用作布罗莫结构域抑制剂的二氢吡啶酮和二氢哒嗪酮衍生物的制作方法与工艺

文档序号:13095922阅读:158来源:国知局
发明背景布罗莫结构域(Bromodomain)是指结合到一些蛋白质中存在的N-乙酰化赖氨酸残基上的保守蛋白结构折叠。含布罗莫结构域的蛋白质的BET家族由四个成员构成(BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)。BET家族的各成员利用两个布罗莫结构域识别主要,但不是完全,存在于组蛋白的氨基端尾部上的N-乙酰化赖氨酸残基。这些相互作用通过招募转录因子到染色质内的特异性基因组位置而调节基因表达。例如,组蛋白结合的BRD4招募转录因子P-TEFb到启动子,以致表达参与细胞周期进程的一个基因亚组(Yang等人,Mol.Cell.Biol.28:967-976(2008))。BRD2和BRD3也充当生长促进基因的转录调节子(LeRoy等人,Mol.Cell30:51-60(2008))。BET家族成员最近被确认为对几种癌症类型的维持是重要的(Zuber等人,Nature478:524-528(2011);Mertz等人;Proc.Nat'l.Acad.Sci.108:16669-16674(2011);Delmore等人,Cell146:1-14,(2011);Dawson等人,Nature478:529-533(2011))。BET家族成员还通过经典NF-KB通路参与介导急性炎症反应(Huang等人,Mol.Cell.Biol.29:1375-1387(2009)),导致与细胞因子的生成相关的基因上调(Nicodeme等人,Nature468:1119-1123,(2010))。通过BET布罗莫结构域抑制剂抑制细胞因子诱导已表明是治疗动物模型中的炎症介导的肾脏疾病的有效途径(Zhang等人,J.Biol.Chem.287:28840-28851(2012))。BRD2功能与血脂异常体质或脂肪生成的不当调节、升高的炎性特征(inflammatoryprofiles)和提高的对自身免疫病的易感性相关联(Denis,DiscoveryMedicine10:489-499(2010))。人免疫缺陷病毒利用BRD4引发从稳定整合的病毒DNA中转录病毒RNA(Jang等人,Mol.Cell,19:523-534(2005))。BET布罗莫结构域抑制剂还已表明在潜伏性T细胞感染和潜伏性单核细胞感染的模型中再激活HIV转录(Banerjee等人,J.LeukocyteBiol.doi:10.1189/jlb.0312165)。BRDt在被BET布罗莫结构域抑制剂阻断的精子发生中具有重要作用(Matzuk等人,Cell150:673-684(2012))。因此,寻求抑制BET家族布罗莫结构域与它们的关联乙酰化赖氨酸蛋白质的结合的化合物以用于治疗癌症、炎性疾病、肾脏疾病、涉及代谢或脂肪堆积的疾病和一些病毒感染以及用于提供男性避孕方法。因此,对开发治疗这些适应症的新型药物存在持续的医疗需求。发明概述在一个方面,本发明提供式(I)的化合物或其可药用盐,(I)其中R1是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基;R2是H;R3是-O-C1-C6烷基、-OCD2CH3或-OCD2CD3;Y1是N或CR4,其中R4是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基;A2是CR5,并且A1、A3和A4是CR6;或A2是CR5,A1和A3是CR6,并且A4是N;R5是-N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a、-N(R5d)C(O)-C1-C6亚烷基-R5b、-N(R5d)SO2-C1-C6亚烷基-R5c、-N(R5d)C(O)N(R5d)-G1、-N(R5d)C(O)N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a、-N(R5d)SO2N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a、-C(O)N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a或-SO2N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a,其中R5a在每次出现时独立地为G1、-OR5aa、-OC(O)R5dd、-SR5aa、-S(O)R5aa、-SO2R5aa、-SO2NR5bbR5cc、-NR5bbR5cc、-NR5bbC(O)R5dd、-NR5bbSO2R5dd、-NR5bbC(O)OR5dd、-NR5bbC(O)NR5bbR5cc、-NR5bbSO2NR5bbR5cc、-C(O)R5aa、-C(O)OR5aa或-C(O)NR5bbR5cc,R5b是G1、-OR5aa、-OC(O)R5dd、-SR5aa、-S(O)R5aa、-SO2R5aa、-SO2NR5bbR5cc、-N(R5bb)(G1)、-NR5bb-(C1-C6亚烷基)-G1、-NR5bbC(O)R5dd、-NR5bbSO2R5dd、-NR5bbC(O)OG1、-NR5bbC(O)O-(C1-C6亚烷基)-G1、-NR5bbC(O)NR5bbR5cc、-NR5bbSO2NR5bbR5cc、-C(O)R5aa、-C(O)OR5aa或-C(O)NR5bbR5cc,R5c是-OR5aa、-OC(O)R5dd、-SR5aa、-S(O)R5aa、-SO2R5aa、-SO2NR5bbR5cc、-NR5bbR5cc、-NR5bbC(O)R5dd、-NR5bbSO2R5dd、-NR5bbC(O)OR5dd、-NR5bbC(O)NR5bbR5cc、-NR5bbSO2NR5bbR5cc、-C(O)R5aa、-C(O)OG1、-C(O)O-(C1-C6亚烷基)-G1或-C(O)NR5bbR5cc,R5d在每次出现时独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1、-OR5aa、-OC(O)R5dd、-SR5aa、-S(O)R5aa、-SO2R5aa、-SO2NR5bbR5cc、-NR5bbR5cc、-NR5bbC(O)R5dd、-NR5bbSO2R5dd、-NR5bbC(O)OR5dd、-NR5bbC(O)NR5bbR5cc、-NR5bbSO2NR5bbR5cc、-C(O)R5aa、-C(O)OR5aa、-C(O)NR5bbR5cc、-(C1-C6亚烷基)-G1、-(C1-C6亚烷基)-OR5aa、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)R5dd、-(C1-C6亚烷基)-SR5aa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)R5aa、-(C1-C6亚烷基)-SO2R5aa、-(C1-C6亚烷基)-SO2NR5bbR5cc、-(C1-C6亚烷基)-NR5bbR5cc、-(C1-C6亚烷基)-NR5bbC(O)R5dd、-(C1-C6亚烷基)-NR5bbSO2R5dd、-(C1-C6亚烷基)-NR5bbC(O)OR5dd、-(C1-C6亚烷基)-NR5bbC(O)NR5bbR5cc、-(C1-C6亚烷基)-NR5bbSO2NR5bbR5cc、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R5aa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)OR5aa或-(C1-C6亚烷基)-C(O)NR5bbR5cc;R6是H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或-CN;R5aa、R5bb和R5cc在每次出现时各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1或-(C1-C6亚烷基)-G1;R5dd在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1或-(C1-C6亚烷基)-G1;G1在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基,其各自任选被1、2、3、4或5个R1g基团取代,Y2是-L-G2;其中L是O或N(Rx),其中Rx是H或C1-C6烷基;G2是芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基,其各自任选被1、2、3、4或5个R2g基团取代,R1g和R2g在每次出现时各自独立地为氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORz1、-OC(O)Rz2、-OC(O)NRz3Rz4、-SRz1、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz3Rz4、-C(O)Rz1、-C(O)ORz1、-C(O)NRz3Rz4、-NRz3Rz4、-N(Rz3)C(O)Rz2、-N(Rz3)S(O)2Rz2、-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、G3、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORz1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rz1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-CN或-(C1-C6亚烷基)-G3;Rz1、Rz3和Rz4在每次出现时各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G3或-C1-C6亚烷基-G3;Rz2在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G3或-C1-C6亚烷基-G3;G3是芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基,其各自任选被1、2、3、4或5个R3g基团取代,R3g在每次出现时独立地为氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Rc)C(O)Rb、-N(Rc)S(O)2Rb、-N(Rc)C(O)O(Rb)、-N(Rc)C(O)NRcRd、-N(Rc)S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Rc)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Rc)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Rc)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rc)C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Rc)S(O)2NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-CN;Ra、Rc和Rd在每次出现时各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基,和Rb在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基。另一方面,本发明提供治疗或预防通过抑制BET改善的障碍的方法。此类方法包括向对象施用独自或与可药用载体结合的治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。一些方法涉及治疗或预防炎性疾病或癌症或AIDS。另一方面,本发明涉及治疗对象的癌症的方法,包括向有此需要的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。在某些实施方案中,癌症选自:听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、异常增殖改变(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌(smallcelllungcarcinoma)、实体瘤(瘤和肉瘤)、小细胞肺癌(smallcelllungcancer)、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。在某些实施方案中,该方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种附加治疗剂。在某些实施方案中,该附加治疗剂选自阿糖胞苷、硼替佐米和5-阿扎胞苷。另一方面,本发明涉及治疗对象的疾病或病症的方法,包括向有此需要的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐,其中所述疾病或病症选自:阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、心肌病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、心力衰竭、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、多发性大动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。在某些实施方案中,该方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种附加治疗剂。另一方面,本发明涉及治疗对象的慢性肾脏疾病或病症的方法,包括向有此需要的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐,其中所述疾病或病症选自:糖尿病肾病、高血压肾病、HIV相关肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变肾病、多囊性肾病和肾小管间质性肾炎。在某些实施方案中,该方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种附加治疗剂。另一方面,本发明涉及治疗对象的急性肾脏损伤或疾病或病症的方法,包括向有此需要的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐,其中所述急性肾脏损伤或疾病或病症选自:缺血再灌注诱发的肾脏疾病、心脏手术和大手术诱发的肾脏疾病、经皮冠状动脉介入治疗诱发的肾脏疾病、放射造影剂(radio-contrastagent)诱发的肾脏疾病、脓毒症诱发的肾脏疾病、肺炎诱发的肾脏疾病和药物毒性诱发的肾脏疾病。在某些实施方案中,该方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种附加治疗剂。另一方面,本发明涉及治疗对象的AIDS的方法,包括向有此需要的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。在某些实施方案中,该方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种附加治疗剂。另一方面,本发明涉及治疗对象的肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默氏症、代谢综合征、肝脂肪变性、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病视网膜病变或糖尿病神经病变的方法,包括向有此需要的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。在某些实施方案中,该方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种附加治疗剂。另一方面,本发明涉及通过抑制对象的精子发生来避孕的方法,包括向有此需要的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。在某些实施方案中,该方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种附加治疗剂。本发明的另一方面提供式(I)的化合物独自或与至少一种附加治疗剂结合用于制造治疗或预防本文中公开的病症和障碍并且含或不含可药用载体的药剂的用途。还提供了包含独自或与至少一种附加治疗剂结合的式(I)的化合物或可药用盐的药物组合物。发明详述本文中公开的是式(I)的化合物:(I)其中Y1、Y2、R1、R2、R3、A1、A2、A3和A4在上文的发明概述和下文的发明详述中定义。此外,还公开了包含此类化合物的组合物和使用此类化合物和组合物治疗病症和障碍的方法。本文公开的化合物可能含有一个或多个在本文中的任何取代基或式中出现一次以上的变量。变量在每一处出现时的定义独立于其在另一处出现的定义。此外,取代基的组合只有在这样的组合产生稳定化合物时才可容许。稳定化合物是可从反应混合物中分离的化合物。定义要指出,除非上下文清楚地另有规定,如本说明书和预期的权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数对象。因此,例如,提到“一种化合物”包括单一化合物以及一种或多种相同或不同的化合物,提到“任选一种可药用载体”是指单一的任选可药用载体以及一种或多种任选可药用载体,诸如此类。如说明书和所附权利要求书中所用,除非作出相反的规定,否则下列术语具有所示含义:本文所用的术语“烯基”是指含有2至10个碳并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“C2-C6烯基”是指含有2-6个碳原子的烯基。烯基的非限制性实例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基和5-己烯基。术语“C2-C6亚烯基”是指衍生自具有2至6个碳原子的直链或支链烃的二价基团并含有至少一个碳-碳双键。C2-C6亚烯基的代表性实例包括,但不限于,-CH=CH-和-CH2CH=CH-。本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃链原子团。在一些情况下,烷基部分中的碳原子数由前缀“Cx-Cy”指示,其中x为该取代基中的碳原子的最小数量,y为最大数量。因此,例如,“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基,且“C1-C3烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包括,但不限于,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、1,2,2-三甲基丙基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。术语“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基(alkylenyl)”是指衍生自例如1至10个碳原子或1至6个碳原子(C1-C6亚烷基)或1至4个碳原子(C1-C4亚烷基)或1至3个碳原子(C1-C3亚烷基)或2至6个碳原子(C2-C6亚烷基)的直链或支链的饱和烃链的二价原子团。亚烷基(alkylene)和亚烷基(alkylenyl)的实例包括,但不限于,-CH2-、-CH2CH2-、-C(CH3)2)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。本文所用的术语“C2-C6炔基”是指含有2至6个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃原子团。C2-C6炔基的代表性实例包括,但不限于,乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。术语“C2-C6亚炔基”指的是衍生自含有至少一个三键的2至6个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚炔基的代表性实例包括,但不限于-C≡C-、-CH2C≡C-、-CH(CH3)CH2C≡C-、-C≡CCH2-和-C≡CCH(CH3)CH2-。本文所用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基、或稠合到单环环烷基上的苯基、或稠合到单环环烯基上的苯基。芳基的非限制性实例包括二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。双环芳基通过该双环环系中所含的任何碳原子连接到母体分子部分上。本文所用的术语“环烷基”是指作为单环环烷基、双环环烷基或螺环烷基的原子团。单环环烷基是含有3至8个碳原子、0个杂原子和0个双键的碳环环系。单环环系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环烷基是稠合到单环环烷基环上的单环环烷基。单环和双环环烷基可含有一个或两个亚烷基桥,各自在长度上由一个、两个、三个或四个碳原子构成且各桥连接该环系的两个不相邻碳原子。双环环系的非限制性实例包括双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷、三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)或降金刚烷)和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。螺环环烷基是一种单环环烷基,其中该单环环烷基环的相同碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成第二单环环烷基环。单环、双环和螺环环烷基经由该环系内所含的任何可取代原子连接到母体分子部分上。本文所用的术语“C3-C6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。本文所用的术语“环烯基”是指单环或双环烃环原子团。单环环烯基具有4、5、6、7或8个碳原子和0个杂原子。四元环系具有一个双键,五元或六元环系具有一个或两个双键,七元或八元环系具有一个、两个或三个双键。单环环烯基的代表性实例包括,但不限于,环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基是稠合到单环环烷基上的单环环烯基或稠合到单环环烯基上的单环环烯基。单环或双环环烯基环可含有一个或两个亚烷基桥,各自由一个、两个或三个碳原子构成且各自连接该环系的两个不相邻碳原子。双环环烯基的代表性实例包括,但不限于,4,5,6,7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1,6-二氢-戊搭烯(pentalene)。单环和双环环烯基可经由该环系内所含的任何可取代原子连接到母体分子部分上。本文所用的术语“C5-C8环烯基”是指环己烯基、环己二烯基、环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。该C5-C8环烯基可经由该环系中所含的任何可取代原子连接到母体分子部分上。本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I和F。本文所用的术语“卤代烷基”是指其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素替代的如本文中定义的烷基。术语“C1-C6卤代烷基”是指其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素替代的如本文中定义的C1-C6烷基。术语“C1-C3卤代烷基”是指其中一个、两个或三个氢原子被卤素替代的如本文中定义的C1-C3烷基。卤代烷基的代表性实例包括,但不限于,氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基和三氟丙基。本文所用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、双环杂环和螺杂环的原子团。单环杂环是还含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的三元、四元、五元、六元、七元或八元碳环。三元或四元环含有0或1个双键和1个选自O、N和S的杂原子。当在杂环中存在两个O原子或一个O原子和一个S原子时,则这两个O原子或一个O原子和一个S原子不直接互相键合。五元环含有0或1个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。五元杂环的实例包括在环中含有1O;1S;1N;2N;3N;1S和1N;1S和2N;1O和1N;或1O和2N的那些。5元杂环基团的实例包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基和3-吡咯啉基。六元环含有0、1或2个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。六元杂环的实例包括在环中含有1O;2O;1S;2S;1N;2N;3N;1S、1O和1N;1S和1N;1S和2N;1S和1O;1S和2O;1Q和1N;以及1O和2N的那些。6元杂环基团的实例包括四氢吡喃基、二氢吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,1-二氧代-六氢-1-噻喃基、1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基和三噻烷基。七元环和八元环含有0、1、2或3个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括,但不限于,氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是稠合到苯基上的单环杂环、或稠合到单环环烷基上的单环杂环、或稠合到单环环烯基上的单环杂环、或稠合到单环杂环上的单环杂环。双环杂环的代表性实例包括,但不限于,苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基、2,3-二氢-1H-吲哚基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基和六氢吡喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基。单环杂环和双环杂环可含有一个或两个亚烷基桥或亚烯基桥或其混合物,各自由不多于四个碳原子构成且各自连接该环系的两个不相邻原子。这样的桥连杂环的实例包括,但不限于,氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、八氢-2,5-环氧并环戊二烯、六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊二烯并[c]呋喃、氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)。螺杂环是一种单环杂环,其中该单环杂环的相同碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成选自单环环烷基、双环环烷基、单环杂环或双环杂环的第二环系。螺杂环的实例包括,但不限于,6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、1'H,4H-螺[1,3-苯并二氧杂环己烯(benzodioxine)-2,4'-哌啶]-1'-基、1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。单环杂环、双环杂环和螺杂环可以是未取代或取代的。单环杂环、双环杂环和螺杂环经由环系内所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分上。杂环中的氮和硫杂原子可任选氧化(例如1,1-二氧化四氢噻吩基、1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基)且氮原子可任选季铵化。本文所用的术语“C4-C6杂环”是指如上所述的4-、5-或6-元单环杂环。C4-C6杂环的实例包括吖丁啶基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。本文所用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基和双环杂芳基。该单环杂芳基是五元或六元环。五元环含有两个双键。五元环可能含有一个选自O或S的杂原子;或一个、两个、三个或四个氮原子和任选一个氧或一个硫原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括,但不限于,呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。该双环杂芳基由稠合到苯基上的单环杂芳基、或稠合到单环环烷基上的单环杂芳基、或稠合到单环环烯基上的单环杂芳基、或稠合到单环杂芳基上的单环杂芳基、或稠合到单环杂环上的单环杂芳基构成。双环杂芳基的代表性实例包括,但不限于,苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基、6,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。单环和双环杂芳基经由该环系内所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分上。杂芳基环中的氮原子可任选氧化并可任选季铵化。本文所用的术语“C5-C6杂芳基”是指如上所述的5元或6元单环杂芳基环。C5-C6杂芳基的实例包括,但不限于,呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,3-噻唑基、吡啶基和吡嗪基。本文所用的术语“杂原子”是指氮、氧和硫。本文所用的术语“氧代(oxo)”是指=O基团。如果一个部分被描述为“取代的”,则非氢原子团代替该部分的任何可取代的原子的氢原子团。因此,例如,取代的杂环部分是其中至少一个非氢原子团代替该杂环上的氢原子团的杂环部分。应该认识到,如果在一个部分上存在多于一个取代度,则各非氢原子团可以相同或不同(除非另行指明)。如果一个部分被描述为“任选取代的”,则该部分可以(1)未被取代,或(2)被取代。如果一个部分被描述为任选被最多特定数量的非氢原子团取代,则该部分可以(1)未被取代;或(2)被最多该特定数量的非氢原子团或被最多该部分上的可取代位置的最大数量取代,看哪个更小。因此,例如,如果一个部分被描述为任选被最多3个非氢原子团取代的杂芳基,则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基任选被最多仅与该杂芳基所具有的可取代位置一样多的非氢原子团取代。举例来说,四唑基(其只有一个可取代位置)任选被最多一个非氢原子团取代。为进一步举例说明,如果氨基氮被描述为任选被最多2个非氢原子团取代,则伯氨基氮任选被最多2个非氢原子团取代,而仲氨基氮任选被最多仅1个非氢原子团取代。术语“治疗”是指减轻或消除疾病和/或其附随症状的方法。术语“预防”是指防止疾病和/或其附随症状发作或防止对象得病的方法。本文所用的“预防”还包括延迟疾病和/或其附随症状发作和降低对象的得病风险。短语“治疗有效量”是指在独自或与用于治疗特定对象或对象群体的另一治疗剂或疗法联合给药时足以防止所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的化合物或其可药用盐的量。例如,在人类或其它哺乳动物中,治疗有效量可以在实验室或临床环境中实验测定或可以是美国食品和药物管理局或相当的外国机构对所治疗的特定疾病和对象的指南要求的量。术语“对象”在本文中被定义为是指动物,如哺乳动物,包括但不限于,灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施方案中,该对象是人。化合物本发明的化合物具有如上所述的通式(I)。式(I)的化合物中的可变基团的特定值(values)如下。这样的值可以在适当情况下与上下文中规定的任何其它值、定义、权利要求或实施方案一起使用。在式(I)的某些实施方案中,R1是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在某些实施方案中,R1是C1-C3烷基。在某些实施方案中,R1是甲基。在某些实施方案中,R2是H。在式(I)的某些实施方案中,R3是-O-C1-C6烷基、-OCD2CH3或-OCD2CD3。在某些实施方案中,R3是-O-C1-C6烷基。在某些实施方案中,R3是-O-C1-C3烷基。在某些实施方案中,R3是-O-CH2CH3。在某些实施方案中,R3是-OCD2CH3或-OCD2CD3。在式(I)的某些实施方案中,Y1是N或CR4,其中R4是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在某些实施方案中,Y1是N。在某些实施方案中,Y1是CR4。在一些此类实施方案中,R4是H。在式(I)的某些实施方案中,A2是CR5,并且A1、A3和A4是CR6;或A2是CR5,A1和A3是CR6,并且A4是N。在某些实施方案中,A2是CR5,并且A1、A3和A4是CR6。在某些实施方案中,A2是CR5,A1和A3是CR6,并且A4是N。在式(I)的某些实施方案中,R5是O-C1-C6亚烷基-R5a、N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a、N(R5d)C(O)-C1-C6亚烷基-R5b、N(R5d)SO2-C1-C6亚烷基-R5c、N(R5d)C(O)N(R5d)-G1、N(R5d)C(O)N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a、N(R5d)SO2N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a、C(O)N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a或SO2N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a。在某些实施方案中,R5是N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a、N(R5d)C(O)-C1-C6亚烷基-R5b、N(R5d)SO2-C1-C6亚烷基-R5c或N(R5d)C(O)N(R5d)-G1。在某些实施方案中,R5是N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a。在一些此类实施方案中,R5d是H或SO2R5aa。在一些此类实施方案中,R5d是H。在一些此类实施方案中,R5d是SO2R5aa,其中R5aa是C1-C6烷基或-(C1-C6亚烷基)-G1。在一些此类实施方案中,R5d是SO2R5aa,其中R5aa是C1-C3烷基或-(C1-C3亚烷基)-G1。在一些此类实施方案中,R5d是SO2R5aa,其中R5aa是C1-C3烷基或-(C1-C3亚烷基)-G1,其中G1是任选取代的苯基。在一些此类实施方案中,R5d是SO2R5aa,其中R5aa是乙基。在一些此类实施方案中,R5d是SO2R5aa,其中R5aa是-(CH2)-G1并且G1是任选取代的苯基。在一些此类实施方案中,R5a是G1或-C(O)OR5dd。在一些此类实施方案中,R5a是-C(O)OR5dd,其中R5dd是C1-C6烷基。在一些此类实施方案中,R5a是G1。在一些此类实施方案中,R5a是G1,其中G1是苯基、萘基、C3-C6环烷基、杂环或杂芳基,其各自任选被取代。在其中R5a是G1的实施方案中,G1的实例包括苯基、萘基、环丙基、环己基、双环[2.2.1]庚基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢吡喃基和1,4-二氧杂环己烷基;其各自任选被取代。在一些此类实施方案中,R5a是G1,其中G1是任选取代的苯基或任选取代的环丙基。在某些实施方案中,R5是N(R5d)C(O)-C1-C6亚烷基-R5b。在一些此类实施方案中,R5d是H、C1-C3烷基或-(C1-C6亚烷基)-G1。在一些此类实施方案中,R5d是H。在一些此类实施方案中,R5d是-(C1-C3亚烷基)-G1,其中G1是任选取代的苯基或任选取代的C3-C6环烷基。在一些此类实施方案中,R5d是-(CH2)-G1,其中G1是任选取代的苯基或任选取代的C3-C6环烷基。在一些此类实施方案中,R5d是-(CH2)-G1,其中G1是任选取代的苯基或任选取代的环丙基。在一些此类实施方案中,R5b是G1、-OR5aa、-S(O)2R5aa、-NR5bbC(O)R5dd、-NR5bbS(O)2R5dd、-C(O)R5aa或-C(O)NR5bbR5cc。在一些此类实施方案中,R5b是-OR5aa、-S(O)2R5aa、-NR5bbC(O)R5aa、-NR5bbS(O)2R5dd、-C(O)R5aa或-C(O)NR5bbR5cc。在其中R5b是-OR5aa、-S(O)2R5aa、-NR5bbC(O)R5dd、-NR5bbS(O)2R5dd、-C(O)R5aa或-C(O)NR5bbR5cc的一些此类实施方案中,R5aa、R5cc和R5dd各自独立地为任选取代的苯基或任选取代的苄基;R5bb是H或C1-C3烷基。在一些此类实施方案中,R5b是G1。在其中R5b为G1的一些此类实施方案中,G1是苯基、萘基、C3-C6环烷基、杂环或杂芳基,其各自任选被取代。在一些此类实施方案中,R5b为G1,其中G1是苯基、环丙基、环己基、双环[2.2.1]庚基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、萘基、吡嗪基、苯并噁唑基、喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基、四氢吡喃基和1,4-二氧杂环己烷基;其各自任选被取代。在一些此类实施方案中,R5b是G1,其中G1是任选取代的苯基或任选取代的C5-C6杂芳基。在某些实施方案中,R5是N(R5d)SO2-C1-C6亚烷基-R5c。在一些此类实施方案中,R5d是H或-(C1-C6亚烷基)-G1。在某些实施方案中,R5是N(R5d)C(O)N(R5d)-G1。在一些此类实施方案中,R5d是H。在一些此类实施方案中,G1是任选取代的苯基。在式(I)的某些实施方案中,R6是H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或-CN。在某些实施方案中,R6是H、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基或-CN。在某些实施方案中,R6是H。在式(I)的某些实施方案中,Y2是-L-G2;其中L是O或N(Rx),Rx是H或C1-C6烷基;并且G2是芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基,其各自任选被1、2、3、4或5个R2g基团取代。在某些实施方案中,L是O。在某些实施方案中,L是N(Rx),其中Rx是H或C1-C6烷基。在一些此类实施方案中,Rx是H。在式(I)的某些实施方案中,G2是苯基、C3-C6环烷基或C4-C6杂环;其各自任选被1、2、3、4或5个R2g基团取代。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。在式(I)的某些实施方案中,G2是苯基或C3-C6环烷基;其各自任选被1、2、3、4或5个R2g基团取代。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。在某些实施方案中,G2是苯基或环丙基;其各自任选被1、2或3个R2g基团取代。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。在某些实施方案中,G2是被1、2或3个R2g基团取代的苯基。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。在某些实施方案中,G2是环丙基,其任选被1、2或3个R2g基团取代。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。已经在上文中讨论了取代基Y1、Y2、R1、R2、R3、A1、A2、A3和A4的各种实施方案。这些取代基实施方案可以结合以构成式(I)的化合物的各种实施方案。通过结合上述取代基实施方案形成的式(I)的化合物的所有实施方案在本申请人的发明的范围内,并且在下面提供了式(I)的化合物的一些说明性实施方案。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中L是O,并且G2是苯基、C3-C6环烷基或C4-C6杂环;其各自任选被1、2、3、4或5个R2g基团取代。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中A2是CR5,A1、A3和A4是CR6;并且R5是N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a、N(R5d)C(O)-C1-C6亚烷基-R5b、N(R5d)SO2-C1-C6亚烷基-R5c或N(R5d)C(O)N(R5d)-G1。在一些此类实施方案中,R6是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中A2是CR5,并且A1和A3是CR6,A4是N,并且R5是N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a、N(R5d)C(O)-C1-C6亚烷基-R5b、N(R5d)SO2-C1-C6亚烷基-R5c或N(R5d)C(O)N(R5d)-G1。在一些此类实施方案中,R6是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R1是甲基,Y1是CR4,并且R3是-O-C1-C3烷基。在一些此类实施方案中,R4是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R1是甲基,Y1是CR4,R3是-O-C1-C3烷基,A2是CR5,并且A1、A3和A4是CR6。在一些此类实施方案中,R4是H。在一些此类实施方案中,R6是H。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R1是甲基,Y1是CR4,R3是-O-C1-C3烷基,A2是CR5,A1、A3和A4是CR6,L是O,并且G2是苯基或C3-C6环烷基;其各自任选被1、2、3、4或5个R2g基团取代。在一些此类实施方案中,R4是H。在一些此类实施方案中,R6是H。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R1是甲基,Y1是CR4,R3是-O-C1-C3烷基,A2是CR5,A1、A3和A4是CR6,L是O,G2是苯基或C3-C6环烷基;其各自任选被1、2、3、4或5个R2g基团取代;并且R5是N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a、N(R5d)C(O)-C1-C6亚烷基-R5b、N(R5d)SO2-C1-C6亚烷基-R5c或N(R5d)C(O)N(R5d)-G1。在一些此类实施方案中,R4是H。在一些此类实施方案中,R6是H。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R1是甲基,Y1是CR4,R3是-O-C1-C3烷基,A2是CR5,A1、A3和A4是CR6,L是O,G2是任选被1、2或3个R2g基团取代的苯基;R5是N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a、N(R5d)C(O)-C1-C6亚烷基-R5b、N(R5d)SO2-C1-C6亚烷基-R5c或N(R5d)C(O)N(R5d)-G1;并且R4是H。在一些此类实施方案中,R6是H。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R1是甲基,Y1是CR4,R3是-O-C1-C3烷基,A2是CR5,A1、A3和A4是CR6,L是O,G2是任选被1、2或3个R2g基团取代的苯基;R5是N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a;并且R4是H。在一些此类实施方案中,R6是H。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R1是甲基,Y1是CR4,R3是-O-C1-C3烷基,A2是CR5,A1、A3和A4是CR6,L是O,G2是任选被1、2或3个R2g基团取代的苯基;R5是N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a;R5d是H或SO2R5aa;R5a是G1;并且R4是H。在一些此类实施方案中,R6是H。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R1是甲基,Y1是CR4,R3是-O-C1-C3烷基,A2是CR5,A1、A3和A4是CR6,L是O,G2是任选被1、2或3个R2g基团取代的苯基;R5是N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a;R5d是SO2R5aa;R5aa是C1-C3烷基或-(C1-C3亚烷基)-G1;R5a是G1,其中G1是苯基、萘基、C3-C6环烷基、杂芳基或杂环;其各自任选被取代;并且R4是H。在一些此类实施方案中,R6是H。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R1是甲基,Y1是CR4,R3是-O-C1-C3烷基,A2是CR5,A1、A3和A4是CR6,L是O,G2是任选被1、2或3个R2g基团取代的苯基;R5是N(R5d)-C1-C6亚烷基-R5a;R5d是SO2R5aa;R5aa是-(C1-C3亚烷基)-G1,其中G1是任选取代的苯基;R5a是G1,其中G1是任选取代的苯基或任选取代的环丙基;并且R4是H。在一些此类实施方案中,R6是H。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R1是甲基,Y1是CR4,R3是-O-C1-C3烷基,A2是CR5,A1、A3和A4是CR6,L是O,G2是任选被1、2或3个R2g基团取代的苯基;R5是N(R5d)C(O)-C1-C6亚烷基-R5b;并且R4是H。在一些此类实施方案中,R6是H。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R1是甲基,Y1是CR4,R3是-O-C1-C3烷基,A2是CR5,A1、A3和A4是CR6,L是O,G2是任选被1、2或3个R2g基团取代的苯基;R5是N(R5d)C(O)-C1-C6亚烷基-R5b;R5d是H、C1-C3烷基或-(C1-C6亚烷基)-G1;R5b是G1、-OR5aa、-S(O)2R5aa、-NR5bbC(O)R5dd、-NR5bbS(O)2R5dd、-C(O)R5aa或-C(O)NR5bbR5cc;R5aa、R5cc和R5dd各自独立地为任选取代的苯基或任选取代的苄基;R5bb是H或C1-C3烷基;并且R4是H。在一些此类实施方案中,R6是H。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R1是甲基,Y1是CR4,R3是-O-C1-C3烷基,A2是CR5,A1、A3和A4是CR6,L是O,G2是任选被1、2或3个R2g基团取代的苯基;R5是N(R5d)C(O)-C1-C6亚烷基-R5b;R5d是H;R5b是G1,其中G1是苯基、萘基、C3-C6环烷基、杂环或杂芳基,其各自任选被取代;并且R4是H。在一些此类实施方案中,R6是H。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R1是甲基,Y1是CR4,R3是-O-C1-C3烷基,A2是CR5,A1、A3和A4是CR6,L是O,G2是任选被1、2或3个R2g基团取代的苯基;R5是N(R5d)C(O)-C1-C6亚烷基-R5b;R5d是H;R5b是G1,其中G1是任选取代的苯基或任选取代的C5-C6杂芳基;并且R4是H。在一些此类实施方案中,R6是H。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。在一个实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R1是甲基,Y1是CR4,R3是-O-C1-C3烷基,A2是CR5,A1、A3和A4是CR6,L是O,G2是任选被1、2或3个R2g基团取代的苯基;R5是N(R5d)C(O)N(R5d)-G1;并且R4是H。在一些此类实施方案中,R6是H。在一些此类实施方案中,R2g是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORz1,其中Rz1是H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中,R2g是卤素。在一些此类实施方案中,R2g是F。式(I)的化合物可含有一个或多个不对称取代的原子。式(I)的化合物还可作为独立的立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)及其混合物存在。式(I)的化合物的独立的立体异构体可以由含有不对称或手性中心的市售原材料合成制备或通过制备外消旋混合物接着使用本领域普通技术人员已知的方法拆分独立的立体异构体来制备。拆分的实例是例如,(i)使对映异构体的混合物附着到手性助剂上,通过重结晶或色谱法分离所得非对映异构体混合物,接着释放光学纯的产物;或(ii)在手性色谱柱上分离对映异构体或非对映异构体的混合物。式(I)的化合物还可包括由取代基围绕碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团布置产生的各种几何异构体及其混合物。围绕碳-碳双键或碳-氮双键的取代基被指定为Z或E构型,围绕环烷基或杂环的取代基被指定为顺式或反式构型。在本发明内,要理解的是,本文中公开的化合物可能表现出互变异构现象且所有互变异构体都包括在本发明的范围内。因此,本说明书中的式图仅代表可能的互变异构、几何或立体异构形式之一。要理解的是,本发明包括任何互变异构、几何或立体异构形式及其混合物并且不仅限于这些式图内所用的任一互变异构、几何或立体异构形式。式(I)的示例性化合物包括,但不限于:2-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙酰胺;N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-2-(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)乙酰胺;2-(4-氯-2-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙酰胺;N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺;N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酰胺;N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺;N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙酰胺;N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-2-[3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺;5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]氨基
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