本发明涉及医药原料药合成，具体涉及一种制备(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的方法。
背景技术：
(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，其结构式如下式Ⅰ所示，简称为ABT-888，
其二盐酸盐如上结构式Ⅱ所示。ABT-888是一种新型的口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，其作用于PARP-1和PARP-2时Ki值分别为5.2和2.9nmol。ABT-888抑制C41细胞的EC50为2nmol，与其他细胞毒素药剂联用作用于MX-1移植瘤模型时显示出强抗癌效力。能降低肺癌H460细胞中克隆基因的存活率，且抑制DNA修复。ABT-888推迟NCI-H460移植瘤模型的肿瘤生长。ABT-888在B16F10和9L移植瘤模型中抑制PARP，从而增强temozolomide的抗癌活性。ABT-888和放射物联用能减少肿瘤血管的形成。在A375和Colo829移植瘤模型中按肿瘤大小，每千克分别加3和12.5mg ABT-888，可以看到肿瘤内95％以上PARP被抑制。ABT-888正在进行多种肿瘤的临床试验，其中ABT-888和标准化疗药物联用治疗三阴性乳腺癌以及非小细胞肺癌正处于三期临床试验阶段。其有望成为一个疗效显著的靶向抗肿瘤新药。
中国专利申请CN101155797A，提供了两条ABT-888的合成路线：
1、以吡咯烷-1,2-二羧酸-1-卞酯，2-甲酯为起始原料，经过碘甲烷在2位上甲基、2位甲酯的水解、与2,3-二氨基苯甲酰胺耦合、乙酸闭环、氢化脱除卞酯，得到消旋2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；在闭环后经过手性柱拆分，再氢化得到(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。
(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺可进一步与HCl成盐。
2、以L-丙氨酸卞酯为起始原料，经过缩合1-溴-3-氯丙烷、BOC保护、闭环、脱除苄基得到R-(2-甲基-1-BOC-吡咯烷)-2甲酸、脱除BOC、再与氯甲酸苄酯反应、与2,3-二氨基苯甲酰胺耦合、乙酸闭环、得到EE约97％的2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。如果需要得到手性纯度不小于99.5％的产物，中间也需要手性柱拆分，来获得(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。
3、吕天翔等在《PARP抑制剂veliparb的合成工艺改进》(中国药物化学杂志第23卷第6期)中提供了ABT888的手性合成工艺
但是，纯度与收率都不理想。
技术实现要素：
我们对ABT-888的合成进行了研究，惊喜地发现：直接以R-(2-甲基-1-BOC-吡咯烷)-2-甲酸为原料，经过与2,3-二氨基苯甲酰胺耦合，精制后产物(R)-叔丁基-2-(2-氨基-3-甲酰苯氨甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(其结构如式Ⅲ所示)在乙酸溶液中回流2小时以上，或者先用100％冰乙酸回流2小时，再向回流溶液中加入5-95％的水再回流2小时以上，处理直接得到(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。
采用本发明的工艺，具有显著的优势：
1、现有工艺需要二次投料反应，需要经过两次处理过程，才能得到产物；本发明简化了生产工艺，只需要一次投料反应、处理即得到产物。由于工艺的简化，处理过程的减少，收率大幅提高。
2、产品纯度高，以往工艺主要由于采用三氟乙酸或盐酸溶液脱除BOC保护基，会使甲酰胺基水解，这不仅会产生杂质，还会降低收率。采用本发明工艺，使用的是弱酸-乙酸水溶液，完成避免了甲酰胺的水解，使得产物纯度与收率都得到提高，产物经过精制后，纯度不小于99％，手性纯度不小于99.5％。
3、减少污染、降低成本，采用本发明工艺，乙酸溶液可以全部回用，不再使用污染严重的三氟乙酸、盐酸等强酸来脱去BOC。
4、省略了原专利工艺中钯碳催化加压加氢来脱去吡咯烷N上的苄氧甲酰基保护基的步骤。
5、无需使用手性柱拆分，优势明显。
本专利所用的R-(2-甲基-1-BOC-吡咯烷)-2-甲酸可按如下方法制备得到：
A、以吕天翔等在《PARP抑制剂veliparb的合成工艺改进》中相似的方法合成手性中间体(R)-2-甲基吡咯甲酸-1-甲酸叔丁酯
B、以专利CN101155797A的方法合成中间体
C、相似的方法合成消旋中间体(2-甲基-1-BOC-吡咯烷)-2-甲酸
再以(R)-2-甲基吡咯甲酸-1-甲酸叔丁酯或2-甲基吡咯甲酸-1-甲酸叔丁酯合成本专利起始中间体
同时，我们发现，消旋体，或手性纯度不高的(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，可以通过手性试剂L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸或L-(-)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸或者L-(-)-二对苯甲酰酒石酸，采用拆分剂比(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺约2倍摩尔比的拆分剂，在甲醇等醇类溶剂中成盐，经过一次或以上的拆分，再碱化就能获得合格的(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。采用化学拆分剂来提高手性纯度或拆分与采用手性柱子拆分或纯化具有无可比拟的优势，尤其对于使用剂量达到200mg的大剂量药物来说。
具体实施方式
实施例一 使用80％乙酸制备(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
6.0克(R)-叔丁基-2-(2-氨基-3-甲酰苯氨甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(0.016mol)，加入80％乙酸60ml，加热回流约6小时，检测原料反应完成，真空蒸出溶剂，加水30ml溶清，边搅拌边用碱溶液(氨水或4N氢氧化钠)中和到PH大于8，析出白色产物，搅拌2小时左右，过滤，滤饼用水洗，乙酸乙酯洗，真空干燥，产物25ml无水甲醇精制，得到产品(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺3.1克，HPLC 99.7％，手性纯度99.8％。收率77.5％。
实施例二 使用90％乙酸制备(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
6.0克(R)-叔丁基-2-(2-氨基-3-甲酰苯氨甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(0.016mol)，加入90％乙酸60ml，加热回流约6小时，检测原料反应完成，真空蒸出溶剂，加水30ml溶清，边搅拌边用碱溶液(氨水或4N氢氧化钠)中和到PH大于8，析出白色产物，搅拌2小时左右，过滤，滤饼用水洗，乙酸乙酯洗，真空干燥，产物25ml无水甲醇精制，得到产品(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺3.0克，HPLC 99.4％，手性纯度99.9％。收率75.0％。
实施例三 使用50％乙酸制备(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
6.0克(R)-叔丁基-2-(2-氨基-3-甲酰苯氨甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(0.016mol)，加入50％乙酸60ml，加热回流约8小时，检测原料反应完成，真空蒸出溶剂，加水30ml溶清，边搅拌边用碱溶液(氨水或4N氢氧化钠)中和到PH大于8，析出白色产物，搅拌2小时左右，过滤，滤饼用水洗，乙酸乙酯洗，真空干燥，产物20ml无水甲醇精制，得到产品(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺2.4克，HPLC99.5％，手性纯度99.7％。收率60.0％。
实施例四 采用回收的乙酸制备(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
6.0克(R)-叔丁基-2-(2-氨基-3-甲酰苯氨甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(0.016mol)，加入实施例一回收的约80％乙酸70ml，加热回流约6小时，检测原料反应完成，真空蒸出溶剂，加水30ml溶清，边搅拌边用碱溶液(氨水或4N氢氧化钠)中和到PH大于8，析出白色产物，搅拌2小时左右，过滤，滤饼用水洗，乙酸乙酯洗，真空干燥，产物25ml无水甲醇精制，得到产品(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺3.05克，HPLC 99.6％，手性纯度99.8％。收率76.2％。
实施例五 用L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸(无水物)拆分消旋体2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
6.0克2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(0.0246mol)，加入无水甲醇80ml，搅拌加热溶解，冷却到40℃左右，加入溶有L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸(无水物)9.6克(0.0246mol)的80ml无水甲醇溶液，很快析出白色产物，搅拌2小时左右，过滤，滤饼用无水甲醇洗，滤饼无需烘干，加入到60ml水中，搅拌，用碱中和， 开始变清，到PH大于9，然后析出固体产物，搅拌4小时后，抽滤，滤饼水洗三次，真空干燥，得到产品(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺2.15克，HPLC99.7％，手性纯度大于98.0％。收率70.0％。
实施例六 用L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸(无水物)提纯(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
6.0克98％(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(0.0240mol)，加入无水甲醇80ml，搅拌加热溶解，冷却到40℃左右，加入溶有L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸(无水物)18.6克(0.0246mol)的120ml无水甲醇溶液，很快析出白色产物，搅拌2小时左右，过滤，滤饼用无水甲醇洗，滤饼无需烘干，加入到90ml水中，搅拌，用碱中和，开始变清，到PH大于9，然后析出固体产物，搅拌4小时后，抽滤，滤饼水洗三次，真空干燥，得到产品(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺4.0克，HPLC 99.7％，手性纯度99.7％。收率68.0％。
实施例七 用L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸(无水物)拆分2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
6.0克2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(0.0246mol)，加入无水甲醇400ml，搅拌加热溶解，冷却到40℃左右，加入溶有L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸(无水物)9.6克(0.0246mol)的80ml无水甲醇溶液，很快析出白色产物，加热回流，溶清，低温结晶24小时，过滤，滤饼用无水甲醇洗，滤饼无需烘干，加入到60ml水中，搅拌，用碱中和，开始变清，到PH大于9，然后析出固体产物，搅拌4小时后，抽滤，滤饼水洗三次，真空干燥，得到产品(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺1.9克，HPLC 99.8％，手性纯度99.9％。收率63.3％。
实施例八 用L-(-)-对甲氧基二苯甲酰酒石酸(无水物)拆分2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
6.0克2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(0.0246mol)，加入无水甲醇80ml，搅拌加热溶解，冷却到40℃左右，加入溶有L-(-)-对甲氧基二苯甲酰酒 石酸(无水物)10.30克(0.0246mol)的80ml无水甲醇溶液，很快析出白色产物，搅拌2小时左右，过滤，滤饼用无水甲醇洗，滤饼无需烘干，加入到60ml水中，搅拌，用碱中和，开始变清，到PH大于9，然后析出固体产物，搅拌4小时后，抽滤，滤饼水洗三次，真空干燥，得到产品(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺2.3克，HPLC大于99.9％，手性纯度99.8％。收率76.7％。
实施例九 用L-(-)-二苯甲酰酒石酸(无水物)拆分2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
6.0克2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(0.0246mol)，加入无水甲醇80ml，搅拌加热溶解，冷却到40℃左右，加入溶有L-(-)-二苯甲酰酒石酸(无水物)8.9(0.0246mol)的80ml无水甲醇溶液，很快析出白色产物，搅拌2小时左右，过滤，滤饼用无水甲醇洗，滤饼无需烘干，加入到60ml水中，搅拌，用碱中和，开始变清，到PH大于9，然后析出固体产物，搅拌4小时后，抽滤，滤饼水洗三次，真空干燥，得到产品(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺2.2克，HPLC 99.6％，手性纯度99.8％。收率73.3％。
实施例十 用L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸(无水物)提纯(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
6克2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(0.0246mol)，检测发现含有70％的2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，加入无水甲醇80ml，搅拌加热溶解，冷却到40℃左右，加入溶有L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸(无水物)13.5克(0.0,345mol)的100ml无水甲醇溶液，很快析出白色产物，搅拌2小时左右，过滤，滤饼用无水甲醇洗，滤饼无需烘干，加入到80ml水中，搅拌，用碱中和，开始变清，然后析出固体产物，搅拌4小时后，抽滤，滤饼水洗三次，真空干燥，得到产品(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺3.6克，HPLC 99.7％，手性纯度99.8％。收率85.7％。
实施例十一 100％乙酸再加水制备(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
6.0克(R)-叔丁基-2-(2-氨基-3-甲酰苯氨甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(0.016mol)，加入100％乙酸60ml，加热回流约2小时，检测原料反应完成，加水12ml， 回流4小时，真空蒸出溶剂，加水30ml溶清，边搅拌边用碱溶液(氨水或4N氢氧化钠)中和到PH大于8，析出白色产物，搅拌2小时左右，过滤，滤饼用水洗，乙酸乙酯洗，真空干燥，产物25ml无水甲醇精制，得到产品(R)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺2.5克，HPLC 99.2％，手性纯度99.5％。收率64.0％。