rotomer)混合物的1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.50-8.46(m)，8.37(d)，7.32-7.26(m)，7.21-7.16(m)，7.10-7.06(m)，6.97(dd)，6.93(d)，5.93(d)，5.54(t)，4.72(br，s)，4.17(m)，3.94(s)，3.92(s)，3.84(s)，3.82(s)，3.51(dd)，3.38(dd)，3.29(s)，3.11(dd)，3.06(s)，3.00(s)，2.97(dd)，2.86(s)，2.82(s)，2.49(m)，2.37-2.23(m)，2.17-1.98(m)，1.85-1.55(m).实施例15(S)-N-甲基-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-3-苯基-N-(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(-吡啶-4-基)-丙基)丁基)丙酰胺(化合物15)用化合物11代替化合物2，根据实施例13和14的方法制备化合物15。旋转异构体(rotomer)混合物的1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.44-8.38(m)，8.37-8.30(m)，7.50-7.43(m)，7.38-7.08(m)，7.04(s)，7.03-6.98(m)，6.90-6.86(m)，5.83(dd)，5.74(t)，4.75(t)，4.65(m)，3.94-3.93(m)，3.92(s)，3.90(s)，3.84(s)，3.83(s)，3.44(dd)，3.32(dd)，3.20(s)，3.01(dd)，2.95(s)，2.91(s)，2.87(dd)，2.59(s)，2.58-2.37(m)，1.68-1.00(m).实施例16(S)-4-甲基-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-戊酸苄基(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(-吡啶-4-基)-乙基)丙基)酰胺(化合物16)用苯甲胺代替4-氟代苯甲胺，(S)-BOC-N-甲基亮氨酸代替(L)-BOC-N-甲基苯基丙氨酸，根据实施例3-6的方法制备化合物16。实施例17(S)-4-甲基-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-戊酸4-氟代苄基(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(-吡啶-4-基)-乙基)丙基)酰胺(化合物17)用(S)-BOC-N-甲基亮氨酸代替(L)-BOC-N-甲基苯基丙氨酸，根据实施例4-6的方法制备化合物17。旋转异构体(rotomer)混合物的1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.48(m)，8.45(d)，7.32(m)，7.18(s)，7.12(s)，7.09-6.92(m)，6.84(d)，5.72(dd)，5.48(dd)，4.99(brd)，4.68(d)，4.42(d)，4.36(d)，4.29(m)，3.94(s)，3.91(s)，3.87(s)，3.83(s)，2.96(s)，2.92(s)，2.69(dt)，2.62-2.55(m)，2.52-2.44(m)，2.12-1.73(m)，1.63-1.57(m)，1.48-1.39(m)，1.23(m)，1.03(t)，0.90(d)，0.69(d).实施例18(S)-4-甲基-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-戊酸4-氯代苄基(3-吡啶-4-基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)丙基)酰胺(化合物18)用4-氯代苯甲胺代替4-氟代苯甲胺，(S)-BOC-N-甲基亮氨酸代替(L)-BOC-N-甲基苯丙氨酸，根据实施例3-6的方法制备化合物18。旋转异构体(rotomer)混合物的1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.50(m)，8.47(d)，7.38(d)，7.30-7.26(m)，7.19(s)，7.13(s)，7.10(d)，7.04(d)，6.98(d)，6.84(d)，5.73(dd)，5.47(dd)，5.03(brd)，4.69(d)，4.42(d)，4.36(d)，4.31(m)，3.95(s)，3.93(s)，3.88(s)，3.84(s)，2.97(s)，2.94(s)，2.70(dt)，2.63-2.43(m)，2.12-1.56(m)，1.48-1.40(m)，1.25(m)，1.04(t)，0.91(d)，0.70(d).实施例19(S)-N-(-4-氟代苄基)-3-(4-氯代苯基)-2-(甲基(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-N-(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(吡啶-4-基)-乙基)丙基)-丙酰胺(化合物19)用(L)-BOC-N-甲基-4-氯代苯丙氨酸代替(L)-BOC-N-甲基苯丙氨酸，根据实施例4-6的方法制备化合物19。旋转异构体(rotomer)混合物的1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.49-8.41(m)，7.34(s)，7.28-7.20(m)，7.10-6.90(m)，6.64(d)，5.92(dd)，5.74(t)，4.95(brd)，4.74(d)，4.24-4.13(m)，3.94(s)，3.90(s)，3.86(s)，3.77(s)，3.54(dd)，3.23-3.17(m)，2.99(s)，2.98(s)，2.90(d)，2.63(dt)，2.59-2.37(m)，2.28(dt)，1.94-1.70(m)，1.57-1.47(m).实施例20(4-氯代苄基)-(3-咪唑-1-基-丙基)胺(化合物20)在0℃，向1-(3-氨基-丙基)咪唑(2.1g，16.8mmol)，二异丙基乙胺(3.5mL，20.0mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(200mg.1.7mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加4-氯代苯甲酰氯(2.1mL，16.8mmol)。然后使反应物升至室温。5小时后，用二氯甲烷稀释反应物，用1N氢氧化钠，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体。用乙醚洗涤该产物得到N-(3-咪唑-1-基-丙基)-4-氯代苯甲酰胺。向上述酰胺(1.58g，6.0mmol)的四氢呋喃(30mL)的浆液中缓慢加入氢化锂铝(456mg，12.0mmol)，反应放热。混合物加热至80℃搅拌1小时，冷却至0℃，并加入水(0.5mL)，15％氢氧化钠(0.5mL)和另外的1.5mL水终止反应。用乙酸乙酯稀释反应物，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物20。实施例21(S)-N-(4-氯代苄基)-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-3-苯基丙酰胺(化合物21)用化合物20代替化合物3，根据实施例4-6的方法制备化合物21。旋转异构体(rotomer)混合物的1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.48(m)，7.44(brs)，7.37(brs)，7.30-7.16(m)，7.10-7.02(m)，6.95(d)，6.83(m)，5.78(t)，5.72(t)，4.77(d)，4.57(d)，4.26(dd)，3.94(s)，3.93(s)，3.88-3.77(m)，3.80(s)，3.48(dt)，3.42-3.33(m)，3.19-3.14(m)，3.13(s)，3.12(s)，3.13-2.97(m)，2.89(t)，2.80(m)，2.74(t)，2.65(m)，2.08-1.98(m)，1.90(m)，1.80-1.60(m).实施例22N-(1H-咪唑-2-基-甲基)-N-(1-苯乙基-3-苯基-丙基)胺(化合物22)向1，5-二苯基戊-3-酮(5.26g，22.1mmol)，乙酸铵(8.52g，110.5mmol)和乙酸钠(9.06g，110.5mmol)的甲醇(80mL)溶液中加入氰基氢硼化钠(1.67g，26.52mmol)的甲醇(20mL)溶液，并将反应物加热至回流。回流搅拌30分钟后，冷却反应物并浓缩至干。残余物在二氯甲烷和2N氢氧化钠之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物进行硅胶色谱(用2-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到N-(1-苯乙基-3-苯基-丙基)胺。向上述胺(2.1g，8.82mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入2-咪唑-甲醛(813mg，8.47mmol)，并将反应物加热至50℃。搅拌2小时后，所得均匀溶液用硼氢化钠(400mg，10.58mmol)处理，并搅拌过夜。反应物浓缩至干。残余物在二氯甲烷和2N氢氧化钠之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物进行硅胶色谱(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到化合物22。实施例23(S)-N-(1H-咪唑-2-基-甲基)-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-N-(1-苯乙基-3-苯基-丙基)3-苯基-丙酰胺(化合物23)用化合物22代替化合物3，根据实施例4-6的方法制备化合物23。旋转异构体(rotomer)混合物的1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.40-7.00(m)，6.95-6.87(m)，5.95(t)，5.69(t)，4.66(d)，4.46(d)，4.12(m)，3.94(s)，3.92(s)，3.82(s)，3.81(s)，3.80(s)，3.47(s)，3.43(dd)，3.34(dd)，3.22(s)，3.15(s)，3.03(dd)，3.00(s)，2.60(dt)，2.45-2.22(m)，1.80-1.78(m).实施例24----MDR敏感性测定为了测定本发明化合物提高药物的抗增殖活性的能力，可以使用已知对一种特定药物有抗性的细胞系。这些细胞系包括但不限于L1210，P388D，CHO和MCF7细胞系。或者，可以开发抗性细胞系。这些细胞系暴露于细胞系对其有抗性的药物，或者暴露于试验化合物；测定细胞生存力，并与暴露于存在试验化合物时的药物的细胞的生存力相比较。根据Pastan等的描述，《国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.)，Vol.85，4486-4490(1988)，使用携带MDR1cDNA的pHaMDR1/A的逆转录病毒转化的L1210小鼠白血病细胞进行测定。由国家肿瘤所的M.M.Gottesman博士处得到抗性细胞系，标记为L1210VMDRC.06。通过在0.06mg/ml秋水仙素中培养细胞而选择抗药性转染子。通过将细胞(2×103，1×104，或5×104个细胞/孔)置于96孔微量滴定板上，并在有或没有本发明多药抗性修饰化合物(“MDR抑制剂”)的存在下(1，2.5或10μM)暴露于一定浓度范围的阿霉素(50nM-10μM)进行多药抗性分析，见Ford等，《癌症研究》(CancerRes.)，Vol.50，1748-1756.(1990)。培养三天后，应用MTT(Mossan)或XTT染料定量测定细胞的生存力，以评价线粒体功能。所有测定重复4或8次。也可以参见MossmanT，《免疫学方法杂志》(J.Immunol.Methods)，Vol.65，55-63(1983).通过单独阿霉素的IC50与阿霉素+MDR抑制剂的IC50相比较得到结论。计算MDR比(IC50Dox/IC50Dox+抑制剂)，而且整数值用于化合物药效的比较。在所有的测定中，测定本发明化合物的特性抗增殖活性或细胞毒性。结果总结于下面的表2。如表2所示，本发明化合物一般在10μM或更大的浓度下引起＜10％的细胞毒性。在表2中，“NT”指化合物没有在该浓度下测定。表2化合物对MDR恢复的评估IC50IC50DoxIC50DoxMDRMDR化合物Dox++比比单独.5μMCpd.1.0μMCpd.0.5μM1.0μM635065＜505.4＞7.0742595＜504.5＞8.58600551504.010.99275＜50＜50＞5.5＞5.510400170652.46.112460125＜503.2＞9.2147756103501.32.2153753751751.02.11635065＜505.4＞7.021350275851.34.123600125＜504.8＞12.0CsA500NT＜55NT＞9.1实施例25抑制MRP介导的MDR为了证明本发明化合物在恢复MRP介导的MDR中是有效的，除了对P-糖蛋白介导的MDR外，我们测定了非P-糖蛋白表达细胞系中的抑制作用。将HL60/ADR细胞置于96孔微量滴定板上(4×104个细胞/孔)。然后，在有或没有各种浓度的(0.5-10μM)各种本发明化合物的存在下将细胞暴露于各种浓度的阿霉素(50nM-10μM)。细胞培养三天后，用XTT染料方法定量测定细胞的生存力，以评价线粒体功能。结果以单独阿霉素的IC50与阿霉素+MDR抑制剂的IC50之比表示。IC50值以nM表示。在所有试验中也测定了MDR抑制剂对HL60/ADR细胞的特性抗增殖活性或细胞毒性。测定结果示于下文的表3表3MRP-介导的MDR在HL60/ADR细胞中的恢复</tables>在我们说明一些本发明实施方案的同时，很显然基于我们的基本构思可以利用本发明产物，过程和方法得到实施方案。因此，很显然是本发明的范围是由所附权利要求书定义的，而不是由实施例说明的具体实施方案限定的。权利要求1.式(I)化合物其中R1，B和D独立地是Ar，(C1-C6)直链或支链烷基，(C2-C6)直链或支链烯基或炔基，(C5-C7)环烷基-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，(C5-C7)环烷基-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基，(C5-C7)环烯基-取代的(C1-C6)直链或支链基，(C5-C7)环烯基-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基，Ar-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，Ar-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基；其中所述烷基链中的任何一个CH2基团可以任选地被选自O，S，SO，SO2，NR基团的杂原子取代，其中R选自H，(C1-C4)直链或支链烷基，(C3-C4)直链或支链烯或炔基，和(C1-C4)桥接烷基，其中桥在氮原子和含杂原子的链的碳原子之间生成以形成环，其中所述环可以任选地与Ar基团稠合；B和D可以是氢；条件是R1不是氢原子；J选自(C2-C6)直链或支链烷基(C3-C6)直链或支链烯基或炔基，Ar-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，Ar-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基；K选自(C1-C6)直链或支链烷基，Ar-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，Ar-取代的(C2-C6)直链或支链烯基或炔基，和环己基甲基；X选自Ar，-OR2，和-NR3R4；其中R2具有与R1相同的定义；并且R3和R4独立地具有与B和D相同的定义，或者R3和R4一起形成一个5-7元杂环脂族环或芳香环；其中Ar是碳环芳香基团，选自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，薁基，芴基和蒽基；或者Ar是杂环芳香基团，选自2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，2-吡唑吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异三唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，3，4-噻二唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，3，5-三噻烷基，中氮茚基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹秦基，喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，肉啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮杂萘基，喋啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，和吩噁嗪基；其中Ar可以含有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，-S3OH，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)直链或支链烷基，(C2-C6)直链或支链烯基，O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]，O-[(C3-C4)直链或支链烯基]，O-苄基，O-苯基，1，2-亚甲基二氧基，-NR5R6，羧基，N-(C1-C5-直链或支链烷基或C3-C5直链或支链烯基)羧酰胺，N，N-二-(C1-C5直链或支链烷基或C3-C5直链或支链烯基)羧酰胺，吗啉基，哌啶基，O-M，CH2-(CH2)q-M，O-(CH2)q-M，(CH2)q-O-M，和CH＝CH-M；其中R5和R6独立地选自氢，(C1-C6)直链或支链烷基，(C3-C6)直链或支链烯或炔基和苄基，M选自4-甲氧基苯基2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡唑基，喹啉基，3，5-二甲基异噁唑基，2-甲基噻唑基，噻唑基，2-噻吩基，3-噻吩基和嘧啶基；而且q＝0-2；而且m是0或1。2.权利要求1的式(I)化合物，其中B或D中至少一个独立地代表式-(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar，其中r是1-4；s是0-1；Ar如权利要求1所定义；而且每个Z独立地选自CH2，O，S，SO，SO2，和NR，其中R选自氢原子，(C1-C4)直链或支链烷基，(C3-C4)直链或支链烯或炔基，和(C1-C4)桥接烷基，其中桥在氮原子和Ar基之间生成。3.权利要求1或2的(I)化合物，其中Ar选自苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，咪唑基，吲哚基，异吲哚基，喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，其中Ar可以含有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氢原子，羟基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)直链或支链烷基，O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]，-S3OH，卤原子，和NR3R4，其中R3和R4独立地选自(C1-C6)直链或支链烷基，(C3-C6)直链或支链烯基，氢原子，和苄基；或者其中R3和R4一起形成一个5-6元杂环。4.式(II)或(III)化合物其中J和K独立地选自(C1-C6)直链或支链烷基，或Ar-取代的(C1-C6)直链或支链烷基；每个Ar独立地为权利要求3定义的基团；每个w是1或2。5.式(I′)化合物，其中每一个化合物的B，D，J，K和R1如下定义</tables>其中Pyr是吡啶基，Ph是苯基，且Im是咪唑基。6.选自下面的化合物(S)-N-(4-氟代苄基)-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-3-苯基-N-(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(吡啶-4-基)-乙基)丙基)-丙酰胺(化合物6)；(S)-N-(4-氯代苄基)-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-3-苯基-N-(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(吡啶-4-基)-乙基)丙基)-丙酰胺(化合物8)；(S)-N-苄基-3-(4-氯代苯基)-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-N-(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(吡啶-4-基)-乙基)丙基)-丙酰胺(化合物9)；和(S)-N-(-4-氟代苄基)-3-(4-氯代苯基)-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基)-N-(3-(吡啶-4-基)-1-(2-(吡啶-4-基)-乙基)丙基)-丙酰胺(化合物19)。7.式(XXXI)化合物其中m，B，D，J和K如权利要求1的定义；R7是Ar，(C1-C6)直链或支链烷基，(C2-C6)直链或支链烯基或炔基，(C5-C7)环烷基-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，(C5-C7)环烷基-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基，(C5-C7)环烯基-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，(C5-C7)环烯基-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基，Ar-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，Ar-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基；其中所述烷基链中的任何一个CH2基团可以任选地被选自O，S，SO，SO2，NR基团的杂原子取代，其中R选自H，(C1-C4)直链或支链烷基，(C3-C4)直链或支链烯基或炔基，和(C1-C4)桥接烷基，其中桥在氮原子含杂原子的链的碳原子之间生成以形成环，其中所述环可以任选地与Ar基团稠合；W是O或S；Y是O或N，其中当Y是O时，R8是一孤对(本文使用的术语“孤对”指孤对电子，如二价氧原子上存在的孤对电子)，而且R9选自Ar，(C1-C6)直链或支链烷基，(C3-C6)直链或支链烯基或炔基；而且当Y是N时，R8和R9独立地选自Ar，(C1-C6)直链或支链烷基，和(C3-C6)直链或支链烯基或炔基；或R8和R9一起形成一个选自吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，哌啶，和哌嗪的5-6元杂环；其中术语Ar如权利要求1的定义。8.权利要求7的式(XXXI)化合物，其中w是氧原子。9.权利要求7或8的式(XXXI)化合物，其中B或D至少一个独立地由式-(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar表示，其中r是1-4；s是0-1；Ar如权利要求1所定义；而且每个Z独立地选自CH2，O，S，SO，SO2，和NR，其中R选自氢原子，(C1-C4)直链或支链烷基，(C3-C4)直链或支链烯或炔基，和(C1-C4)桥接烷基，其中桥在氮原子和Ar基之间生成。10.一种治疗或预防多药抗性的药物组合物，其含有药物有效量的权利要求1至9的任一化合物和药用载体，佐剂或赋型剂。11.权利要求10的药物组合物，进一步含有化学治疗剂。12.权利要求10或11的药物组合物，除任一权利要求1至9的化合物外，其进一步含有化学致敏剂。13.一种治疗或预防患者中多药抗性的方法，其包括给患者施用含药物有效量的权利要求1至9任一的化合物和药用载体，佐剂或赋型剂的药物组合物的步骤。14.权利要求13的方法，其中口服所述药物组合物。15.权利要求13或14的方法，其中所述多药抗性是P-糖蛋白介导的。16.权利要求13或14的方法，其中所述多药抗性是MRP-介导的。17.合成权利要求1至3任一的式(I)化合物的方法，包括下面步骤(a)将式(IV)的氨基酸与式(V)的胺偶联得到式(VI)的胺(b)将式(VI)的胺去保护，得到式(VII)的氨基酰胺(c)用式(VIII)化合物将式(VII)氨基酰胺酰化其中B，D，J，K，X和R1如权利要求1所定义。全文摘要本发明涉及保持、提高、或恢复细胞对治疗剂或预防剂敏感性的新的化合物。本发明也涉及含有该化合物的药物组合物。本发明化合物和药物组合物特别适用于治疗多药抗性细胞，用于预防多药抗性的发展，并用于多药抗性癌症的治疗。文档编号C07C237/00GK1163605SQ95196279公开日1997年10月29日申请日期1995年11月13日优先权日1994年11月16日发明者R·E·泽勒,M·W·哈丁申请人:沃泰克斯药物股份有限公司