本发明属于药物化学技术领域，具体涉及具有ALK抑制活性的化合物及其制备与用途。
背景技术：
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸蛋白激酶，最早是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)(Morris，S.W.等，Science，1994，263，1281-1284；Shiota，M.等，Oncogene，1994，9，1567-1574)。ALK蛋白含有1620个氨基酸，分子量为177千道尔顿(kDa)，254个氨基酸激酶结构域由1123至1376位氨基酸残基组成，在此之前是一个由氨基酸组成的短跨膜区。在小鼠体内的表达形式提示其在中枢和外周神经系统的发育中起作用；在果蝇中发现ALK以配体结合的形式促进肠管肌肉组织形成，哺乳动物配体尚未确定；人类视网膜中检测到ALK蛋白质。ALK基因敲除的小鼠生命周期和生命活动未见明显异常(Webb，T.R.等，ExpertRev.Anti-cancerTher.，2009，9，331-356)，预示着ALK抑制将不会对机体造成严重的伤害。2007年两个独立研究小组在非小细胞肺癌中分别鉴定出ALK基因重排。其中一组研究人员开发了逆转录病毒cDNA表达库用于筛选新癌基因。他们转染了提取自一位预先筛选显示KRAS和EGFR突变阴性的62岁日本男性吸烟者肺腺癌的cDNA文库，并设计生成了转基因小鼠，在肺泡细胞中特异性表达EML4-ALK，由此生成了许多肺腺癌结节。使用ALK抑制剂治疗这些转基因小鼠导致肿瘤负荷相比于未治疗的小鼠减小。大部分小鼠很快在1个月内死亡。使用相同ALK抑制剂治疗导致肺脏无EML4-ALK/3T3细胞浸润且生存期延长。此研究有力证实了EML4-ALK是非小细胞肺癌中唯一的驱动突变，并且在体内抑制EML4-ALK活性会导致肺癌负荷减少(Soda，M.，Choi，Y.L.，Enomoto，M.，等，Nature，2007：448)。EML4-ALK融合出现在大约3-5％的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的ALK检测方法的不同而有所差别，是非小细胞肺癌中的唯一驱动突变基因。实验数据表明，抑制ALK基因可以有效阻止ALK呈阳性的淋巴瘤细胞和肺癌细胞的生长，显示出ALK抑制剂在这类肿瘤治疗中具有重要价值(Piva，R.等，Blood，2006，107，689-697；Galkin，A.V.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2007，104，270-275；Koivunen，J.P.等，Clin.CancerRes.，2008，14，4275-4238)。
技术实现要素：
发明人在研究过程中，发现一类如通式(I)所示的化合物或其可药用盐，所述化合物具有ALK抑制活性，可用于治疗ALK呈阳性的相关癌症，具有广阔的用药前景。本发明一方面提供一种具有通式(I)的化合物或其可药用盐：其中：环A选自5-10元环烷基、5-10元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；R1选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或4-甲苯基；R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11；R6、R7、R8各自独立的选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11，其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代；R9、R10、R11选自氢、C1-4烷基；m、n为0、1、2、3、4；L为0、1、2、3、4、5；p为0、1或2。优选的，环A与其取代基共同形成的结构选自如下结构：更优选的，环A与其取代基共同形成的结构选自如下结构：其中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、m、n、L、p如式(I)化合物所定义。进一步优选的，R2、R5各自独立的选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基；R3、R4各自独立的选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11；R6、R7、R8、R9、R10、R11、m、n、L、p如式(I)化合物所定义。最优选的，所述式(I)化合物或其可药用盐选自：更优选的，所述化合物或其可药用盐选自式(II)化合物：其中：R3选自氢、羟基、氰基、硝基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11；R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、m、n、L、p如式(I)化合物所定义。进一步优选的，R3选自卤素取代的C1-6烷氧基；R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、m、n、L、p如式(I)化合物所定义。最优选的，其选自如下化合物：本发明另一方面提供一种具有通式(I)的化合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：式(III)化合物与式(IV)缩合得到式(I)化合物，或者式(III)化合物与式(IV)缩合，然后根据取代基的不同定义或脱保护基转换成相应的式(I)化合物，其合成路线如下：其中，环A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、m、n、L、p如式(I)化合物所定义。本发明又一方面提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的前述化合物或其可药用盐以及可药用的载体或赋形剂。本发明又一方面提供一种调节蛋白激酶催化活性的方法，其包括将所述蛋白激酶与前述化合物或其可药用盐，或前述药物组合物相接触，所述蛋白激酶选自间变性淋巴瘤激酶。本发明又一方面提供一种前述化合物或其可药用盐，或前述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其中所述癌症优选非小细胞肺癌。具体实施方式详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代。“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，“5-10元环烷基”指包括5至10个碳原子的环烷基，例如：单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代。“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的环基。单环环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺环烷基的非限制性实施例包含：“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基的非限制性实施例包含：“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代。“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代。“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)p(其中p是整数0、1、2)的杂原子，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代。“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，C2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代。“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，C2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代。“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。C1-6烷氧基指含1-6个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代；“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。C3-8环烷氧基指含3-8个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代。“卤素取代的C1-6烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-6个碳烷基基团，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。“卤素取代的C1-6烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-6个碳烷氧基基团。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。“卤素”指氟、氯、溴或碘。“羟基”指-OH基团。“硝基”指-NO2基团。“-S(O)pR9”指R9取代的硫、亚硫酰基、硫酰基。“-C(O)R9”指R9取代的羰基。“-C(O)OR9”指R9取代的氧基羰基。“-NR10R11”指R10、R11取代的氨基。“-C(O)NR11”指R11取代的酰胺基。“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。实施例1：5-氯-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-(2-(异丙基磺酰)吡啶-3-基)嘧啶-2，4-二胺第一步：4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备将化合物1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g，10.89mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.7g，11.97mmol)，碳酸钾(4.5g，26.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(398mg，0.55mmol)溶于1，4-二氧六环中。氮气置换保护，加热至150℃反应。5小时后，旋去反应溶剂，加水与二氯甲烷，分离水层与有机层，水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，柱层析分离纯化得到产品。LCMS：t＝4.85min，347.1(M+H+).第二步：4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备将化合物4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.4g，0.26mmol)溶于甲醇中，加入钯/碳(400mg)。氢气置换，氢气氛围下室温搅拌过夜。过滤，蒸除甲醇，得化合物4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.3g)。LCMS：t＝4.16min，349.0(M+H+).第三步：2-异丙基巯基-3-硝基吡啶的制备将2-氟-3-硝基吡啶(500mg，3.52mmol)，碳酸钾(973mg，7.04mmol)置于100mL圆底瓶中，加入15毫升DMF。在搅拌下，加入异丙硫醇(0.36mL，3.87mmol)，将混合物在室温下反应1小时，反应完毕后旋去反应溶剂，所得粗品经水洗，乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩，再柱层析得产物2-异丙基巯基-3-硝基吡啶(660mg，产率95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，4.13-4.06(m，1H)，1.35(d，J＝6.8Hz，6H).LCMS：t＝4.31min，198.9(M+H+).第四步：2-异丙基砜基-3-硝基吡啶的制备将2-异丙基巯基-3-硝基吡啶(660mg，3.33mmol)和mCPBA(85％，2.2g，9.99mmol)置于100mL圆底瓶中，加入15毫升DCM。将混合物在室温下搅拌过夜，反应完毕后旋去反应溶剂，所得粗品依次用饱和亚硫酸钠溶液，饱和碳酸钾溶液，饱和食盐水洗，二氯甲烷萃取，干燥，旋干，再经柱层析得产物2-异丙基砜基-3-硝基吡啶(700mg，产率91％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(dd，J＝4.4，1.6Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，4.03-3.96(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H).LCMS：t＝3.39min，201.0(M+H+).第五步：2-异丙基砜基-3-氨基吡啶的制备将2-异丙基砜基-3-硝基吡啶(700mg，2.18mmol)置于100mL氢化瓶中，加入15毫升甲醇，氮气置换后将100mg钯/碳加入到瓶中，用氢气球置换后搅拌过夜，反应完毕后将溶液过滤，滤液减压旋干即得产品(600mg，产率90％)。LCMS：t＝2.85min，201.0(M+H+).第六步：2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺的制备将2-异丙基砜基-3-氨基吡啶(200mg，1.0mmol)溶于DMF(6mL)中，在0℃下慢慢加入NaH(44mg，1.1mmol)。加完后，反应液继续在0℃下搅拌半小时，再将2，5，6-三氯嘧啶(201mg，1.1mmol)在0℃下滴入反应液。滴毕，混合物自然升至室温搅拌过夜。完毕后，加入200mL水，并用EA萃取(30mL*3)，合并有机相后干燥，旋去反应溶剂，所得粗品经柱层析得产物(90mg，产率26％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.48(s，1H)，9.17(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，8.38(dd，J＝4.4，2.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.55(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，3.90-3.87(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H).LCMS：t＝3.95min，346.9(M+H+).第七步：4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备将2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(90mg，0.26mmol)，4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.28mmol)，醋酸钯(6mg，20μmol)，Xantphos(17mg，22μmol)，醋酸铯(253mg，0.78mmol)置于10mL微波管中，加入5毫升二氧六环，氮气置换后将混合物微波加热至130度反应半小时，反应完毕后旋去反应溶剂，所得粗品经柱层析得产物(60mg，产率35％)。LCMS：t＝5.47min，658.9(M+H+).第八步：5-氯-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-(2-(异丙基磺酰基)吡啶-3-基)嘧啶-2，4-二胺的制备将4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(60mg，91μmol)溶于4毫升DCM中，在室温下滴入TFA(1mL)并搅拌半小时，反应完毕后旋去反应溶剂，所得粗品经柱层析和制备TLC纯化得产物(30mg，产率59％).1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.01(s，1H)，9.14(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，8.31(dd，J＝4.0，2.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.43(s，1H)，7.40-7.37(m，1H)，6.76(s，1H)，4.55-4.52(m，1H)，3.89-3.85(m，1H)，3.53-3.50(m，2H)，2.96-2.85(m，3H)，2.15(s，3H)，2.05-2.02(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)，1.33(d，J＝7.2Hz，6H)，1.30(d，J＝6.4Hz，6H).LCMS：t＝3.69min，558.9(M+H+).实施例2：5-二氟甲氧基-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺的制备第一步：2-氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺的制备将2-异丙基砜基苯胺(200mg，0.99mmol)溶于DMF(8mL)中，在0℃下慢慢加入NaH(29mg，1.2mmol)，加完后反应液继续在0℃下搅拌半小时，再将2，6-二氯-5-甲氧基嘧啶(197mg，1.1mmol)在0℃下滴入反应液，滴毕，混合物自然升至室温搅拌4小时。完毕后加入200mL水并用DCM萃取(30mL*3)，合并有机相后干燥，旋去反应溶剂，所得粗品经柱层析得产物(90mg，产率26％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.50(s，1H)，9.87(s，1H)，8.68(d，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，3.94(s，3H)，3.17-3.10(m，1H)，1.22(d，J＝6.8Hz，6H).LCMS：t＝4.10min，341.8(M+H+).第二步：2-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-酚的制备将化合物2-氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(50mg，0.15mmol)溶于无水DCM(10mL)中，在0℃下慢慢加入BBr3(0.2mL，4NinDCM，0.75mmol)，加完后反应液自然升至室温搅拌过夜。反应完毕后在0℃下慢慢加入甲醇(3mL)淬灭反应，再加入500mL水洗并用DCM萃取(40mL*3)，合并有机相后干燥，旋去反应溶剂，所得粗品经柱层析得产物淡黄色固体(30mg，产率52％)。LCMS：t＝3.68min，327.9(M+H+).第三步：2-氯-5-(二氟甲氧基)-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备将2-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-酚(20mg，61μmol)，二氟一氯醋酸钠(28mg，0.18mmol)，碳酸钾(25mg，0.18mmol)置于10mL微波管中，加入3毫升DMF和3毫升水，氮气置换后将混合物微波加热至120度反应1小时，反应完毕后旋去反应溶剂，所得粗品经柱层析得产物(10mg，产率43％)。LCMS：t＝4.29min，377.8(M+H+).第四步：4-(4-((5-(二氟甲氧基)-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备将化合物2-氯-5-(二氟甲氧基)-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(10mg，26μmol)，4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(14mg，39μmol)，醋酸钯(1mg，2.08μmol)，Xantphos(2mg，2.6μmol)，醋酸铯(25mg，79μmol)置于10mL微波管中，加入2毫升二氧六环，氮气置换后将混合物微波加热至130度反应半小时，反应完毕后旋去反应溶剂，所得粗品经柱层析得产物(5mg，产率27％)。LCMS：t＝5.36min，89.9(M+H+).第五步：5-二氟甲氧基-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺的制备将4-(4-((5-(二氟甲氧基)-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5mg，7.2μmol)溶于4毫升DCM中，在室温下滴入TFA(1mL)并搅拌半小时，反应完毕后旋去反应溶剂，所得粗品经柱层析和制备TLC纯化得产物(2.8mg，产率65％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.50(s，1H)，8.63(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(d，J＝4.8Hz，2H)，7.83(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.16-7.15(m，1H)，6.92(s，0.2H)，6.74(s，1H)，6.71(s，0.2H)，6.53(s，0.4H)，6.35(s，0.2H)，4.53-4.50(m，1H)，3.48-3.42(m，2H)，3.27-3.21(m，1H)，2.92-2.78(m，3H)，2.13(s，3H)，1.99-1.77(m，4H)，1.27(d，J＝6Hz，6H).LCMS：t＝3.64min，590.0(M+H+).实施例3：5-氯-2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2，4-二胺的制备将化合物5-氯-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-(2-(异丙基磺酰基)吡啶-3-基)嘧啶-2，4-二胺(15mg，26.8μmol)溶解在干燥的无水甲醇中，在室温下加入多聚甲醛(4mg，134μmol)，氰基硼氢化钠(3.37mg，53.6μmol)和催化量的醋酸。混合物在室温下搅拌过夜，用TLC和LCMS检测反应。向反应液中滴加1NNaOH水溶液淬灭反应。减压蒸去有机溶剂，并将残留物分散在二氯甲烷中，并用水和食盐水洗净，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤旋干得粗产品，经制备TLC板分离得目标化合物5-氯-2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2，4-二胺(5mg，30％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.60(s，1H)，10.06(s，1H)，9.20(dd，J＝8.7，1.3Hz，1H)，8.93(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，8.50(t，J＝4.3，1.4Hz，2H)，8.38(d，J＝4.3，1.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.19(s，1H)，7.96(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(s，1H)，7.48(dd，J＝8.7，4.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.6，4.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.84(s，1H)，4.76-4.55(m，2H)，4.36(s，1H)，4.10-3.87(m，2H)，3.68(s，4H)，3.12-2.79(m，11H)，2.45-2.31(m，5H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)，2.07-1.99(m，6H)，1.46-1.31(m，22H).LCMS：t＝3.60min，612.3(M+K+).实施例4：1-[4-(4-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮的制备第一步：1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙酮的制备4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.0g，3.2mmol)溶于二氯甲烷中，三氟乙酸(4mL)加入后室温搅拌2小时，直接蒸出溶剂得无色油状物，冰水浴下溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(2mL，14.3mmol)，缓慢滴加乙酰氯(1.0mL，8mmol)，自由升到室温并继续搅拌2小时。往体系加入30mL的水和30mL的二氯甲烷，分去水相，蒸出溶剂得橙黄色固体(700mg，86％)。第二步：1-{4-[2-甲基-4-硝基-5-(丙烷-2-氧基)苯基]哌啶-1-基}-乙酮的制备在氮气保护下，1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙酮(601.4mg，2.3mmol)溶于10mL的二氧六环/水(3∶1)中，依次加入1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(500.0mg，2.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(80mg，0.11mmol)和碳酸钾(902mg，6.5mmol)，反应体系在150度下微波搅拌1小时，蒸出溶剂，直接柱层析得1-{4-[2-甲基-4-硝基-5-(丙烷-2-氧基)苯基]哌啶-1-基}-乙酮(600mg，77％)。第三步：1-{4-[4-氨基-2-甲基-5-(丙烷-2-氧基)苯基]哌啶-1-基}-乙酮的制备将1-{4-[2-甲基-4-硝基-5-(丙烷-2-氧基)苯基]哌啶-1-基}-乙酮(600mg)溶于10mL的甲醇中，氮气保护下加入钯/碳催化剂，室温搅拌过夜，过滤除去固体，滤液直接蒸干得无色液体(530mg，95％)。第四步：1-[4-(4-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮的制备将化合物2-氯-5-(二氟甲氧基)-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(60mg，0.173mmol)溶解在干燥的DMF(2mL)中，室温下加入N，N-二甲基异丙胺(89.59mg，693μmol)，TBTU(58mg，181.9μmol)，并室温下搅拌过夜，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用食盐水洗3～4次，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干，将得到的残留物溶解于干燥的二氧六环(5mL)，并向其中加入1-{4-[4-氨基-2-甲基-5-(丙烷-2-氧基)苯基]哌啶-1-基}-乙酮(62.5mg，215μmol)，对甲苯磺酸(46.3mg，269μmol)，加热到150℃反应过夜，用LCMS检测反应。将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，并用食盐水洗，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂得到粗产品，经柱层析分离得到1-[4-(4-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮(23mg，21.3％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.11(s，1H)，9.22(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H)，8.39(dd，J＝4.3，1.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.45(dd，J＝8.7，4.4Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.83(d，J＝13.3Hz，1H)，4.58-4.53(m，1H)，3.98-3.93(m2H)，3.23-3.20(m，1H)，2.93-2.92(m1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.24(s，3H)，2.16(s，3H)，1.87-1.80(m，2H)，1.63-1.56(m，2H)，1.41-1.36(m，12H).LCMS：t＝4.43min，601.2(M+).实施例5：5-氯-2-{2-异丙氧基-5-甲基-4-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2，4-二胺的制备将1-[4-(4-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮(20mg)溶解在2mL乙醇中，并向其中加入1mL6NNaOH水溶液，加热至80℃搅拌过夜，反应液冷却至室温，蒸干溶剂，得到粗产品。将该粗产品溶解在2mL干燥的DMF中，并向其中加入碳酸钠(8mg，75μmol)和2-(4-吗啉)乙基溴氢溴酸盐(14.58mg，75μmol)，加热至60℃搅拌过夜。加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用食盐水洗3～4次，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸出溶剂得粗产品，经制备TLC分离得目标化合物5-氯-2-{2-异丙氧基-5-甲基-4-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2，4-二胺(12mg，71％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.07(s，1H)，9.22(d，J＝8.6Hz，1H)，8.38(dd，J＝4.3，1.2Hz，1H)，8.18(d，J＝3.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.57(s，1H)，7.45(dd，J＝8.6，4.3Hz，1H)，6.96(s，1H)，4.77-4.58(m，1H)，4.15(t，J＝11.6Hz，2H)，3.93-3.89(m，3H)，3.85-3.66(m，1H)，3.58(d，J＝6.6Hz，2H)，3.37(d，J＝11.4Hz，2H)，2.86(d，J＝3.1Hz，5H)，2.68-2.34(m，6H)，2.20(s，3H)，1.88(br，2H)，1.49-1.29(m，12H).LCMS：t＝3.79min，672.2(M+).实施例6：5-氯-2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-噻吩-3-基]-嘧啶-2，4-二胺的制备第一步：3-硝基-2-(丙烷-2-基硫烷基)噻吩的制备2-氯-3-硝基噻吩(500mg，3.05mmol)与异丙硫醇(697mg，9.16mmol)混合在N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾固体(843mg，9.16mmol)，然后在室温下搅拌2小时。加水和乙酸乙酯分液萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得到黄色固体，直接用于下一步反应。第二步：3-硝基-2-(丙烷-2-基磺酰基)噻吩的制备3-硝基-2-(丙烷-2-基硫烷基)噻吩溶于二氯甲烷中，分批加入间氯过氧化苯甲酸(3.1g，15.2mmol)，加完室温搅拌过夜。加入30mL的饱和亚硫酸钠水溶液，用碳酸钠调节至pH＝9左右，用二氯甲烷提取，有机相硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得白色固体(1.0g，80％)。第三步：2-(丙烷-2-基磺酰基)噻吩-3-胺的制备将3-硝基-2-(丙烷-2-基磺酰基)噻吩(200mg，0.85mmol)溶于5mL的甲醇中，加入20mg的钯/碳(10％)，常压氢化2小时。TLC(PE∶EA＝3∶1)显示原料消失，过滤除去钯/碳，旋干甲醇得无色油状物(202mg，100％)。第四步：2，5-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)噻吩-3-基]嘧啶-4-胺的制备将2-(丙烷-2-基磺酰基)噻吩-3-胺(870mg，4.2mmol)溶于40mL三氟乙醇中，依次加入2，4，5-三氯嘧啶(3.0g，12.6mmol)和饱和盐酸二氧六环溶液(4.3mL)，然后在45度下搅拌过夜。反应液直接旋干柱层析得浅黄色固体(220mg，14％)。LC-MS：tR＝4.40min，[M+H]+＝351.9.第五步：1-(4-{4-[(5-氯-4-{[2-(丙烷-2-基磺酰基)噻吩-3-基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-2-甲基-5-(丙烷-2-氧基)苯基}哌啶-1-基)乙酮的制备将2，5-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)噻吩-3-基]嘧啶-4-胺(200mg，0.62mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入DIPEA(0.44mL，2.48mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(200mg，0.62mmol)，然后在室温搅拌过夜，TLC(PE∶EA＝3∶1)显示原料6消失，往体系中加入20mL的水和20mL的乙酸乙酯，分去水相，有机相硫酸钠干燥后直接旋干用于下一步。LC-MS：tR＝4.34min，[M+H]+＝451.0.第六步：5-氯-N-2-[5-甲基-4-(哌啶-4-乙酰基)-2-(丙烷-2-氧基)苯基]-N-4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)噻吩-3-基]嘧啶-2，4-二胺的制备将上一步反应得到的白色固体(130mg，0.28mmol)和1-{4-[4-氨基-2-甲基-5-(丙烷-2-氧基)苯基]哌啶-1-基}-乙酮(110mg，0.42mmol)溶于2mL的二氧六环中，加入对甲基苯磺酸的单水化合物(90mg，0.42mmol)，将体系加热到150度搅拌过夜。直接旋干溶剂柱层析得到黄色固体(50mg，28％)。LC-MS：tR＝4.64min，[M+H]+＝606.1。第七步：5-氯-N-2-[5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-(丙烷-2-氧基)苯基]-N-4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)噻吩-3-基]嘧啶-2，4-二胺的制备将1-(4-{4-[(5-氯-4-{[2-(丙烷-2-基磺酰基)噻吩-3-基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-2-甲基-5-(丙烷-2-氧基)苯基}哌啶-1-基)乙酮(10mg，0.016mmol)溶于0.1mL的乙醇中，加入30％氢氧化钠水溶液，然后在100度下搅拌3小时，LC-MS检测无原料，旋去溶剂，加5mL的水和10mL的乙酸乙酯，有机相干燥后柱层析得化白色固体(1.7mg，17％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.44(s，1H)，8.33(d，J＝5.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.05(s，1H)，7.65(d，J＝5.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，6.83(s，1H)，4.62(dt，J＝11.8，6.0Hz，1H)，3.69(d，J＝11.8Hz，2H)，3.34(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，3.06(t，J＝12.0Hz，2H)，2.96(t，J＝11.8Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.08-1.93(m，8H)，1.48-1.31(m，25H).LC-MS：tR＝3.90min，[M+H]+＝564.1.生物学评价实验例1：ALK基因融合细胞增殖抑制测试下面的体外试验可用来测定本发明化合物对于ALK基因融合高表达的人淋巴瘤细胞Karpas299的增殖抑制活性。以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物的对人淋巴瘤细胞Karpas299的增殖抑制活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下：首先选择人淋巴瘤细胞Karpas299，以适宜的细胞浓度(例如，6000个细胞/孔中的100μL培养基)接种在96孔培养板上，随后向各孔加入用培养基稀释的一系列梯度浓度(一般6到10个浓度)的受试化合物溶液，连续培养72个小时。72小时后，可用LuminescentCellViabilityAssaykit(购于Promega)。方法测定化合物抑制细胞增殖的活性。IC50值可通过测定一系列不同浓度下，受试化合物对细胞增殖的抑制数值进行计算。本发明化合物的生化学活性通过以上试验进行测定，测得的IC50值见下表。结论：本发明实施例化合物对Karpas299细胞均有明显的增殖抑制活性。实验例2：ALK激酶抑制测试下面的体外试验可用来测定本发明化合物对于ALK激酶及产生变异的ALKL1196M激酶抑制活性，其活性可用IC50值来表示。化合物的半数抑制浓度IC50(将一定浓度的酶活性抑制至50％时所需的化合物浓度)是通过将一定量的激酶与特定的底物及不同浓度的待测化合物混合反应后测定计算出的。本实验所用的ALK激酶为人源重组蛋白，该酶在含有50mMHEPES(pH7.5)，10mMMgCl2，2MDTT(1000x)的缓冲溶液及30μMATP的反应体系中与多肽底物以及不同浓度的受试化合物共同进行反应(25℃，45min)，随后FAM标记抗体对底物进行标记，最后通过基于微流体芯片技术的Mobilityshift技术对ALK激酶活性进行定量测定。本发明化合物的生化学活性通过以上试验进行测定，测得的IC50值见下表。结论：本发明实施例化合物对ALK及ALKL1196M激酶活性均有明显的抑制作用。