本发明涉及一种取代苯胺的制备方法。
背景技术：
：吡唑酰胺类杀菌剂是今年来发展起来的一类新型杀菌剂，由近期蜂拥上市的吡唑酰胺类杀菌剂新品钟，即可端倪其开发之热。其中，氟唑菌苯胺(Penflufen)是拜耳公司开发的一个吡唑酰胺类杀菌剂，于2006年申请专利，主要用于种子处理，对多种植物病原真菌具有良好活性。该杀菌剂为琥珀酸脱氢酶(SDH)抑制剂，主要作用于呼吸链电子传递复合体II，阻断能量代谢。经过处理后的种子在萌发过程中可以吸收氟唑菌苯胺，并通过木质部传导到植物体的其他部位，从而起到保护作物的作用。氟唑菌苯胺(Penflufen)的合成方法主要是通过2-(1，3-二甲基丁基)苯胺与5-氟-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氟反应得到，该反应在2，6-二甲基吡啶作碱的条件下，能取得88％的反应收率(以2-(1，3-二甲基丁基)苯胺计)。因此，2-(1，3-二甲基丁基)苯胺是合成农药氟唑菌苯胺(Penflufen)的一个重要中间体。CN1178791和CN1338452(同时也可参考专利EP824099、JP10251240、US5914344、CN1067063、US5965774的内容)公开了3种制备2-(1，3-二甲基丁基)苯胺的方法。第一种方法，是以2-氨基苯乙酮为原料，与异丁基氯化镁格氏试剂发生 加成反应，得到中间体2-(2-氨基苯基)-4-甲基-2-戊醇，再经脱水、加氢得到2-(1，3-二甲基丁基)苯胺，3步收率78％(以2-氨基苯乙酮计)；方法(一)：第二种方法，以对氯硝基苯为原料，先与格氏试剂加成、高锰酸钾氧化得到2-(1，3-二甲基丁基)-4-氯硝基苯，再经钯碳还原氢化得到2-(1，3-二甲基丁基)苯胺。此方法虽然步骤较短，但是收率仅为21％(以对氯硝基苯计)；方法(二)：第三种方法，以2-氨基-5-氯苯乙酮为原料，通过与异丁基氯化镁反应得到相应的醇。在催化量的对甲基苯磺酸存在下，将醇在甲苯中共沸脱水得到相应的烯烃。最后，烯烃在钯碳、氢气和乙酸钠的条件下，催化还原得到2-(1，3-二甲基丁基)苯胺。方法(三)：WO2009007033公开了使用2-(1，3-二甲基丁基)氯苯为原料，在碱和催化 量钯络合物的作用下，与尿素一步直接氨化反应得到2-(1，3-二甲基丁基)苯胺产物，其中钯络合物结构中包含了二茂铁-双磷骨架的配体。同时也可参考专利EP2014642、KR1514224、EP2176212、JP5368439、US8426646、CN101687765的内容。WO2009029383公开了使用苯胺作为起始原料，在烷基铝作为催化剂的条件下，与4-甲基-1-戊烯的傅克反应得到2-(1，3-二甲基丁基)苯胺产物。反应需要在较高的温度和压力下进行，且收率较低。综上所述，现有的合成2-(1，3-二甲基丁基)苯胺方法需要采用危险的格氏试剂，或者使用昂贵的贵金属钯催化剂，或者需要高温高压的反应条件。同时，这些方法的起始原料的生产成本也比较高。由于这些原因，制约了该产品的工业化生产规模(还可参考专利EP2181088、US20110237835、US8236988、CN101808977)。此外，CN1267671A的实施例9记载了下述反应：在甲苯中，在对甲苯磺酸的催化下，N-(3-噻吩基)苯甲酰胺与4-甲基-2-戊酮在111℃发生傅克反应，收率为93％；同时，Analyst，139(21)，5358-5361的supplementaryinformation中记载在130℃进行该傅克反应，收率仅为61％；因此，本领域亟需一种原料价廉易得、工艺简便、收率高且对环境友好，适于工业化生产的取代苯胺的制备方法。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的取代苯胺的制备方法成本高、工艺繁琐、反应条件苛刻、操作危险、污染大、收率低、不适于工业化生产等缺陷，而提供了一种取代苯胺的制备方法，该方法成本低、工艺简便、反应条件温和、操作安全、对环境友好、收率高、且适于工业化生产。本发明提供了一种取代苯胺类产物2的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，在Lewis酸的存在下，将化合物3和化合物4进行傅克反应，得到取代苯胺类产物2即可；所述的取代苯胺类产物2为化合物2a、2b、2c和2d中的一种或多种；反应过程中将所述的傅克反应生成的水从反应体系中除去，以使反应正向进行；其中，R1、R2、R3和R4独立地为氢或C1～C6的烷基；R5为氢或三氟甲基；所述的化合物2a、2b和4中、与R1和R2相连的*碳原子同时为非手性碳原子或手性碳原子，所述的手性碳原子为R构型碳原子和/或S构型碳原子；所述的化合物2c、2d和4中、与R3和R4相连的*碳原子同时为非手性碳原子或手性碳原子，所述的手性碳原子为R构型碳原子和/或S构型碳原子。在所述的傅克反应中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，较佳地为能够共沸除水的有机溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种。在所述的傅克反应中，所述的化合物3与所述的有机溶剂的摩尔体积比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比，例如0.1～3.0mol/L、1.0～2.0mol/L，较佳地为1.1～1.5mol/L。在所述的傅克反应中，所述的Lewis酸可为本领域该类反应常规的Lewis酸(例如对甲基苯磺酸、脯氨酸、三氯化铝和三氟化硼乙醚中的一种或多种)，较佳地为对甲基苯磺酸和/或脯氨酸。在所述的傅克反应中，所述的Lewis酸与所述的化合物3的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如0.01～1.0、0.01～0.5，较佳地为0.05～0.08(例如0.07)。在所述的傅克反应中，所述的化合物4与所述的化合物3的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如1～5、1.5～3，较佳地为2.0～3.5(例如2.5)。在所述的傅克反应中，所述的“水从反应体系中除去”中除去水的时机可由本领域技术人员根据经验确定，以促进反应正向进行为准。在所述的傅克反应中，所述的“水从反应体系中除去”可采用本领域常规的除去手段，例如加入吸水剂(分子筛)和/或“所述的傅克反应生成的水与所述的有机溶剂通过共沸分离”；所述的共沸的具体装置和参数可由本领域技术人员根据经验选用，例如，采用回流分水器(例如Dean-Stark装置)使蒸出的有机溶剂返回反应体系。所述的傅克反应结束后，所述的傅克反应的反应液较佳地用碱的水溶液洗涤。所述的碱的水溶液中的碱可为本领域常规的碱，较佳地为无机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾和氢氧化钙中的一种或多种。在所述的傅克反应中，所述的C1～C6的烷基是指1～6个碳原子的支链或直链的饱和脂族烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基或己基，较佳地为异丙基。在所述的傅克反应中，当R1、R2、R3和R5为氢、R4为异丙基时，所述 的取代苯胺类产物2较佳地为化合物2b、2c和2d(此时化合物2c和2d相同)。在所述的傅克反应中，如所述的化合物4具有手性碳原子，其可为各立体异构体的混合物，例如外消旋物。在所述的傅克反应中，所述的傅克反应的温度可为本领域该类反应常规的温度(例如50℃～150℃)，较佳地为80℃～111℃或138℃～145℃。所述的温度为反应体系内的温度。在所述的傅克反应中，所述的傅克反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物3不再反应时为反应终点，反应时间例如0.5小时～15小时、2小时～5小时。本发明还提供了一种如式1所示的取代苯胺类化合物的制备方法，其包括下述步骤：(1)按照上述的取代苯胺类产物2的制备方法，制得取代苯胺类产物2；(2)将步骤(1)制得的取代苯胺类产物2进行如下的氢化反应，得到如式1所示的取代苯胺类化合物即可；所述的化合物1中，R1、R2、R3、R4和R5的定义均如前所述；所述的化合物1中、与R1和R2相连的*碳原子为非手性碳原子或手性碳原子，所述的手性碳原子为R构型碳原子和/或S构型碳原子；所述的化合物1中、与R3和R4相连的*碳原子为非手性碳原子或手性碳原子，所述的手性碳原子为R构型碳原子和/或S构型碳原子。在所述的氢化反应中，如所述的化合物1具有手性碳原子，其可为各立体异构体的混合物，例如外消旋物。所述的氢化反应为本领域常规的氢化反应，例如催化氢化或硼氢化等，特别优选下述反应条件：在有机溶剂中，在氢气和金属催化剂的存在下，将步骤(1)制得的取代苯胺类产物2进行催化氢化反应，得到如式1所示的取代苯胺类化合物即可。在所述的催化氢化反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，例如醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；所述的醇类溶剂可为本领域该类反应常规的醇类溶剂，较佳地为甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的一种或多种；所述的酯类溶剂可为本领域该类反应常规的酯类溶剂，较佳地为乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯中的一种或多种；所述的醚类溶剂可为本领域该类反应常规的醚类溶剂，较佳地为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和对二噁烷中的一种或多种；所述的芳烃类溶剂可为本领域该类反应常规的芳烃类溶剂，较佳地为苯、甲苯和氯苯中的一种或多种；所述的腈类溶剂可为本领域该类反应常规的腈类溶剂，较佳地为乙腈和/或丙腈。在所述的催化氢化反应中，所述的取代苯胺类产物2与所述的有机溶剂的摩尔体积比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比，例如0.1～3.0mol/L、0.5～1.5mol/L，较佳地为1.1～1.3mol/L。在所述的催化氢化反应中，所述的金属催化剂可为本领域该类反应常规的金属催化剂，例如单金属催化剂、多金属催化剂、负载型和非负载型金属催化剂中的一种或多种；所述的单金属催化剂可为本领域该类反应常规的单金属催化剂，例如铂、钯、钴或镍；所述的多金属催化剂可为本领域该类反应常规的多金属催化剂，例如二元合金催化剂铜-镍、铜-钯、钯-银、铂-金或铂-铜；所述的负载型金属催化剂可为本领域该类反应常规的负载型金属催化剂，较佳地为铂碳和/或钯碳；所述的钯碳可为本领域该类反应常规的钯碳，较佳地为质量分数为2.5～20％的钯碳，更佳地为质量分数为10％的钯碳，最佳地为质量分数为10％、含水量为55％的钯碳；所述的非负载型金属催化剂可为本领域该类反应常规的非负载型金属催化剂，例如雷尼镍、雷尼铜或 雷尼钴。在所述的催化氢化反应中，所述的金属催化剂与取代苯胺类产物2的质量比可为本领域该类反应常规的质量比，例如0.01～0.5，较佳地为0.06～0.12(例如0.07)。在所述的催化氢化反应中，所述的氢气的压力可为本领域该类反应常规的压力，例如1～10bar，较佳地为1～5bar。所述的压力是指绝对压力。在所述的催化氢化反应中，所述的催化氢化反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，较佳地为20℃～200℃，更佳地为20℃～80℃，例如20～30℃。在所述的催化氢化反应中，所述的催化氢化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以取代苯胺类产物2不再反应时为反应终点，反应时间例如1小时～20小时，更佳地为6小时～10小时。本发明提供了一种傅克反应的方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，在Lewis酸的存在下，将化合物3和化合物4进行傅克反应，即可；反应过程中将所述的傅克反应生成的水从反应体系中除去，以使反应正向进行；其中，R1、R2、R3和R4独立地为氢或C1～C6的烷基；R5为氢或三氟甲基；所述的化合物4中、与R1和R2相连的*碳原子同时为非手性碳原子或手性碳原子，所述的手性碳原子为R构型碳原子和/或S构型碳原子；所述的化合物4中、与R3和R4相连的*碳原子同时为非手性碳原子或手性碳原子，所述的手性碳原子为R构型碳原子和/或S构型碳原子。在所述的傅克反应中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，较佳地为能够除水的有机溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种。在所述的傅克反应中，所述的化合物3与所述的有机溶剂的摩尔体积比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比，例如0.1～3.0mol/L、1.0～2.0mol/L，较佳地为1.1～1.5mol/L。在所述的傅克反应中，所述的Lewis酸可为本领域该类反应常规的Lewis酸(例如对甲基苯磺酸、脯氨酸、三氯化铝和三氟化硼乙醚中的一种或多种)，较佳地为对甲基苯磺酸和/或脯氨酸。在所述的傅克反应中，所述的Lewis酸与所述的化合物3的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如0.01～1.0、0.01～0.5，较佳地为0.05～0.08(例如0.07)。在所述的傅克反应中，所述的化合物4与所述的化合物3的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如1～5、1.5～3，较佳地为2.0～3.5(例如2.5)。在所述的傅克反应中，所述的“水从反应体系中除去”中除去水的时机可由本领域技术人员根据经验确定，以促进反应正向进行为准。在所述的傅克反应中，所述的“水从反应体系中除去”可采用本领域常规的除去手段，例如加入吸水剂(分子筛)和/或“所述的傅克反应生成的水与所述的有机溶剂通过共沸分离”；所述的共沸的具体装置和参数可由本领域技术人员根据经验选用，例如，采用回流分水器(例如Dean-Stark装置)使蒸出的有机溶剂返回反应体系。所述的傅克反应结束后，所述的傅克反应的反应液较佳地用碱的水溶液洗涤。所述的碱的水溶液中的碱可为本领域常规的碱，较佳地为无机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾和氢氧化钙中的一种或多种。在所述的傅克反应中，所述的C1～C6的烷基是指1～6个碳原子的支链或直链的饱和脂族烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基或己基，较佳地为异丙基。在所述的傅克反应中，如所述的化合物4具有手性碳原子，其可为各立 体异构体的混合物，例如外消旋物。在所述的傅克反应中，所述的傅克反应的温度可为本领域该类反应常规的温度(例如50℃～150℃)，较佳地为80℃～111℃或138℃～145℃。所述的温度为反应体系内的温度。在所述的傅克反应中，所述的傅克反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物3不再反应时为反应终点，反应时间例如0.5小时～15小时、2小时～5小时。本发明还提供了一种如式1所示的取代苯胺类化合物的制备方法，其包括下述步骤：(a)如上述的傅克反应的方法；(b)将步骤(a)的产物进行如下的氢化反应，得到如式1所示的取代苯胺类化合物即可；所述的化合物1中，R1、R2、R3、R4和R5的定义均如前所述；所述的化合物1中、与R1和R2相连的*碳原子为非手性碳原子或手性碳原子，所述的手性碳原子为R构型碳原子和/或S构型碳原子；所述的化合物1中、与R3和R4相连的*碳原子为非手性碳原子或手性碳原子，所述的手性碳原子为R构型碳原子和/或S构型碳原子。在所述的氢化反应中，如所述的化合物1具有手性碳原子，其可为各立体异构体的混合物，例如外消旋物。所述的氢化反应为本领域常规的氢化反应，例如催化氢化或硼氢化等，特别优选下述反应条件：在有机溶剂中，在氢气和金属催化剂的存在下，将步骤(a)的产物进行催化氢化反应，得到如式1所示的取代苯胺类化合物 即可。在所述的催化氢化反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，例如醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；所述的醇类溶剂可为本领域该类反应常规的醇类溶剂，较佳地为甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的一种或多种；所述的酯类溶剂可为本领域该类反应常规的酯类溶剂，较佳地为乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯中的一种或多种；所述的醚类溶剂可为本领域该类反应常规的醚类溶剂，较佳地为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和对二噁烷中的一种或多种；所述的芳烃类溶剂可为本领域该类反应常规的芳烃类溶剂，较佳地为苯、甲苯和氯苯中的一种或多种；所述的腈类溶剂可为本领域该类反应常规的腈类溶剂，较佳地为乙腈和/或丙腈。在所述的催化氢化反应中，所述的步骤(a)的产物与所述的有机溶剂的摩尔体积比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比，例如0.1～3.0mol/L、0.5～1.5mol/L，较佳地为1.1～1.3mol/L。在所述的催化氢化反应中，所述的金属催化剂可为本领域该类反应常规的金属催化剂，例如单金属催化剂、多金属催化剂、负载型和非负载型金属催化剂中的一种或多种；所述的单金属催化剂可为本领域该类反应常规的单金属催化剂，例如铂、钯、钴或镍；所述的多金属催化剂可为本领域该类反应常规的多金属催化剂，例如二元合金催化剂铜-镍、铜-钯、钯-银、铂-金或铂-铜；所述的负载型金属催化剂可为本领域该类反应常规的负载型金属催化剂，较佳地为铂碳和/或钯碳；所述的钯碳可为本领域该类反应常规的钯碳，较佳地为质量分数为2.5～20％的钯碳，更佳地为质量分数为10％的钯碳，最佳地为质量分数为10％、含水量为55％的钯碳；所述的非负载型金属催化剂可为本领域该类反应常规的非负载型金属催化剂，例如雷尼镍、雷尼铜或雷尼钴。在所述的催化氢化反应中，所述的金属催化剂与步骤(a)的产物的质量比可为本领域该类反应常规的质量比，例如0.01～0.5，较佳地为0.06～0.12 (例如0.07)。在所述的催化氢化反应中，所述的氢气的压力可为本领域该类反应常规的压力，例如1～10bar，较佳地为1～5bar。所述的压力是指绝对压力。在所述的催化氢化反应中，所述的催化氢化反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，较佳地为20℃～200℃，更佳地为20℃～80℃，例如20～30℃。在所述的催化氢化反应中，所述的催化氢化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以步骤(a)的产物不再反应时为反应终点，反应时间例如1小时～20小时，更佳地为6效时～10效时。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于：该方法成本低、工艺简便、反应条件温和、操作安全、对环境友好、收率高、且适于工业化生产。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。产品纯度通过液相色谱来分析，具体仪器及参数设置如下：1.1仪器设备高效液相色谱仪：AgilentLC1200(LC化学工作站)或与之相当的HPLC系统色谱柱：AgilentZorbaxSB-C18，150mm×4.6mm×5.0μm1.2主要试剂与材料甲醇(HPLC级)、纯化水、85％磷酸、己烷磺酸钠(Merck)1.3色谱条件：检测波长：220nm、流速：1.0ml/min、柱温：40℃、运行时间：25min、平衡时间：5min1.4流动相流动相A：10mmol己烷磺酸钠溶液(1.88g己烷磺酸钠至1000ml水中，磷酸调节PH＝2.5±0.02)；流动相B：甲醇(100％)梯度洗脱程序为：时间(min)流动相A％流动相B％0901085050201090251090实施例1傅克脱水反应：在100mL蛋形瓶内，加入2mL(22mmol)苯胺，随后加入20mL甲苯，搅拌溶解。加入0.2g对甲基苯磺酸作催化剂，加入5.5g(55mmol)4-甲基-2-戊酮，加热回流(反应内温：111℃)分水2小时，停止反应。后处理：用饱和碳酸钠溶液水洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶层析柱纯化，得到2.99g黄色油状混合物(1∶1，产品纯度98％)，产率78％。H1NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86-1.05(6H，m)，1.60(0.5H，sept，J＝6.6Hz)，1.91-1.95(1.5H，m)，2.28(1H，d，J＝6.6Hz)，2.63-2.76(0.5H，m)，3.64(2H，brs)，5.10(0.5H，d，J＝1.5Hz)，5.24-5.33(1H，m)，6.67-6.75(2H，m)，6.96-7.08(2H，m)反应过程中没有观察到生成异构体推测可能原因在于异丙基和苯基都属于比较大的基团，当同时连在双键上时，顺式取代的情况在热力学上属于位阻较大，因此不稳定。实施例2傅克脱水反应：Step1：在100mL蛋形瓶内，加入2mL(22mmol)苯胺，随后加入20mL甲苯，搅拌溶解。加入0.2g脯氨酸作催化剂，加入5.5g(55mmol)4-甲基-2-戊酮，加热回流(反应内温：111℃)分水2小时，停止反应。后处理：用饱和碳酸钠溶液水洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶层析柱纯化，得到2.88g黄色油状混合物(1∶1，产品纯度98％)，产率75％。产物鉴定数据同实施例1。实施例3傅克脱水反应：Step1：在100mL蛋形瓶内，加入2mL(22mmol)苯胺，随后加入20mL甲苯，搅拌溶解。加入0.2g对甲基苯磺酸作催化剂，加入4.4g(44mmol)4-甲基-2-戊酮，加热回流(反应内温：111℃)分水2小时，停止反应。后处理：用饱和碳酸钠溶液水洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶层析柱纯化，得到2.50g黄色油状混合物(1∶1，产品纯度98％)，产率65％。产物鉴定数据同实施例1。实施例4氢化反应Step2：在50mL的蛋形瓶中，加入2.88g(17mmol)实施例1制得的黄色油状烯烃混合物和15mL甲醇，加入0.2g钯碳(10％Pd/C，含水量55％)，室温下(20℃～30℃)氢气环境(氢气的绝对压力稍大于1bar，例如氢气球)中搅拌6小时。停止反应。后处理：硅藻土过滤除去反应液中的钯碳催化剂，将得到的滤液用旋转蒸发除去溶剂，接着将得到的残余物溶解在乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，得到2.7g褐色油状产物，产率91％(产品纯度98％)。H1NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88-0.93(6H，m)，1.21(3H，d，J＝6.6Hz)，1.36-1.44(1H，m)，1.51-1.66(2H，m)，2.85(1H，sext，J＝6.6Hz)，3.64(2H，brs)，6.66-6.80(2H，m)，6.98-7.10(2H，m)。当前第1页1 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