专利名称：一种谷胱甘肽敏感性烷基化壳聚糖及制备与应用的制作方法
技术领域：
本发明属化合物的合成方法，涉及二硫键键合烷基化壳聚糖的合成方法，及二硫键键合烷基化壳聚糖在作为药物载体材料中的应用。
背景技术：
两亲性聚合物在结构上可以划分出亲水部分和疏水部分，使用两亲性聚合物组成的胶团作为药物载体，在水溶液中能形成具有球形“核-壳”结构的聚合物胶团，这种独特的化学结构有许多优点如胶团在体内外都能保持稳定，并具有良好的生物相容性，聚合物胶团疏水性的内核可装载难溶性药物，并可作为药物储库，亲水性的外壳可减少胶团与单核吞噬细胞系统间的相互作用，避免被单核吞噬细胞大量摄取，并有利于胶团在水中的分散稳定性。但大多数聚合物胶团普遍存在药物的泄漏情况，因而，人们迫切希望设计出一种能够在体循环中保持相对稳定，在靶部位快速释放药物的新型聚合物胶团。
大多数哺乳动物细胞内都存在高浓度的还原性谷胱甘肽(GSH)，它可使二硫键与巯基发生可逆变化。细胞内与细胞外环境间的谷胱甘肽含量相差近千倍，即在细胞内谷胱甘肽约在毫摩尔级，而在细胞外环境的仅为微摩尔级。采用对载体材料进行二硫键修饰的手段，可使载药胶团在细胞外环境中保持稳定，因还原性谷胱甘肽浓度低，二硫键的交联作用可防止药物体液循环分布过程中的渗漏，从而可降低抗肿瘤药物对正常组织的毒副反应；当胶团经高效摄取进入肿瘤细胞后，在细胞内高浓度谷胱甘肽的作用下，二硫键还原成巯基，装载的药物可被大量释放，产生还原响应性，达到控制释放的目的。壳聚糖是一种具有良好的生物相容性、生物可降解性、低毒性的聚阳离子天然高分子材料，已被广泛应用于药物辅料、止血材料、组织工程支架等。尽管以壳聚糖为基本材料所衍生的众多材料，已被应用于药物载体的研究等方面，但由于壳聚糖本身亲水性结构的限制，现有以壳聚糖为基本组成的载体普遍存在难以被细胞所摄取等问题，以致影响最终疗效。此外，由于壳聚糖本身具有分子量大、粘度高以及在生理PH条件下难溶等缺陷，增加了壳聚糖微粒和纳米粒的制备难度，限制了壳聚糖衍生物的应用。本发明在我们前期研究工作的基础上，利用壳聚糖的降解产物——低分子量壳聚糖，通过二硫键的键合进行烷基化的修饰，合成了一类具有特殊结构的二硫键键合烷基化壳聚糖。该二硫键键合烷基化壳聚糖可在水性介质中通过自聚集形成聚合物胶团，并可被细胞高效摄取；该聚合物胶团可有效负载阿霉素，实现阿霉素的缓慢释放，其释放特征受GSH的影响，在GSH存在下，药物释放速率明显加快。该GSH敏感的材料可应用于抗肿瘤药物的靶向治疗，在体循环过程中减缓药物的释放，一旦进入靶细胞在GSH的作用下可快速释放出药物，有望实现快速有效治疗。
发明内容
本发明的一个目的是提供_■硫键键合烧基化壳聚糖，_■硫键键合烧基化壳聚糖可以包含下式(a)所表示的结构单元、下式(b)所表示的结构单元和下式(C)所表示的结构单元聚合物
权利要求
1.一种二硫键键合烷基化壳聚糖，其特征在于，该二硫键键合烷基化壳聚糖由下式(a)所表示的结构单元、下式(b)所表示的结构单元和下式(C)所表示的结构单元聚合物构成
2.根据权利要求I所述的一种二硫键键合烷基化壳聚糖的合成方法，其特征在于，通过以下方案实现 (1)低分子量壳聚糖的制备 取市售壳聚糖90g溶解于3000mL体积比为I. 25%的盐酸水溶液中，pH 5. 0，加热并将温度保持在55 60°C，加入5%wt.纤维素酶将其降解，降解过程中用凝胶透析色谱法测定分子量用以控制反应时间，选取截留量分别为3Kda、5Kda、10Kda、30Kda、50Kda和IOOKda的超滤膜进行截留和浓缩，从而得到脱乙酰度为70-100%所需分子量的壳聚糖，冷冻干燥即得; (2)二硫键键合烷基化壳聚糖制备 将交联剂3，3’ - 二硫代二丙酸或二硫代二琥珀酰丙酸，按交联剂上的羧基与烷基胺上的氨基摩尔比1:1加入烷基胺，至反应完全，终止反应后过滤，加入到50mg/mL的壳聚糖水溶液20-100mL中反应，再将产物移至MWCO 7Kda的透析袋中，用去离子水透析48-72小时，除去水溶性副产物，冷冻干燥，无水乙醇洗涤纯化，得到二硫键键合烷基化壳聚糖； 合成路线，产物为一种结构的二硫键键合烷基化壳聚糖
3.根据权利要求2所述是合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的烷基胺选用十八烷胺、十六烷胺或十二烷胺。
4.根据权利要求I所述的二硫键键合烷基化壳聚糖在作为药物载体材料中的应用。
全文摘要
本发明提供一种二硫键键合烷基化壳聚糖，利用低分子量壳聚糖，通过二硫键的键合进行烷基化的修饰制备获得。该壳聚糖可在水性介质中通过自聚集形成聚合物胶团，并可被细胞高效摄取；能够作为一种具有优良性能的纳米载体，并利用细胞内高浓度的谷胱甘肽，实现药物的控制释放。利用这种载体，可应用于药物在体内安全转运；探索大分子物质在靶细胞内的控制释放；为开拓药物的靶向控释治疗，提供理论与技术基础。
文档编号C08B37/08GK102875695SQ20121032706
公开日2013年1月16日 申请日期2012年9月7日 优先权日2012年9月7日
发明者胡富强, 胡颖文, 杜永忠, 袁弘, 游剑 申请人:浙江大学