本发明涉及含氮杂环化合物，其具有胆碱能毒蕈碱M1受体正变构调节剂活性(cholinergic muscarinic M1receptor positive allosteric modulator activity)，并且用作药物，例如，预防或治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、精神分裂症(schizophrenia)、疼痛(pain)、睡眠障碍(sleep disorder)、帕金森氏症痴呆(Parkinson's disease dementia)、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)等等的药物。本文使用的正变构调节剂活性(positive allosteric modulator activity)是指通过在与内原性活化剂(针对这种受体为乙酰胆碱)的位点不同的位点结合来增强受体功能的作用。
(本发明的背景)
乙酰胆碱是在中枢神经系统和神经肌肉的连接(副交感神经和运动神经)中诱导信号转导的神经传递质。在中枢神经系统中，乙酰胆碱神经元的起核在脑干和前脑中，并且那些乙酰胆碱神经元伸向大脑皮层、海马和缘域。另外，一些大脑区域(例如，纹状体)中的一些中间神经元使用乙酰胆碱作为神经传递质。乙酰胆碱受体分为配体依赖性离子通道(胆碱能烟碱性受体)和G蛋白偶联受体(胆碱能毒蕈碱性受体)。胆碱能毒蕈碱性受体是兴奋性的神经传递质乙酰胆碱的一种受体，并且基于通过蕈毒碱的选择性活化受体来命名。毒蕈碱性受体进一步分为M1至M5的亚型。已知的是，M1受体主要分布在脑中，并且尤其涉及学习、记忆、睡眠、神经性疼痛，等等。胆碱能的毒蕈碱M1受体在大脑生理方面的重要性为大家所熟知，并且预计增强M1受体功能的化合物可以用作预防或治疗精神疾病、神经变性疾病、记忆病症、疼痛、睡眠障碍、帕金森氏症痴呆、路易体痴呆等等的药物(非专利文献1)。
WO02/081447A1(专利文献1)公开了下列化合物，作为具有肿瘤坏死因子-α(TNF-α)或cAMP磷酸二酯酶IV(PDE4)抑制活性并且用于预防或治疗炎症和自身免疫疾病的化合物。
其中，每个符号如文献所定义。
WO02/081446A1(专利文献2)公开了下列化合物，作为具有肿瘤坏死因子-α(TNF-α)或cAMP磷酸二酯酶IV(PDE4)抑制活性的化合物，并且用于预防或治疗炎症和自身免疫疾病。
其中，每个符号如文献所定义。
WO 2006/020879A1(专利文献3)公开了作为谷氨酸受体增效剂的下列化合物，用于预防或治疗与谷氨酸功能障碍有关的精神神经病(psychoneurotic disorder)。
其中，每个符号如文献所定义。
WO 2013/063549A1(专利文献4)公开了下列化合物，作为用于预防或治疗与毒蕈碱性乙酰胆碱受体功能障碍有关的精神神经病的化合物。
其中，每个符号如文献所定义。
Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(2010)1792-1795(非专利文献2)公开了下列化合物作为M1受体正变构调节剂。
Gordon,C.P.,Byrne,N.,McCluskey,A.Green Chem.,2010,12,1000-1006(非专利文献3)公开了与本发明的化合物相似的下列化合物。
WO 2010/096338A1(专利文献5)公开了作为M1受体正变构调节剂的下列化合物，用于预防或治疗阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。
其中，每个符号如文献所定义。
WO95/030647A1(非专利文献6)公开了与本发明的化合物类似的下列化合物。
其中，每个符号如文献所定义。
WO 2007/139464A1(专利文献7)公开了下列化合物作为CB1受体配体，并且用于预防或治疗疼痛、癌症、多发性硬化、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、阿尔茨海默氏病、焦虑症、胃肠机能紊乱和心血管病症。
其中，每个符号如文献所定义。
US2008/0108659A1(专利文献8)公开了下列化合物，作为具有聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)活性的化合物，并且用于预防或治疗癌症、中枢神经系统疾病、炎症疾病，等等。
其中，每个符号如文献所定义。
WO 2011/006794A1(专利文献9)公开了下列化合物，作为选择性抑制聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1(相对于聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-2)的活性的化合物，并且用于预防或治疗癌症、心血管病症、中枢神经系统病症，等等。
其中，每个符号如文献所定义。
WO 2012/003147A1(专利文献10)公开了下列化合物，作为具有M1PAM活性的化合物，并且用于预防或治疗阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍，等等。
其中，每个符号如文献所定义。
WO 2012/158475A1(专利文献11)公开了下列化合物，作为具有M1PAM活性的化合物，并且用于预防或治疗阿尔茨海默氏病及其它疾病。
其中，每个符号如文献所定义。
JP-B-S44-16647(专利文献12)公开了与本发明的化合物相似的下列化合物。
文献列表
专利文献
专利文献1∶WO02/081447A1
专利文献2∶WO02/081446A1
专利文献3∶WO 2006/020879A1
专利文献4∶WO 2013/063549A1
专利文献5∶WO 2010/096338A1
专利文献6∶WO95/030647A1
专利文献7∶WO 2007/139464A1
专利文献8∶US2008/0108659A1
专利文献9∶WO 2011/006794A1
专利文献10∶WO 2012/003147A1
专利文献11∶WO 2012/158475A1
非专利文献12∶JP-B-S44-16647
非专利文献
非专利文献1∶Nature Reviews Drug Discovery,2007,6,721-733。
非专利文献2∶Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(2010)1792-1795。
非专利文献3∶Gordon,C.P.,Byrne,N.,McCluskey,A.Green Chem.,2010,12,1000-1006。
本发明概述
本发明解决的问题
本发明的目标是，研发具有胆碱能的毒蕈碱M1受体(M1受体)正变构调节剂活性的化合物，并且用作预防或治疗阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森氏症痴呆、路易体痴呆等等的药物。本文使用的正变构调节剂活性是指通过在不同于内原性活化剂(针对这种受体为乙酰胆碱)的位点的位点结合来增强受体功能的作用。
解决问题的方法
本发明人进行了深入的研究，以图解决上述问题，并且发现下式(I)所代表的化合物具有胆碱能毒蕈碱M1受体正变构调节剂活性，这导致本发明的完成。
相应地，本发明涉及下列内容。
[1]式(I)代表的化合物∶
其中
R1是任选取代的5或6元环基团或任选取代的C1-6烷基；
R2和R3相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷基；
R4是卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基甲酰基或任选取代的3至8元环基团；
环A是任选进一步取代的6元芳香环，
或其盐(在本说明书中，指的是化合物(1))。
[2]上述[1]的化合物，其中，R1是
(1)任选取代的苯基，
(2)任选取代的C5-6环烷基，
(3)任选取代的5或6元非芳香杂环基团，
(4)任选取代的5或6元单环芳香杂环基团，或
(5)任选取代的C1-6烷基，
或其盐。
[3]上述[1]或[2]的化合物，其中，R4是
(1)卤素原子，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基，
(4)任选取代的C1-6烷氧基，
(5)任选取代的氨基甲酰基，或
(6)任选取代的5或6元单环芳香杂环基团，
或其盐。
[4]上述[1]至[3]的任一项的化合物，其中，环A是6元芳香环，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，和
(c)C1-6烷氧基，
或其盐。
[5]上述[1]至[4]的任一项的化合物，其中
R1是
(1)任选取代的苯基，
(2)任选取代的C5-6环烷基，
(3)任选取代的5或6元非芳香杂环基团，
(4)任选取代的5或6元单环芳香杂环基团，或
(5)任选取代的C1-6烷基；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子，或
(3)任选取代的C1-6烷基；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)氰基，
(4)任选取代的C1-6烷基，
(5)C1-6烷氧基，或
(6)C3-6环烷基；
R4是
(1)卤素原子，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基，
(4)任选取代的C1-6烷氧基，
(5)任选取代的氨基甲酰基，或
(6)任选取代的5或6元单环芳香杂环基团；
环A是6元芳香环，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，和
(c)C1-6烷氧基，
或其盐。
[6]上述[1]至[5]的任一项的化合物，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)卤素原子，和
(ii)氰基，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C5-6环烷基：
(i)羟基，
(ii)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基，和
(iii)C1-6烷氧基，
(3)任选被1至3个羟基取代的5或6元单环非芳香杂环基团，
(4)任选被1至3个卤素原子取代的5或6元单环芳香杂环基团，或
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)羟基，和
(ii)3至8元单环非芳香杂环基团；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子，或
(3)C1-6烷基；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(5)C1-6烷氧基，或
(6)C3-6环烷基；
R4是
(1)卤素原子，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基，
(4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(5)氨基甲酰基，
(6)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，或
(7)任选被1至3个C1-6烷基取代的5或6元单环芳香杂环基团；
环A是6元芳香环，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，和
(c)C1-6烷氧基，
或其盐。
[7]上述[6]的化合物，其中，在式(I)中，下式所代表的部分结构
是下式所代表的部分结构∶
或其盐。
[8]上述[1]至[7]的任一项的化合物，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)卤素原子，和
(ii)氰基，
(2)任选被1至3个羟基取代的C5-6环烷基，
(3)任选被1至3个羟基取代的5或6元单环非芳香杂环基团，或
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)羟基，和
(ii)3至8元单环非芳香杂环基团；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子，或
(3)C1-6烷基；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(5)C1-6烷氧基，或
(6)C3-6环烷基；
R4是
(1)卤素原子，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基，
(4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(5)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，或
(6)任选被1至3个C1-6烷基取代的5或6元单环芳香杂环基团；
环A是6元芳香环，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷氧基，
或其盐。
[9]上述[8]的化合物，其中，在式(I)中，下式所代表的部分结构
是下式所代表的部分结构∶
或其盐。
[10]上述[1]至[9]的任一项的化合物，其中
R1是
(1)任选被1至3个羟基取代的C5-6环烷基，或
(2)任选被1至3个羟基取代的5或6元单环非芳香杂环基团；
R2是
(1)卤素原子，或
(2)C1-6烷基；
R3是C1-6烷基；
R4是
(1)C1-6烷基，
(2)C1-6烷氧基，或
(3)5或6元单环芳香杂环基团；
环A是苯环或吡啶环，每个除了被R4取代之外是未取代的，
或其盐。
[11]上述[10]的化合物，其中，在式(I)中，下式所代表的部分结构
是下式所代表的部分结构∶
或其盐。
[12]上述[1]至[11]的任一项的化合物，其中
R1是
(1)被一个羟基取代的环己基，或
(2)被一个羟基取代的四氢吡喃基；
R2是
(1)卤素原子，或
(2)C1-6烷基；
R3是C1-6烷基；
R4是
(1)C1-6烷基，
(2)C1-6烷氧基，或
(3)吡唑基；
环A是苯环或吡啶环，每个除了被R4取代之外是未取代的，
或其盐。
[13]上述[12]的化合物，其中，在式(I)中，下式所代表的部分结构
是下式所代表的部分结构∶
或其盐。
[14]2-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-6-(4-甲氧基苄基)-4,5-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，或其盐。
[15]4-氟-2-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，或其盐。
[16]2-((1S,2S)-2-羟基环己基)-4,5-二甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1-酮，或其盐。
[17]含有上述[1]至[16]的任一项的化合物或其盐的药物。
[18]上述[17]的药物，其是胆碱能毒蕈碱M1受体正变构调节剂。
[19]上述[17]的药物，其是预防或治疗阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森氏症痴呆或路易体痴呆的药物。
[20]上述[1]至[16]的任一项的化合物或其盐，其用于预防或治疗阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森氏症痴呆或路易体痴呆。
[21]在哺乳动物中胆碱能毒蕈碱M1受体正变构调节的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]至[16]的任一项的化合物或其盐。
[22]预防或治疗哺乳动物的阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森氏症痴呆或路易体痴呆的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]至[16]的任一项的化合物或其盐。
[23]上述[1]至[16]的任一项的化合物或其盐，用于制备药物，所述药物用于预防或治疗阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森氏症痴呆或路易体痴呆。
本发明的效果
本发明的化合物具有胆碱能毒蕈碱M1受体正变构调节剂活性，并且用作预防或治疗例如阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森氏症痴呆、路易体痴呆等等的药物。
(本发明的详细说明)
下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另作说明，否则，每个取代基具有下列定义。
在本说明书中，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基”包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C3-10环烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的例子包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷氧基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的例子包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷硫基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷硫基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基-羰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基-羰基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的例子包括苯甲酰基、1-萘酰基和2-萘酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的例子包括苯乙酰基和苯丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳香杂环基羰基”的例子包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳香杂环基羰基”的例子包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的例子包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基磺酰基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲基磺酰、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的例子包括苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的例子包括卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
在本说明书中“烃基团”(包括“任选取代的烃基团”的“烃基团”)的例子包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选取代的烃基团”的例子包括任选具有选自下列取代基组A的取代基的烃基团。
[取代基组A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代，
(5)羟基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳香杂环基氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基、二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基)，
(16)5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)，
(17)3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳香杂环基团，
(22)3至14元非芳香杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳香杂杂环基羰基，
(28)3至14元非芳香杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨甲酰基，
(34)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)，
(36)5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳香杂环磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，
(43)5至14元芳香杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，
(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，和
(62)C6-14芳基。
在“任选取代的烃基团”中，上述取代基的数目是，例如，1至5个，优选1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”)的例子包括：(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，以及(iii)7至10元桥联杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，每个还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环基团”(包括“5至14元芳香杂环基团”)的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“芳香杂环基团”的优选例子包括5或6元单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基，等等；和
8至14元稠合多环(优选双或三环)芳香杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、(夹)氧硫蒽基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环基团”(包括“3至14元非芳香杂环基团”)的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“非芳香杂环基团”的优选例子包括3至8元单环非芳香杂环基团，例如，氮丙啶基、氧杂环丙基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基，等等；和
9至14元稠合多环(优选双或三环)非芳香杂环基团，例如，二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌琳基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基，等等。
在本说明书中，“7至10元桥联杂环基团”的优选例子包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。
在本说明书中，“含氮杂环基团”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基团”。
在本说明书中，“任选取代的杂环基团”的例子包括任选具有选自上述取代基组A的取代基的杂环基团。
在“任选取代的杂环基团”中，取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的例子包括甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，每个任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳香杂环基团和3至14元非芳香杂环基团的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基的取代基”。
“酰基”的例子还包括烃-磺酰基、杂环磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
本文中，烃磺酰基是指烃基团键合的磺酰基，杂环磺酰基是指杂环基团键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指烃基团键合的亚磺酰基，杂环基亚磺酰基是指杂环基团键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选例子包括：甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁羰基、环戊烷羰基、环已羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨基。
任选取代的氨基的优选例子包括：氨基、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、单或二-C2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、单或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰基氨基)、单或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、单或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单或二-5至14元芳香杂环基羰基氨基(例如，烟酰氨基、异烟酰氨基)、单或二-3至14元非芳香杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)、氨甲酰氨基、(单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨甲酰氨基)、(单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨甲酰氨基)、C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)、C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨基甲酰基。
任选取代的氨基甲酰基的优选例子包括：氨基甲酰基基团、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的硫代氨甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的硫代氨甲酰基。
任选取代的硫代氨甲酰基的优选例子包括：硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，乙酰基硫代氨甲酰基、丙酰基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨甲酰基)和5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨磺酰基。
任选取代的氨磺酰基的优选例子包括：氨磺酰基、单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯氨基磺酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰氨磺酰基)和5至14元芳香杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选取代的羟基”的例子包括：任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的羟基。
任选取代的羟基的优选例子包括：羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨甲酰氧基、C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨甲酰氧基(例如，苄基氨甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选取代的硫烷基基团”的例子包括：任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳香杂环基团的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的硫烷基和卤代的硫烷基。
任选取代的硫烷基的优选例子包括：硫烷基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷基硫基(例如，环己基硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳香杂环基硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代的硫基(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的例子包括：任选具有“1至3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的甲硅烷基。
任选取代的甲硅烷基的优选例子包括：三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
下面解释式(I)中的每个符号。
R1是任选取代的5或6元环基团或任选取代的C1-6烷基。
R1的“任选取代的5或6元环基团”的“5或6元环基团”包括：苯基、C5-6环烷基(环戊基、环己基)、C5-6环烯基(环戊烯基、环己烯基)、5或6元单环芳香杂环基团、5或6元单环非芳香杂环基团，等等。
“5或6元环基团”所举例说明的“5或6元单环芳香杂环基团”的例子包括：5或6元单环芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，其具体实例包括：“5至6元单环芳香杂环基团”所举例说明的那些基团，选自“芳香杂环基团”的上述优选例子。
“5或6元环基团”所举例说明的“5或6元单环非芳香杂环基团”的例子包括：5或6元单环非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，其具体实例包括：5或6元单环非芳香杂环基团，例如，四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、吗啉基、硫吗啉基，等等。
R1的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”和“任选取代的5或6元环基团”的“5或6元环基团”，在可取代的位置各自任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括上述取代基组A。当取代基的数目是多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，R1是∶
(1)任选取代的苯基，
(2)任选取代的C5-6环烷基，
(3)任选取代的5或6元非芳香杂环基团，
(4)任选取代的5或6元单环芳香杂环基团，或
(5)任选取代的C1-6烷基。
更优选，R1是∶
(1)苯基、C5-6环烷基(环戊基、环己基)、5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)或5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基、1,2-二甲基丙基)：
(i)羟基，和
(ii)3至14元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基
团)(例如，四氢呋喃基)。
进一步更优选，R1是∶
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)氰基，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C5-6环烷基(环戊基、环己基)：
(i)羟基，
(ii)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(3)任选被1至3个羟基取代的5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)，或
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基、1,2-二甲基丙基)：
(i)羟基，和
(ii)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢呋喃基)，
更加优选，R1是∶
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)氰基，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C5-6环烷基(环戊基、环己基)：
(i)羟基，
(ii)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(3)任选被1至3个羟基取代的四氢吡喃基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的吡啶基，或
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基、1,2-二甲基丙基)：
(i)羟基，和
(ii)四氢呋喃基。
在另一个实施方案中，更优选，R1是
(1)苯基、C5-6环烷基(环戊基、环己基)、5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)或5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)氰基，和
(iii)羟基，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基、1,2-二甲基丙基)：
(i)羟基，和
(ii)3至14元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基
团)(例如，四氢呋喃基)。
在该实施方案中，进一步更优选，R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)氰基，
(2)任选被1至3个羟基取代的C5-6环烷基(环戊基、环己基)，
(3)任选被1至3个羟基取代的5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)，或
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基、1,2-二甲基丙基)：
(i)羟基，和
(ii)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢呋喃基)，
在该实施方案中，更加优选，R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)氰基，
(2)任选被1至3个羟基取代的C5-6环烷基(环戊基、环己基)，
(3)任选被1至3个羟基取代的四氢吡喃基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的吡啶基，或
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基、1,2-二甲基丙基)：
(i)羟基，和
(ii)四氢呋喃基。
在另一个实施方案中，优选，R1是
(1)任选取代的苯基，
(2)任选取代的C5-6环烷基，
(3)任选取代的5或6元非芳香杂环基团，或
(4)任选取代的C1-6烷基。
在该实施方案中，更优选，R1是
(1)苯基、C5-6环烷基(环戊基、环己基)或5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，和
(iii)羟基，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基)：
(i)羟基，和
(ii)3至14元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例
如，四氢呋喃基)。
在该实施方案中，进一步更优选，R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)氰基，
(2)任选被1至3个羟基取代的C5-6环烷基(环戊基、环己基)，
(3)任选被1至3个羟基取代的5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)，或
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基)：
(i)羟基，和
(ii)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢呋喃基)，
在该实施方案中，更加优选，R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)氰基，
(2)任选被1至3个羟基取代的C5-6环烷基(环戊基、环己基)，
(3)任选被1至3个羟基取代的四氢吡喃基，或
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基)：
(i)羟基，和
(ii)四氢呋喃基。
在另一个实施方案中，更加优选，R1是
(1)任选被1至3个羟基取代的C5-6环烷基(例如，环己基)，或
(2)任选被1至3个羟基取代的5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)。
在该实施方案中，更加优选，R1是
(1)被1至3个羟基取代的C5-6环烷基(例如，环己基)，或
(2)被1至3个羟基取代的5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)。
在该实施方案中，尤其优选，R1是
(1)被一个羟基取代的环己基，或
(2)被一个羟基取代的四氢吡喃基。
R2和R3相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷基。
R2或R3的“任选取代的C3-6环烷基”的“C3-6环烷基”的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
R2或R3的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”、“任选取代的C1-6烷氧基”的“C1-6烷氧基”和“任选取代的C3-6环烷基”的“C3-6环烷基”，在可取代的位置各自任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括上述取代基组A。当取代基的数目是多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，或
(3)任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。
更优选，R2是∶
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基)。
进一步更优选，R2是
(1)卤素原子(例如，氟原子)，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)。
优选，R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)。
更优选，R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)。
进一步更优选，R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)。
尤其优选，R3是C1-6烷基(例如，甲基)。
R4是卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基甲酰基或任选取代的3至8元环基团。
R4的“任选取代的3至8元环基团”的“3至8元环基团”包括：苯基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、5或6元单环芳香杂环基团、3至8元单环非芳香杂环基团，等等，优选5或6元单环芳香杂环基团。
上述“3至8元环基团”所举例说明的“C3-8环烷基”的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基，等等。
上述“3至8元环基团”所举例说明的“C3-8环烯基”的例子包括：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
上述“3至8元环基团”所举例说明的“5或6元单环芳香杂环基团”的例子包括：5或6元单环芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，其具体实例包括：“5至6元单环芳香杂环基团”所举例说明的那些基团，选自“芳香杂环基团”的上述优选例子。
上述“3至8元环基团”所举例说明的“3至8元单环非芳香杂环基团”的例子包括：3至8元单环非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，其具体实例包括：“3至8元单环非芳香杂环基团”所举例说明的那些，选自“非芳香杂环基团”的上述优选的例子。
R4的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”、“任选取代的C1-6烷氧基”的“C1-6烷氧基”和“任选取代的3至8元环基团”的“3至8元环基团”，在可取代的位置各自任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括上述取代基组A。当取代基的数目是多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，在环A的“任选进一步取代的6元芳香环”的“6元芳香环”中，R4在p-位(4位)(即，相对于式(I)中的氧代异二氢吲哚基甲基的结合位点的p-位(4位))与碳原子键合。
简而言之，在式(I)中，下式所代表的部分结构∶
优选，是下式所代表的部分结构∶
优选，R4是
(1)卤素原子，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基，
(4)任选取代的C1-6烷氧基，
(5)任选取代的氨基甲酰基，或
(6)任选取代的5或6元单环芳香杂环基团。
更优选，R4是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(5)氨基甲酰基，
(6)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，或
(7)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5或6元单环芳香杂环(例如，吡唑基、吡啶基、三唑基、哒嗪基)。
进一步更优选，R4是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(5)氨基甲酰基，
(6)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(7)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡唑基，
(8)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡啶基，
(9)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的三唑基，或
(10)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的哒嗪基。
在另一个实施方案中，更优选，R4是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，
(5)氨基甲酰基，
(6)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，或
(7)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5或6元单环芳香杂环(例如，吡唑基、吡啶基、三唑基、哒嗪基)。
在该实施方案中，进一步更优选，R4是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，
(5)氨基甲酰基，
(6)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(7)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡唑基，
(8)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡啶基，
(9)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的三唑基，或
(10)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的哒嗪基。
在另一个实施方案中，更优选，R4是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，或
(6)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、吡啶基、三唑基)。
在该实施方案中，进一步更优选，R4是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(6)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡唑基，
(7)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡啶基，或
(8)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的三唑基。
在另一个实施方案中，进一步更优选，R4是
(1)C1-6烷基(例如，甲基)，
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(3)5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基)。
尤其优选，R4是
(1)C1-6烷基(例如，甲基)，
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(3)吡唑基。
环A是任选进一步取代的6元芳香环。
环A的“任选进一步取代的6元芳香环”的“6元芳香环”的例子包括：苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、三嗪环，等等，优选苯环和吡啶环。
环A的“任选进一步取代的6元芳香环”的“6元芳香环”，除了R4之外，在可取代的位置还任选具有1至4个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括上述取代基组A。当取代基的数目是多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(d)氰基，
(e)氨基甲酰基，
(f)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，和
(g)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元芳香杂环
基团(优选，5或6元单环芳香杂环基团)(例如，吡唑基、三唑基)。
更优选，环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(d)氰基，
(e)氨基甲酰基，
(f)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(g)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡唑基，和
(h)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的三唑基。
进一步更优选，环A是
(1)苯环，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(d)氰基，
(e)氨基甲酰基，
(f)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(g)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡唑基，和
(h)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的三唑基，或
(2)吡啶环。
在另一个实施方案中，优选，环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(d)氰基，
(e)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，和
(f)5至14元芳香杂环基团(优选，5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基)。
在该实施方案中，更优选，环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(c)氰基，
(d)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，和
(e)5至14元芳香杂环基团(优选，5或6元单环芳香杂环基团)(例如，吡唑基)。
在该实施方案中，进一步更优选，环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(c)氰基，
(d)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，和
(e)吡唑基。
在该实施方案中，更加优选，环A是
(1)苯环，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(c)氰基，
(d)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，和
(e)吡唑基，或
(2)吡啶环。
在另一个实施方案中，优选，环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
在该实施方案中，更优选，环A是
(1)苯环，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(2)吡啶环。
在另一个实施方案中，优选，环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
在该实施方案中，更优选，环A是
(1)苯环，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(2)吡啶环。
尤其优选，环A是苯环或吡啶环，除了被R4取代之外，每个是未取代的。
化合物(I)的优选例子包括下列化合物。
[化合物A-1]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选取代的苯基，
(2)任选取代的C5-6环烷基，
(3)任选取代的5或6元非芳香杂环基团，
(4)任选取代的5或6元单环芳香杂环基团，或
(5)任选取代的C1-6烷基；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氟原子，氯原子)，或
(3)任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R4是
(1)卤素原子，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基，
(4)任选取代的C1-6烷氧基，
(5)任选取代的氨基甲酰基，或
(6)任选取代的5或6元单环芳香杂环基团；
环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
在[化合物A-1]中，式(I)中的下式所代表的部分结构
优选，是下式所代表的部分结构∶
[化合物A-2]
化合物(I)，其中
R1是
(1)苯基、C5-6环烷基(环戊基、环己基)、5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)或5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基、1,2-二甲基丙基)：
(i)羟基，和
(ii)3至14元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢呋喃基)；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R4是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(5)氨基甲酰基，
(6)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，或
(7)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、吡啶基、三唑基、哒嗪基)；和
环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
在[化合物A-2]中，式(I)中的下式所代表的部分结构
优选，是下式所代表的部分结构∶
[化合物A-3]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)氰基，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C5-6环烷基(环戊基、环己基)：
(i)羟基，
(ii)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(3)任选被1至3个羟基取代的5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)，或
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基、1,2-二甲基丙基)：
(i)羟基，和
(ii)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢呋喃基)；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R4是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(5)氨基甲酰基，
(6)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，或
(7)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、吡啶基、三唑基、哒嗪基)；和
环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
在[化合物A-3]中，式(I)中的下式所代表的部分结构
优选，是下式所代表的部分结构∶
[化合物A-4]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)氰基，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C5-6环烷基(环戊基、环己基)：
(i)羟基，
(ii)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(3)任选被1至3个羟基取代的四氢吡喃基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的吡啶基，或
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基、1,2-二甲基丙基)：
(i)羟基，和
(ii)四氢呋喃基；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R4是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(5)氨基甲酰基，
(6)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(7)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡唑基，
(8)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡啶基，
(9)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的三唑基，或
(10)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的哒嗪基；
环A是
(1)苯环，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(2)吡啶环。
在[化合物A-4]中，式(I)中的下式所代表的部分结构
优选，是下式所代表的部分结构∶
[化合物B-1]
化合物(I)，其中
R1是
(1)苯基、C5-6环烷基(环戊基、环己基)、5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)或5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)氰基，和
(iii)羟基，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基、1,2-二甲基丙基)：
(i)羟基，和
(ii)3至14元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例
如，四氢呋喃基)；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R4是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，
(5)氨基甲酰基，
(6)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，或
(7)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、吡啶基、三唑基、哒嗪基)；和
环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
在[化合物B-1]中，式(I)中的下式所代表的部分结构
优选，是下式所代表的部分结构∶
[化合物B-2]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)氰基，
(2)任选被1至3个羟基取代的C5-6环烷基(环戊基、环己基)，
(3)任选被1至3个羟基取代的5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)，或
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基、1,2-二甲基丙基)：
(i)羟基，和
(ii)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢呋喃基)；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R4是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，
(5)氨基甲酰基，
(6)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，或
(7)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、吡啶基、三唑基、哒嗪基)；和
环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
在[化合物B-2]中，式(I)中的下式所代表的部分结构
优选，是下式所代表的部分结构∶
[化合物B-3]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)氰基，
(2)任选被1至3个羟基取代的C5-6环烷基(环戊基、环己基)，
(3)任选被1至3个羟基取代的四氢吡喃基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的吡啶基，或
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基、1,2-二甲基丙基)：
(i)羟基，和
(ii)四氢呋喃基；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R4是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，
(5)氨基甲酰基，
(6)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(7)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡唑基，
(8)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡啶基，
(9)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的三唑基，或
(10)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的哒嗪基；
环A是
(1)苯环，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(2)吡啶环。
在[化合物B-3]中，式(I)中的下式所代表的部分结构
优选，是下式所代表的部分结构∶
[化合物C-1]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选取代的苯基，
(2)任选取代的C5-6环烷基，
(3)任选取代的5或6元非芳香杂环基团，或
(4)任选取代的C1-6烷基；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氟原子，氯原子)，或
(3)任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R4是
(1)卤素原子，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基，
(4)任选取代的C1-6烷氧基，
(5)任选取代的氨基甲酰基，或
(6)任选取代的5或6元单环芳香杂环基团；
环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
[化合物Ca-1]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选取代的苯基，
(2)任选取代的C5-6环烷基，
(3)任选取代的5或6元非芳香杂环基团，或
(4)任选取代的C1-6烷基；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氟原子，氯原子)，或
(3)任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R4是
(1)卤素原子，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基，
(4)任选取代的C1-6烷氧基，
(5)任选取代的氨基甲酰基，或
(6)任选取代的5或6元单环芳香杂环基团；
环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
在式(I)中，下式所代表的部分结构∶
是下式所代表的部分结构∶
[化合物C-2]
化合物(I)，其中
R1是
(1)苯基、C5-6环烷基(环戊基、环己基)或5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，和
(iii)羟基，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基)：
(i)羟基，和
(ii)3至14元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例
如，四氢呋喃基)；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R4是
(1)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，或
(6)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、吡啶基、三唑基)；
环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子)，和
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
[化合物Ca-2]
化合物(I)，其中
R1是
(1)苯基、C5-6环烷基(环戊基、环己基)或5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，和
(iii)羟基，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基)：
(i)羟基，和
(ii)3至14元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例
如，四氢呋喃基)；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R4是
(1)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，或
(6)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、吡啶基、三唑基)；
环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子)，和
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
在式(I)中，下式所代表的部分结构∶
是下式所代表的部分结构∶
[化合物C-3]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)氰基，
(2)任选被1至3个羟基取代的C5-6环烷基(环戊基、环己基)，
(3)任选被1至3个羟基取代的5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)，或
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基)：
(i)羟基，和
(ii)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢呋喃基)；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R4是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，或
(6)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、吡啶基、三唑基)；
环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
[化合物Ca-3]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)氰基，
(2)任选被1至3个羟基取代的C5-6环烷基(环戊基、环己基)，
(3)任选被1至3个羟基取代的5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)，或
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基)：
(i)羟基，和
(ii)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢呋喃基)；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R4是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，或
(6)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、吡啶基、三唑基)；
环A是6元芳香环(例如，苯环、吡啶环)，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
在式(I)中，下式所代表的部分结构∶
是下式所代表的部分结构∶
[化合物C-4]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)氰基，
(2)任选被1至3个羟基取代的C5-6环烷基(环戊基、环己基)，
(3)任选被1至3个羟基取代的四氢吡喃基，或
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基)：
(i)羟基，和
(ii)四氢呋喃基；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R4是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(6)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡唑基，
(7)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡啶基，或
(8)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的三唑基；
环A是
(1)苯环，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(2)吡啶环。
[化合物Ca-4]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)氰基，
(2)任选被1至3个羟基取代的C5-6环烷基(环戊基、环己基)，
(3)任选被1至3个羟基取代的四氢吡喃基，或
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基)：
(i)羟基，和
(ii)四氢呋喃基；
R2是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R4是
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(6)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡唑基，
(7)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡啶基，或
(8)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的三唑基；
环A是
(1)苯环，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(2)吡啶环；
在式(I)中，下式所代表的部分结构∶
是下式所代表的部分结构∶
[化合物D-1]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个羟基取代的C5-6环烷基(例如，环己基)，或
(2)任选被1至3个羟基取代的5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)；
R2是
(1)卤素原子(例如，氟原子)，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是C1-6烷基(例如，甲基)；
R4是
(1)C1-6烷基(例如，甲基)，
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(3)5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基)；
环A是苯环或吡啶环，每个除了被R4取代之外是未取代的。
[化合物Da-1]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个羟基取代的C5-6环烷基(例如，环己基)，或
(2)任选被1至3个羟基取代的5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)；
R2是
(1)卤素原子(例如，氟原子)，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是C1-6烷基(例如，甲基)；
R4是
(1)C1-6烷基(例如，甲基)，
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(3)5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基)；
环A是苯环或吡啶环，每个除了被R4取代之外是未取代的；
在式(I)中，下式所代表的部分结构∶
是下式所代表的部分结构∶
[化合物D-2]
化合物(I)，其中
R1是
(1)被一个羟基取代的环己基，或
(2)被一个羟基取代的四氢吡喃基；
R2是
(1)卤素原子(例如，氟原子)，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是C1-6烷基(例如，甲基)；
R4是
(1)C1-6烷基(例如，甲基)，
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(3)吡唑基；
环A是苯环或吡啶环，每个除了被R4取代之外是未取代的，
[化合物Da-2]
化合物(I)，其中
R1是
(1)被一个羟基取代的环己基，或
(2)被一个羟基取代的四氢吡喃基；
R2是
(1)卤素原子(例如，氟原子)，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是C1-6烷基(例如，甲基)；
R4是
(1)C1-6烷基(例如，甲基)，
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(3)吡唑基；
环A是苯环或吡啶环，每个除了被R4取代之外是未取代的；
在式(I)中，下式所代表的部分结构∶
是下式所代表的部分结构∶
[化合物E]
2-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-6-(4-甲氧基苄基)-4,5-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，或其盐
4-氟-2-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，或其盐
2-((1S,2S)-2-羟基环己基)-4,5-二甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1-酮，或其盐。
当化合物(I)是盐形式时，这种盐的例子包括与无机碱成的盐、铵盐、与有机碱成的盐、与无机酸成的盐、与有机酸成的盐、与碱性或酸性氨基酸成的盐，等等。
与无机碱形成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等；铝盐，等等。
与有机碱成的盐的优选例子包括与下列成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。
与无机酸成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。
与有机酸成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。
与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸，等等。
与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列酸性氨基酸形成的盐：门冬氨酸、谷氨酸，等等。
在这些盐之中，优选药用盐。当化合物具有碱性官能团时，可药用盐的优选的例子包括：与无机酸形成的盐，例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等，以及与有机酸形成的盐，例如，乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，等等。另外，当化合物具有酸性官能团时，其实例包括无机盐，例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐，等等)，碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等)等等，铵盐，等等。
化合物(I)可以是晶体，单晶体和晶体混合物两者都包括在化合物(I)的范围内。
化合物(I)可以是可药用共晶体或共晶体盐。本文中，共晶体或共晶体盐是指由两种或多种具体物质构成的晶体物质，在室温下，每种物质是固体，各自具有不同的物理性能(例如，结构、熔点、熔融热、吸湿性、溶解度、稳定性，等等)。共晶体和共晶体盐可以利用本来已知的共结晶方法来制备。
化合物(I)在其范围内包括溶剂化物(例如，水合物)和非溶剂化物。化合物(I)可以是同位素(例如，2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I)标记或取代的化合物。例如，同位素标记或取代的化合物可以用作正电子发射层析成象(PET)所使用的示踪物(PET示踪物)，并可用于医疗诊断等等的领域。
当本发明的化合物(I)具有不对称中心时，可以存在异构体，例如，对映异构体、非对应异构体，等等。这种异构体和其混合物全部在本发明范围内。当由于构象或互变异构形成异构体时，这种异构体和其混合物全部在本发明的化合物(I)的范围内。
下面解释本发明化合物的制备方法。
在下列制备方法中，所使用的原料化合物和试剂以及所获得的化合物可以各自是盐形式，这种盐的例子包括与本发明化合物的盐相似的那些盐，等等。
当每个步骤所获得的化合物是游离形式时，可以按照本来已知的方法，将它转变为目标盐。当每个步骤所获得的化合物是盐时，可以按照本来已知的方法，将它转变为目标游离形式或其它盐。
每个步骤所获得的化合物可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。或者，可以按照本来已知的方法，从反应混合物中分离出每个步骤所获得的化合物，并纯化，例如，分离方法，例如，浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂提取、分馏、柱色谱，等等。
当每个步骤所使用的原料化合物和试剂是商购化合物时，还可以直接使用商购产品。
在每个步骤的反应中，尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常是1分钟-48小时，优选10分钟-8小时，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，尽管反应温度根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常是-78C-300℃，优选-78C-150℃，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，尽管压力根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常是1atm-20atm，优选1atm-3atm，除非另作说明。
微波合成器，例如，Biotage制造的Initiator，等等，可以用于每个步骤的反应。尽管反应温度根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常为室温-300℃，优选50℃-250℃，除非另作说明。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常为1分钟-48小时，优选1分钟-8小时，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，相对于底物，试剂的使用数量是0.5当量-20当量，优选0.8当量-5当量，除非另作说明。当试剂用作催化剂时，相对于该底物，试剂的使用数量是0.001当量-1当量，优选0.01当量-0.2当量。当试剂用作反应溶剂时，使用溶剂数量的试剂。
除非另作说明，否则，每个步骤的反应在没有溶剂的条件下进行，或将原料化合物溶解或悬浮在合适的溶剂中。溶剂的例子包括实施例所描述的溶剂以及下列溶剂。
醇∶甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇，等等；
醚∶乙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，等等；
芳香烃∶氯苯、甲苯、二甲苯，等等；
饱和烃∶环己烷、己烷，等等；
酰胺∶N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，等等；
卤代烃∶二氯甲烷、四氯化碳，等等；
腈∶乙腈，等等；
亚砜∶二甲亚砜，等等；
芳香有机碱∶吡啶，等等；
酸酐∶乙酸酐，等等；
有机酸∶甲酸、乙酸、三氟乙酸，等等；
无机酸∶盐酸、硫酸，等等；
酯∶乙酸乙酯，等等；
酮∶丙酮、甲基乙基酮，等等；
水。
上述溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
当每个步骤的反应使用碱时，其实例包括实施例所描述的碱以及下列碱。
无机碱∶氢氧化钠、氢氧化镁，等等；
碱式盐∶碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠，等等；
有机碱∶三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶，等等；
金属醇化物∶乙醇钠、叔丁醇钾，等等；
碱金属氢化物∶氢化钠，等等；
金属酰胺∶氨基钠、二异丙基氨化锂、六甲基二硅氨化锂(lithium hexamethyldisilazide)，等等；
有机锂∶正丁基锂，等等。
当每个步骤的反应使用酸或酸催化剂时，其实例包括实施例所描述的那些以及下列酸和酸催化剂。
无机酸∶盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸，等等；
有机酸∶乙酸、三氟乙酸、枸橼酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸，等等；
路易斯酸∶三氟化硼乙醚复合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁，等等。
除非另作说明，否则，按照本来已知的方法进行每个步骤的反应，例如，下列文献所描述的方法：Jikken Kagaku Kouza,5th Edition,vol.13-19(the Chemical Society of Japan ed.)；Shin Jikken Kagaku Kouza,vol.14-15(the Chemical Society of Japan ed.)；Fine Organic Chemistry,Revised 2nd Edition(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；Organic Name Reactions,the Reaction Mechanism and Essence,Revised Edition(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(John Wiley&SonsInc)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(translated by Kiyoshi Tomioka,Kagakudojin)；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.),1989，等等，或实施例所描述的方法。
在每个步骤中，按照本来已知的方法进行官能团的保护或脱保护，例如，下列文献所描述的方法：Wiley-Interscience,2007,“Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed.”(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)；Thieme,2004,“Protecting Groups 3rd Ed.”(P.J.Kocienski)，等等，或实施例所描述的方法。
醇等等的羟基和酚羟基的保护基的例子包括：醚型保护基，例如，甲氧基甲基醚、二苄醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚，等等；羧酸酯型保护基，例如，乙酸酯，等等；磺酸酯型保护基，例如，甲磺酸酯，等等；碳酸酯型保护基，例如，碳酸叔丁基酯，等等；等等。
醛的羰基的保护基的例子包括：缩醛型保护基，例如，二甲基缩醛，等等；环缩醛型保护基，例如，环1,3-二噁烷，等等；等等。
酮的羰基的保护基的例子包括：缩酮型保护基，例如，二甲基缩酮，等等；环缩酮型保护基，例如，环1,3-二噁烷，等等；肟型保护基，例如，O-甲基肟，等等；腙型保护基，例如，N,N-二甲基腙，等等；等等。
羧基的保护基的例子包括：酯型保护基，例如，甲酯，等等；酰胺型保护基，例如，N,N-二甲酰胺，等等；等等。
硫醇的保护基的例子包括：醚型保护基，例如，二苄硫醚，等等；酯型保护基，例如，硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯，等等；等等。
氨基和芳香杂环(例如，咪唑、吡咯、吲哚，等等)的保护基的例子包括：氨基甲酸酯型保护基，例如，氨基甲酸苄酯、氨基甲酸叔丁基酯，等等；酰胺型保护基，例如，乙酰胺，等等；烷基胺型保护基，例如，N-三苯基甲胺，等等；磺酰胺型保护基，例如，甲磺酰胺，等等；等等。
可以利用本来已知的方法除去保护基，例如，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴)的方法、还原法，等等。
当每个步骤进行还原反应时，所使用的还原剂的例子包括：金属氢化物，例如，氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵，等等；硼烷，例如，硼烷四氢呋喃复合物，等等；Raney镍；Raney钴；氢；甲酸；三乙硅烷，等等。当还原碳-碳双键或三键时，可以采用使用催化剂的方法，例如，钯-碳、Lindlar's催化剂，等等。
当每个步骤进行氧化反应时，所使用的氧化剂的例子包括：过氧化物，例如，间氯过苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢，等等；高氯酸盐，例如，四丁基高氯酸铵，等等；氯酸盐，例如，氯酸钠，等等；亚氯酸盐，例如，亚氯酸钠，等等；高碘酸，例如，高碘酸钠，等等；高价碘试剂，例如，亚碘酰苯，等等；含有锰的试剂，例如，二氧化锰、高锰酸钾，等等；铅，例如，四乙酸铅，等等；含有铬的试剂，例如，氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、琼斯试剂，等等；卤素化合物，例如，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，等等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶复合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，等等。
当每个步骤进行自由基环化反应时，所使用的自由基引发剂的例子包括：偶氮化合物，例如，偶氮二异丁腈(AIBN)，等等；水溶性的自由基引发剂，例如，4-4'-氮杂双-4-氰基戊酸(ACPA)，等等；在空气或氧气存在下的三乙基硼；过氧苯甲酰，等等。所使用的自由基试剂的例子包括：三丁基锡烷、三(三甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基乙硅烷、二苯基硅烷、碘化钐，等等。
当每个步骤进行Wittig反应时，所使用的Wittig试剂的例子包括亚烷基膦，等等。可以按照本来已知的方法制备亚烷基膦，例如，膦盐与强碱反应。
当每个步骤进行Horner-Emmons反应时，所使用的试剂的例子包括：膦酰基醋酸酯，例如，甲基二甲基膦酰基醋酸酯、乙基二乙基膦酰基醋酸酯，等等；以及碱，例如，碱金属氢化物、有机锂，等等。
当每个步骤进行Friedel-Crafts反应时，路易斯酸和酰氯的组合物或路易斯酸和烷基化剂(例如，烷基卤、醇、烯烃，等等)的组合物用作试剂。或者，还可以使用有机酸或无机酸来代替路易斯酸，还可以使用酸酐来代替酰氯，例如，乙酸酐，等等。
当每个步骤进行芳香亲核取代反应时，亲核试剂(例如，胺、咪唑，等等)和碱(例如，碱式盐、有机碱，等等)用作试剂。
当每个步骤进行通过碳阴离子的亲核加成反应、通过碳阴离子的亲核1,4-加成反应(迈克尔加成反应)或通过碳阴离子的亲核取代反应时，形成碳阴离子所使用的碱的例子包括有机锂、金属醇化物、无机碱、有机碱，等等。
当每个步骤进行格氏试剂反应时，所使用的格氏试剂包括芳基卤化镁，例如，苯基溴化镁，等等；以及烷基卤化镁，例如，甲基溴化镁，等等。可以按照本来已知的方法制备格氏试剂，例如，在作为溶剂的醚或四氢呋喃中，烷基卤或芳基卤与金属镁反应。
当每个步骤进行Knoevenagel缩合反应时，具有活化亚甲基与两个吸电子基团的化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈，等等)和碱(例如，有机碱、金属醇化物、无机碱)用作试剂。
当每个步骤进行Vilsmeier-Haack反应时，磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)用作试剂。
当每个步骤进行醇、烷基卤或磺酸酯的叠氮化反应时，所使用的叠氮化试剂的例子包括叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、叠氮三甲基硅烷、叠氮化钠，等等。例如，对于醇的叠氮化反应，采用使用叠氮磷酸二苯酯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的方法、使用叠氮三甲基硅烷和路易斯酸的方法，等等。
当每个步骤进行还原胺化反应时，所使用的还原剂的例子包括：三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸，等等。当底物是胺化合物时，所使用的羰基化合物的例子包括多聚甲醛、醛，例如，乙醛，等等，以及酮，例如，环己酮，等等。当底物是羰基化合物时，所使用的胺的例子包括氨、伯胺，例如，甲胺，等等；仲胺，例如，二甲胺，等等。
当每个步骤进行Mitsunobu反应时，偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)等等)和三苯基膦用作试剂。
当每个步骤进行酯化反应、酰胺化反应或脲化反应时，所使用的试剂的例子包括：酰卤，例如，酰氯、酰溴，等等；活化的羧酸，例如，酸酐、活化酯、硫酸酯，等等。羧酸的活性剂的例子包括：碳二亚胺缩合剂，例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)，等等；三嗪缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物-水合物(DMT-MM)，等等；碳酸酯缩合剂，例如，1,1-羰二咪唑(CDI)，等等；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；低级烷基卤代甲酸酯，例如，氯甲酸乙酯，等等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；其组合物，等等。当使用碳二亚胺缩合剂时，可以将添加剂加入到反应系统中，例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)，等等。
当每个步骤进行偶合反应时，所使用的金属催化剂的例子包括：钯化合物，例如，醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、醋酸钯(II)等等；镍化合物，例如，四(三苯基膦)镍(0)，等等；铑化合物，例如，三(三苯基膦)氯化铑(III)，等等；钴化合物；铜化合物，例如，氧化铜、碘化铜(I)，等等；铂化合物，等等。另外，可以将碱加入到反应系统中，其实例包括无机碱、碱式盐，等等。
当每个步骤进行硫代羰基化反应时，五硫化二磷典型地用作硫代羰基化试剂。或者，还可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂(例如，2,4-二(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson试剂)等等)，代替五硫化二磷。
当每个步骤进行Wohl-Ziegler反应时，所使用的卤化剂的例子包括N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯，等等。另外，反应系统使用自由基引发剂，例如，加热、光照、过氧苯甲酰、偶氮二异丁腈，等等，可以促进该反应。
当每个步骤进行羟基的卤化反应时，所使用的卤化剂的例子包括：氢卤酸和无机酸的酰卤，具体地说，对于氯化反应，使用盐酸、亚硫酰氯、三氯氧磷，等等，对于溴化反应，使用48％氢溴酸，等等。另外，可以使用通过醇与三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等等的反应来产生烷基卤的方法。或者，还可以使用通过两步产生烷基卤的方法，包括：醇转变为相应的磺酸酯，而后，磺酸酯与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。
当每个步骤进行Arbuzov反应时，所使用的试剂的例子包括卤化烃，例如，溴乙酸乙酯，等等；以及亚磷酸酯，例如，亚磷酸三乙基酯、三(异丙基)亚磷酸酯，等等。
当每个步骤进行磺酸酯化反应时，所使用的磺化剂的例子包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)，等等。
当每个步骤进行水解反应时，酸或碱用作试剂。对于叔丁基酯的酸水解反应，为了还原捕获副产物叔丁基阳离子，可以加入甲酸、三乙硅烷，等等。
当每个步骤进行脱水反应时，所使用的脱水剂的例子包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、N,N'-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸，等等。
可以按照下列方法，由化合物(1)或化合物(2)制备化合物(I)。
反应路线(a)
其中，X1是C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，X2是卤素原子(例如，氟原子)，其它符号如上所述。
在反应路线(a)中，使用含有锰的氧化剂，例如，高锰酸钾，等等，使化合物(1)进行氧化反应，或使化合物(2)进行水解反应，可以制备化合物(3)。
在使用硫酸的酸性条件下，在化合物(3)和醇之间进行酯化反应，可以制备化合物(4)。
使用卤化剂，例如，溴，等等，使化合物(4)进行卤化反应，可以制备化合物(5)。
在金属催化剂的存在下，使化合物(5)进行偶合反应，可以制备化合物(6)。该反应可以是通过硼酸酯的两步反应。与硼酸酯反应的卤化物可以按照本来已知的方法来制备。
使用磺化剂，使化合物(6)进行磺酸酯化反应，可以制备化合物(7)。
在钯化合物的存在下，使化合物(7)进行偶合反应，可以制备化合物(8)。
使化合物(8)进行氧化反应，可以制备化合物(9)。
使用还原剂，使化合物(9)与胺进行还原胺化反应，可以制备化合物(I)。
还可以按照下列方法，由化合物(6)制备化合物(I)。
反应路线(b)
其中，每个符号如上所述。
在反应路线(b)中，使用酸或碱，使化合物(6)进行水解反应，可以制备化合物(10)。
使用羧酸的活化剂，使化合物(10)活化，而后，使所得到的化合物与胺进行酰胺化反应，可以制备化合物(11)。
使用磺化剂，使化合物(11)进行磺酸酯化反应，可以制备化合物(12)。
在钯化合物的存在下，使化合物(12)进行偶合反应，可以制备化合物(13)。
使化合物(13)进行氧化反应，可以制备化合物(14)。在该反应中，使所得到的醛环化。所使用的氧化剂的例子包括：与反应路线(a)中由化合物(8)制备化合物(9)的步骤中所使用的氧化剂相似的那些氧化剂。
使化合物(14)进行还原反应，可以制备化合物(I)。
当化合物(I)具有旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，这些也在化合物(I)的范围内，并且可以按照本来已知的合成和分离方法，获得单一产物。例如，当化合物(I)含有旋光异构体时，由此化合物拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)的范围内。
旋光异构体可以按照本来已知的方法制备。具体地说，使用光学活性的合成中间体，或按照常规方法对最终外消旋产物进行光学拆分，可以得到旋光异构体。
例如，光学拆分的方法可以是本来已知的方法，例如，分级重结晶方法、手性柱方法、非对映体方法，等等。
1)分级重结晶方法
与旋光性化合物(例如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-l-苯乙胺、(-)-l-苯乙胺、辛可宁、(-)-辛可尼定、番木鳖碱，等等)形成外消旋体的盐的方法，将其通过分级重结晶方法进行分离，如果需要的话，进行中和步骤，获得游离旋光异构体。
2)手性柱方法
将消旋体或其盐施加到旋光异构体的分离柱(手性柱)来进行分离的方法。在液相色谱的情况下，例如，将旋光异构体的混合物施加到手性柱(例如，ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation制造)、CHIRAL系列(Daicel Corporation制造)，等等)上，用水、各种缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂，等等)和有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺，等等)(单独或在其混合溶液中)展开，分离旋光异构体。
3)非对映体方法
通过与光学活性试剂进行化学反应、将外消旋混合物制备为非对映体混合物的方法，通过典型的分离方法(例如，分级重结晶方法、色谱方法，等等)等等制备为单一物质，并对其进行化学处理，例如，水解，等等，除去光学活性的试剂部分，由此获得旋光异构体。例如，当化合物(I)在分子中含有羟基或伯或仲氨基时，该化合物和光学活性的有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧基乙酸，等等)等等进行缩合反应，分别得到酯化合物或酰胺化合物的非对映体。当化合物(I)具有羧基时，使该化合物和光学活性的胺或光学活性的醇试剂进行缩合反应，分别得到酰胺化合物或酯化合物的非对映体。通过酸水解或碱水解，分离的非对映体转变为初始化合物的旋光异构体。
当所获得的化合物(I)是游离化合物时，可以按照本来已知的方法，或与其类似的方法，将该化合物转变为目标盐。反之，当获得盐形式时，可以按照本身已知的方法，或与其类似的方法，将盐转变为游离形式或其它目标盐。
化合物(I)可以是前体药物，化合物(I)的前体药物是指：在生理条件下，由于与酶、胃酸等等反应而体内转变为化合物(I)的化合物，由此，进行酶致氧化、还原、水解反应等等而转变为化合物(I)的化合物，以及通过胃酸等等进行水解反应等等而转变为化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前体药物的例子包括：
使化合物(I)中的氨基酰基化、烷基化或磷酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的氨基二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化等等所获得的化合物)；
使化合物(I)中的羟基酰基化、烷基化、磷酰化或硼化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等等所获得的化合物)；
使化合物(I)中的羧基酯化或酰胺化获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羧基乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化等等所获得的化合物)，等等。这些化合物中的任何一个化合物可以按照本来已知的方法、由化合物(I)来制备。
化合物(I)的前体药物也可以是在生理条件下转变为化合物(I)的化合物，例如，下列文献所述的化合物：“IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)”,Vol.7,Design of Molecules,p.163-198(HIROKAWA SHOTEN)。
化合物(I)可以是晶体，单结晶形式和晶体形式的混合物都包括在本发明的化合物(I)的范围内。可以按照本来已知的结晶方法，通过结晶来制备晶体。
化合物(I)可用于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、羊、猴子、人，等等)，作为预防或治疗疾病的药物，例如，
(1)精神病学疾病[例如，抑郁症、重度抑郁症、双向抑郁症、精神抑郁病症、情绪障碍(季节性情感障碍，等等)、复发性的抑郁症、产后抑郁症、精神紧张性障碍、抑郁症状、躁狂症、焦虑症、广泛性焦虑症、焦虑综合征、恐慌症、恐惧症、社交恐惧症、社交焦虑症、强迫症、外伤后的应激反应综合征、创伤后精神紧张性障碍、妥瑞症、孤独症、孤独症综合征、脆性X染色体综合征、Rett综合征、适应障碍、双相性精神障碍、神经症、精神分裂症(例如，阳性症状、阴性症状和认知损害)、与精神分裂症有关的认知损害、慢性疲劳综合征、焦虑性神经症、强制性神经症、癫痫、焦虑症状、忧虑的精神状态、情感异常、循环性精神病、神经异常兴奋、晕厥、成瘾、性欲冲动低、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神病性重度抑郁症、难治疗的重度抑郁症、治疗耐受性抑郁症]，
(2)神经变性的疾病[例如，阿尔茨海默氏病、阿尔海默氏型老年痴呆、帕金森氏症、帕金森氏症痴呆、亨丁顿舞蹈症、多梗塞性痴呆、额颞痴呆、帕金森型额颞痴呆、渐进性的核上性麻痹、皮克氏综合征、Niemann-Pick综合征、皮质基底核退化症、唐氏先天愚症、血管痴呆、脑炎后震颤麻痹、路易体痴呆、HIV痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动原神经形成疾病(MND)、Creutzfeldt-Jakob疾病或朊病毒疾病、脑性麻痹、多发性硬化]，
(3)年龄-相关的认知能力和记忆病症[例如，年龄-相关的记忆病症、老年痴呆]，
(4)睡眠障碍[例如，固有的睡眠障碍(例如，精神生理性失眠，等等)、外来的睡眠障碍、生理节奏病症(例如，时区变化综合征(时差综合征)、换班工作睡眠障碍、不规则睡眠-觉醒模式、睡眠相位延迟综合征、睡眠相位前移综合征、非昼夜的睡眠-觉醒，等等)、深眠状态、与体内医学或精神病症有关的睡眠障碍(例如，慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、脑血管痴呆、精神分裂症、抑郁症、焦虑性神经症)、应激反应失眠、失眠、失眠症患者神经症、睡眠无呼吸综合症]，
(5)麻醉剂所引起的呼吸性抑郁症、外伤性疾病或神经变性疾病，等等，
(6)外伤性的脑损伤、脑中风、神经病患者厌食、进食障碍、神经性厌食症、食欲亢进、其它进食障碍、洒精依赖、洒精滥用、酒精性健忘症、酒精性偏执狂、洒精偏爱、洒精戒除、洒精中毒性精神病、洒精中毒、酒精性猜忌、酒毒性躁狂、洒精依赖性精神病症、洒精中毒性精神病、嗜药癖、药物恐怖、药物癖、药物戒除、偏头痛、应激反应性头痛、紧张性头痛、糖尿病性神经病变、肥胖症、糖尿病、筋转、内耳性眩晕、自主神经系统的运动失调、脱发、青光眼、高血压症、心脏病、心动过速、充血性心力衰竭、换气过度、支气管性哮喘、呼吸暂停、婴儿猝亡综合征、炎性疾病、过敏性疾病、阳萎、更年期病症、不孕、癌症、HIV感染所引起的免疫缺陷综合征、应激反应所引起的免疫缺陷综合征、脑脊髓膜炎、肢端肥大症、失禁、代谢性综合征、骨质疏松症、消化性溃疡、过敏性肠综合症、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、应激反应性胃肠机能紊乱、神经性呕吐、消化性溃疡、腹泻、便秘、手术后肠梗阻、应激反应胃肠机能紊乱，和
(7)疼痛。
尤其优选，胆碱能毒蕈碱M1受体正变构调节剂用于预防或治疗阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森氏症痴呆、路易体痴呆，等等。
由于化合物(I)具有高胆碱能毒蕈碱M1受体正变构调节剂活性，所以，预计它能够上述疾病提供出色的预防或治疗效果。
化合物(I)在水、Japanese Pharmacopeia淘析试验的第二溶液或Japanese Pharmacopoeia崩解试验的第二溶液中具有极优的溶解性，显示出出色的体内动力学(例如，血浆药物半衰期、脑内迁移、代谢稳定性、CYP抑制)、低毒性(例如，就急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏中毒、药物相互作用、致癌性、光毒性等等而言，更适合作为药物)以及作为药物产品的出色性能，例如，副作用小。因此，可以安全地口服或胃肠外给予哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴子、人，等等)化合物(I)。“肠胃外”给药的例子包括：静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和瘤体内给药，给予至肿瘤附近等等，以及直接给药至病变区域。
含有化合物(I)的制剂可以是任何固体制剂，例如，粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服可分解的膜剂，等等，或液体药物，例如，糖浆剂、乳剂、注射剂，等等。
可以用常规方法制备本发明的药物，例如混合、搅拌、制粒、制片、包衣、杀菌处理、乳化等等(按照制剂形式)。对于制剂的制备，例如，可以参考Japanese Pharmacopoeia Preparation General Rules等等的每个条款。另外，可以使本发明的药物形成为含有活性组分和可生物降解的聚合物的缓释制剂。可以按照JP-A-H9-263545所描述的方法来制备缓释制剂。
在本发明的制剂中，化合物(I)的含量根据制剂的形式而变化，但相对于整个制剂，通常是0.01至100％重量的化合物(I)，优选0.1至50％重量，更优选0.5至20％重量。
当化合物(I)用于上述药物产品时，可以单独使用，或与合适的药理学可接受的载体混合使用，例如，赋形剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙，等等)、粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素、褐藻酸、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮，等等)、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉，等等)、崩解剂(例如，钙羧甲纤维素、滑石粉，等等)、稀释剂(例如，注射用水、生理盐水，等等)，如果需要的话，与添加剂一起使用(例如，稳定剂、防腐剂、着色剂、香料、增溶剂、乳化剂、缓冲剂、等渗剂，等等)等等，利用常规方法，加工成为固体药物的剂型，例如，粉剂微粒剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂，等等，或液体形式，例如，注射剂，等等，并且安全地口服或胃肠外给药。当化合物(I)形成为局部给药制剂时，还可以直接给予至关节疾病的患处。在这种情况下，优选注射剂。还可以以局部给药的肠胃外药物形式给予所述化合物(例如，肌内注射、皮下注射、器官注射、注射至关节附近，等等，固体制剂，例如，植入物、颗粒剂、粉剂，等等，液剂，例如，混悬剂，等等，软膏剂，等等)，等等。
对于注射制剂，例如，将化合物(I)配制到含有分散剂(例如，表面活性剂，例如Tween 80、HCO-60，等等，聚糖，例如，羧甲纤维素、海藻酸钠、透明质酸，等等，聚山梨酸酯，等等)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯，等等)、等渗剂(例如，氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖，等等)、缓冲剂(例如，碳酸钙，等等)、pH值调节剂(例如，磷酸钠、磷酸钾，等等)等等的水悬剂中，得到注射用的实际制剂。另外，通过将所述化合物与植物油例如芝麻油、玉米油等等或其混合物以及磷脂(例如，卵磷脂，等等)或中链甘油三酯(例如，miglyol 812，等等))等等一起分散，可以获得油状混悬剂，得到实际上使用的注射剂。
化合物(I)的剂量根据给药的目标、给药途径和症状而变化，没有特别限制。例如，对于口服给予患有阿尔茨海默氏病的成年患者(成年人体重40至80kg，例如，60kg)，化合物(I)的剂量是，例如，0.001至1000mg/kg体重/天，优选0.01至100mg/kg体重/天，更优选0.1至10mg/kg体重/天。可以用每天一至三份的形式给予该数量。
按照本来已知的方法(例如，Japanese Pharmacopoeia所描述的方法，等等)作为药物制剂的制备方法，单独或与可药用载体混合，可以安全地给予含有本发明化合物的药物，例如，形成片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、颊片，等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、混悬剂、释放控制制剂(例如，立即释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解膜剂、口腔粘膜-粘性膜)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、静脉输液、透皮吸收式的制剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小粒、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、眼睛滴液等等、口服或胃肠外制剂(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内给药制剂，以及给予至病变处)。
作为上述“可药用载体”，可以使用作为制剂原料(起始原料)通常所使用的各种有机或无机载体。例如，赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等用于固体制剂；溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂等等用于液体制剂。在必要时，还可以使用制剂添加剂，例如，防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂，等等。
赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸，等等。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硅胶，等等。
粘合剂的例子包括结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，等等。
崩解剂的例子包括淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素，等等。
溶剂的例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油，等等。
增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠，等等。
悬浮剂的例子包括表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基氨丙醇酸、卵磷脂、苯扎氯铵、氯化苄索鎓(benzetonium chloride)、单硬脂酸甘油酯，等等；亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，等等；等等。
等渗剂的例子包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇，等等。
缓冲剂的例子包括缓冲溶液，例如，磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，等等。
抚慰剂的例子包括苯甲醇，等等。
防腐剂的例子包括对氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸，等等。
抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐、抗环血酸、α-生育酚，等等。
同时，药物组合物根据剂型、给药方法、载体等等而变化，可以按照常规方法制备，加入比例通常为制剂总量的0.01-100％(w/w)，优选0.1-95％(w/w)。
本发明的化合物可以与其它活性组分(在下文中，缩写为并用药物)联用。
并用药物的例子包括下列并用药物∶
苯并二氮杂环庚三烯(利眠宁、地西泮、氯拉卓酸钾、氯羟安定、氯硝西泮、阿普唑仑，等等)、L型钙通道抑制剂(普加巴林，等等)、三环或四环抗抑郁剂(盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、盐酸地昔帕明、盐酸氯米帕明，等等)、选择性的血清素再摄取抑制剂(马来酸氟戊肟胺、盐酸氟西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、草酸艾司西酞普兰，等等)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(盐酸文拉法新、盐酸度洛西汀、盐酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine)，等等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(甲磺酸瑞波西汀(reboxetine)，等等)、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(盐酸安非他酮，等等)、米尔塔扎平(mirtazapine)、盐酸曲唑酮、盐酸奈法唑酮、盐酸安非他酮、马来酸司普替林(setiptiline)、5-HT1A激动剂(盐酸丁螺环酮、柠檬酸坦度螺酮(tandospirone)、盐酸奥奠佐坦(osemozotan)，等等)、5-HT3拮抗剂(氰美马嗪，等等)、心脏非选择性的抑制剂(盐酸普奈洛尔、盐酸心得平，等等)、组胺H1拮抗剂(盐酸羟嗪，等等)、精神分裂症的治疗药物(氯丙嗪、氟哌丁苯、舒必利、氯氮平、盐酸三氟拉嗪、盐酸氟奋乃静、奥氮平、富马酸喹硫平、利培酮、阿立哌唑，等等)、CRF拮抗剂、其它抗焦虑药物(安宁，等等)、速激肽拮抗剂(MK-869、沙瑞度坦(saredutant)，等等)、作用于代谢型谷氨酸受体的药物、CCK拮抗剂、β3肾上腺素拮抗剂(盐酸阿米贝隆(amibegron)，等等)、GAT-1抑制剂(盐酸噻加宾，等等)、N型钙通道抑制剂、碳酸酐酶II抑制剂、NMDA甘氨酸部分激动剂、NMDA拮抗剂(美金胺(Memantine)，等等)、周围苯并二氮杂环庚三烯受体激动剂、抗利尿激素拮抗剂、抗利尿激素V1b拮抗剂、抗利尿激素V1a拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、阿片样物质拮抗剂、阿片样物质激动剂、尿苷、烟酸受体激动剂、甲状腺激素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制剂(硫酸苯乙基肼、硫酸反苯环丙胺、吗氯贝胺，等等)、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反向激动剂、COMT抑制剂(恩他卡朋，等等)、双相性精神障碍的治疗药物(碳酸锂、丙戊酸钠、乐命达、利鲁唑(riluzole)、非尔氨酯，等等)、大麻素CB1拮抗剂(利莫那班，等等)、FAAH抑制剂、钠通道抑制剂、抗ADHD药物(盐酸哌醛甲酯、盐酸脱氧麻黄碱，等等)、酒精中毒的治疗药物、孤独症的治疗药物、慢性疲劳综合征的治疗药物、痉挛的治疗药物、肌纤维痛综合征的治疗药物、头痛的治疗药物、失眠的治疗药物(依替唑仑、佐匹克隆、三唑仑、唑吡坦、瑞美替昂(ramelteon)、茚地普隆(indiplon)，等等)、戒烟的治疗药物、重症肌无力的治疗药物、脑梗塞的治疗药物、躁狂症的治疗药物、嗜睡的治疗药物、疼痛的治疗药物、心境恶劣的治疗药物、自主神经系统的运动失调的治疗药物、男性和女性性功能障碍的治疗药物、偏头痛的治疗药物、病态赌博的治疗药物、多动腿综合征的治疗药物、物质成瘾的治疗药物、洒精-相关综合征的治疗药物、过敏性肠综合症的治疗药物、阿尔茨海默氏病的治疗药物(多奈哌齐、加兰他敏、美金胺(Memantine)、利凡斯的明，等等)、帕金森氏症的治疗药物(左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、雷沙吉兰、唑尼沙胺、恩他卡朋、金刚烷胺、他利克索(talipexole)、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀(rotigotine)、阿扑吗啡、卡麦角林、培高利特、溴隐亭、伊曲茶碱(istradefylline)、三己芬迪、比哌立登、吡咯庚汀、教授烯胺、普鲁米近、屈昔多巴、那些药物的联用药，等等)、帕金森氏症痴呆的治疗药物(利凡斯的明)、路易体痴呆的治疗药物(多奈哌齐)、ALS的治疗药物(利鲁唑(riluzole)、神经营养因子，等等)、脂质异常的治疗药物，例如，降低胆固醇的药物(他汀(statin)系列(普伐他汀钠、阿托伐他汀、西伐他汀、罗苏伐他汀，等等)、贝特类(fibrate)(氯贝特等等)、角鲨烯合成酶抑制剂)、异常行为的治疗药物或由于痴呆造成的漂泊狂的抑制剂(镇静剂、抗焦虑药物，等等)、细胞程序死亡抑制剂、抗肥胖药物、糖尿病的治疗药物、高血压症的治疗药物、低血压的治疗药物、风湿病的治疗药物(DMARD)、抗癌症药物、甲状腺机能减退(PTH)的治疗药物、钙受体拮抗剂、性激素或其衍生物(孕酮、雌二醇、苯甲雌二醇，等等)、神经元的分化启动子、神经再生启动子、非甾体抗炎症的药物(美洛昔康、替诺昔康、消炎痛、布洛芬、西乐葆、罗非考昔、阿司匹林，等等)、类固醇(地塞米松、醋酸可的松，等等)、抗细胞因子药物(TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂，等等)、抗体药物、核酸或核酸衍生物、适体药物，等等。
通过本发明化合物和并用药物的组合，可获得下列优良效果，例如：
(1)与单一给予本发明的化合物或并用药物相比较，可以降低剂量，
(2)可以根据患者的病症(轻症、严重情况等等)选择与本发明化合物组合的并用药物，
(3)通过选择与本发明化合物具有不同作用和机理的并用药物，可以设定更长的疗程，
(4)通过选择与本发明化合物具有不同作用和机理的并用药物，可以设计持续治疗效果，
(5)通过组合使用本发明的化合物和并用药物等等，可以得到协同效果。
在下文中，组合使用的本发明化合物和并用药物被称为“本发明的联用药”。
当使用本发明的联用药时，对本发明化合物和并用药物的给药时间没有限制，可以同时给予患者本发明的化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物，或可以在不同的时间给药。并用药物的剂量可以根据临床使用的剂量来确定，并且可以适当地根据给药患者、给药途径、疾病、组合等等来选择。
对本发明的联用药的给药模式没有特别限制，只要能够联合给予本发明的化合物和并用药物即可。这种给药模式的例子包括下列方法∶
(1)给予单一制剂，这种制剂是通过同时加工本发明的化合物和并用药物所获得的，
(2)通过相同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，
(3)通过相同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，
(4)通过不同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，
(5)通过不同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂(例如，按照本发明的化合物和并用药物的次序给药，或按照反顺序给药)，等等。
本发明的联用药显示出低毒性。例如，按照已知的方法，本发明的化合物或(和)上述并用药物可以与可药用载体联用，制备药物组合物，例如，片剂(包括糖衣片和膜包衣片)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液剂、注射剂、栓剂、缓释药物，等等。可以安全地口服或非口服(例如，局部、直肠、静脉内给药，等等)给予这些组合物。可以静脉内、肌内、皮下或器官内给予注射剂，或直接给予至病变处。
可用于制备本发明联用药的药理学可接受的载体的例子，可以提及通常用作制剂原料的各种有机或无机载体物质。对于固体制剂，例如，可以使用赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。对于液体药物，例如，可以使用溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂，等等。在必要时，可以酌情使用常规防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂，等等。
赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸，等等。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硅胶，等等。
粘合剂的例子包括结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，等等。
崩解剂的例子包括淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素，等等。
溶剂的例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油，等等。
增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠，等等。
悬浮剂的例子包括表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基氨丙醇酸、卵磷脂、苯扎氯铵、氯化苄索鎓(benzetonium chloride)、单硬脂酸甘油酯，等等；亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，等等；等等。
等渗剂的例子包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇，等等。
缓冲剂的例子包括缓冲溶液，例如，磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，等等。
抚慰剂的例子包括苯甲醇，等等。
防腐剂的例子包括对氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸，等等。
抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐、抗环血酸、α-生育酚，等等。
在本发明的联用药中，根据给药目标、给药途径、疾病等等，可以恰当地选择本发明化合物与并用药物的配比。
例如，基于所述制剂，本发明化合物在本发明的联用药中的含量根据制剂形式而不同，通常为大约0.01至大约100wt％，优选大约0.1至大约50wt％，进一步优选大约0.5至大约20wt％。
例如，基于所述制剂，并用药物在本发明的联用药中的含量根据制剂形式而不同，通常为大约0.01至大约100wt％，优选大约0.1至大约50wt％，进一步优选大约0.5至大约20wt％。
添加剂(例如，载体，等等)在本发明的联用药中的含量根据制剂形式而不同，基于所述制剂，通常为大约1至大约99.99wt％，优选大约10至大约90wt％。
当将本发明的化合物和并用药物分别配制为制剂时，其含量与上述含量相似。
实施例
下面参照实施例、实验实施例和制剂实施例详细地解释本发明，但不应该将其理解为限制性的，可以在本发明范围内改变本发明。
在下面的实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。混合溶剂所表明的比例是体积混合比例，除非另作说明。％是指wt％，除非另作说明。
在硅胶柱色谱中，NH是指氨基丙基硅烷结合的硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，C18是指十八烷基结合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。
在实施例中，“氧化锇(固定催化剂I)”是指被固定到高耐溶剂性聚合物上的氧化锇(VIII)(大约7％含量)，它是从Wako Pure Chemical Industries,Ltd.购买的，除非另作说明。另外，“氢化钠”是指60％油分散体(无机混合物)。
在下面的实施例中，使用下列缩写。
THF：四氢呋喃
DMF∶N,N-二甲基甲酰胺
DMSO∶二甲亚砜
NBS∶N-溴代琥珀酰亚胺
AIBN∶2,2'-偶氮双(异丁腈)
DME∶1,2-二甲氧基乙烷
[M+H]+∶分子离子峰
M∶摩尔浓度
N∶当量浓度
HPLC∶高效液相色谱
tRn(n＝1-4)∶高效液相色谱的保留时间(数字是指洗脱顺序)
1H NMR(质子核磁共振波谱)是利用Fourier转化型NMR测定的。对于分析，使用ACD/SpecManager(商标名)，等等。有时没有描述非常轻的质子的峰，例如，羟基、氨基，等等。
用LC/MS(液相色谱-质谱)测定MS(质谱)。作为电离法，使用ESI(电喷雾电离)方法或APCI(气压化学电离)方法。数据表示那些测定值(实测值)。通常，观察分子离子峰。在化合物具有叔丁氧羰基(-Boc)的情况下，可以观察到除去叔丁氧羰基或叔丁基之后的碎片离子峰。在化合物具有羟基(-OH)的情况下，可以观察到除去水之后的碎片离子峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
实施例1
rac-2-(反式-2-羟基环己基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1-酮
A)5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯
向5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5.27g)的三氟甲苯(50.0ml)溶液中加入AIBN(0.04g)和N-溴代琥珀酰亚胺(4.50g)，并在氩气氛中，将该混合物在90℃下搅拌4小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.89g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.95(3H,s),4.90(2H,s),7.34(1H,d,J＝8.3Hz),7.62(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),8.11(1H,d,J＝2.1Hz)。
B)rac-6-溴-2-(反式-2-羟基环己基)异吲哚啉-1-酮
向5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.50g)的DMF(5.00ml)溶液中加入反式-2-氨基环己醇盐酸盐(0.37g)和N-乙基二异丙基胺(1.42ml)，并将该混合物在80℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入5％碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.22g)。
MS:[M+H]+312.0。
C)rac-6-((6-氯代吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-2-羟基环己基)异吲哚啉-1-酮
在冰冷却下，向rac-6-溴-2-(反式-2-羟基环己基)异吲哚啉-1-酮(0.23g)的THF(3.0ml)溶液中加入((6-氯代吡啶-3-基)甲基)氯化锌(II)(3.66ml)和二(三-叔丁基膦)钯(0)(0.07g)，并在氩气氛中，将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入5％碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，搅拌该混合物，并过滤除去不溶性物质。将滤液用乙酸乙酯提取，用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.15g)。
MS:[M+H]+357.2。
D)rac-2-(反式-2-羟基环己基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1-酮
向在THF(9.00ml)-水(3.00ml)的混合溶剂中的rac-6-((6-氯代吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-2-羟基环己基)异吲哚啉-1-酮(0.09g)溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.11g)、碳酸铯(0.33g)和二(三-叔丁基膦)钯(0)(0.03g)，并将该混合物在85℃、在氩气氛中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.03g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(3H,brs),1.53(1H,brs),1.66(3H,brs),1.94(1H,brs),3.54(1H,brs),3.78(1H,d,J＝7.0Hz),3.86(3H,s),4.05(2H,s),4.39(2H,s),4.71(1H,d,J＝5.5Hz),7.43-7.68(5H,m),7.92(1H,s),8.21(1H,s),8.45(1H,s)。
实施例2
rac-5-氯-2-(反式-2-羟基环己基)-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)异吲哚啉-1-酮
A)4-氯-2-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
向5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(2.40g)的甲苯(75.0ml)溶液中加入二(频哪醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)(3.44g)、乙酸钾(2.66g)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.32g)，并将该混合物在110℃下、在氩气氛中搅拌14小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并分配该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.34g)。
MS:[M-H]+311.1。
B)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-羟基苯甲酸甲酯
向在甲苯(4.00ml)-乙醇(0.80ml)-水(0.80ml)的混合溶剂中的4-氯-2-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.15g)溶液中加入1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(0.11g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.06g)和磷酸三钾(0.26g)，并将该混合物在100℃、在氩气氛中搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并分配该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.06g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.90-3.93(3H,m),4.06(2H,s),6.41-6.48(1H,m),7.07(1H,s),7.23(1H,s),7.26(1H,s),7.57-7.66(3H,m),7.71(1H,d,J＝1.5Hz),7.89(1H,d,J＝3.0Hz),10.69(1H,s)。
C)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(0.18g)的DMF(3.00ml)溶液中加入氢化钠(0.03g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.21g)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.18g)。
MS:[M+H]+475.0。
D)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-乙烯基苯甲酸甲酯
向5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(0.18g)的DMF(3.50ml)溶液中加入三丁基乙烯基锡(0.17ml)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.01g)和氯化锂(0.12g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌1小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.13g)。
MS:[M+H]+353.1。
E)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲酰基苯甲酸甲酯
向在丙酮(2.00ml)-乙腈(2.00ml)-水(2.00ml)的混合溶剂中的5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.12g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.04g)和高碘酸钠(0.36g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
F)rac-5-氯-2-(反式-2-羟基环己基)-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)异吲哚啉-1-酮
将5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲酰基苯甲酸甲酯(0.12g)、反式-2-氨基环己醇盐酸盐(0.05g)、三乙胺(0.05ml)和无水硫酸镁(0.08g)的THF(2.50ml)溶液在室温下搅拌1小时。过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用甲醇(2.50ml)和THF(2.50ml)稀释，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.15g)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.05mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23-1.36(3H,m),1.48-1.72(4H,m),1.89-2.00(1H,m),3.49-3.62(1H,m),3.74-3.85(1H,m),4.20(2H,s),4.42(2H,s),4.76(1H,d,J＝5.3Hz),6.48-6.54(1H,m),7.32(2H,d,J＝8.7Hz),7.66(1H,s),7.69-7.78(4H,m),8.43(1H,d,J＝2.6Hz)。
实施例3
rac-2-(反式-2-羟基环己基)-5-甲氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)异吲哚啉-1-酮
A)5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(2.00g)的甲醇(10.0ml)溶液中加入0.6M(重氮基甲基)三甲硅烷/己烷溶液(14.8ml)，并将该混合物搅拌3小时。向该反应混合物中加入乙酸(0.12ml)，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.08g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.91(3H,s),3.93(H,s),6.49(1H,s),7.99(1H,s),10.93(1H,s)。
B)2-羟基-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
向5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.08g)的甲苯(70.0ml)溶液中加入二(频哪醇)二硼(3.03g)、乙酸钾(2.35g)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.28g)，并将该混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌14小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并分配该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.93g)。
MS:[M-H]+309.2。
C)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
向在DME(12.0ml)-水(4.00ml)的混合溶剂中的2-羟基-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.80g)溶液中加入1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(0.62g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.15g)和碳酸钠(0.55g)，并将该混合物在氩气氛中、在80℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并分配该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.48g)。
MS:[M-H]+339.1。
D)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-甲氧基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.18g)的DMF(4.00ml)溶液中加入氢化钠(0.03g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.21g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.24g)。
MS:[M+H]+471.1。
E)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-甲氧基-2-乙烯基苯甲酸甲酯
向5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-甲氧基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(0.23g)的DMF(4.50ml)溶液中加入三丁基乙烯基锡(0.22ml)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.02g)和氯化锂(0.16g)，并将该混合物是在氩气氛中、在90℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.16g)。
MS:[M+H]+349.1。
F)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲酰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
向在丙酮(2.20ml)-乙腈(2.20ml)-水(2.20ml)的混合溶剂中的5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-甲氧基-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.16g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.06g)和高碘酸钠(0.48g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.16g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+351.1。
G)rac-2-(反式-2-羟基环己基)-5-甲氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)异吲哚啉-1-酮
将5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲酰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.16g)、反式-2-氨基环己醇盐酸盐(0.07g)、三乙胺(0.06ml)和无水硫酸镁(0.10g)的THF(3.50ml)溶液在室温下搅拌2小时。过滤除去不溶性物质，并减压浓缩滤液。将残余物用甲醇(3.50mL)和THF(3.50mL)稀释，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.19g)，并将该混合物在室温下搅拌3.5小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.04g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.16-1.36(3H,m),1.42-1.74(4H,m),1.88-2.00(1H,m),3.49-3.63(1H,m),3.70-3.83(1H,m),3.87(3H,s),3.99(2H,s),4.37(2H,s),4.70(1H,d,J＝5.7Hz),6.48-6.53(1H,m),7.20(1H,s),7.31(2H,d,J＝8.7Hz),7.41(1H,s),7.67-7.77(3H,m),8.42(1H,d,J＝2.6Hz)。
实施例4
2-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-5-甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)异吲哚啉-1-酮
A)5-溴-2-羟基-4-甲基苯甲酸
向2-羟基-4-甲基苯甲酸(5.00g)的乙酸(70.0mL)溶液中逐滴加入溴(1.68mL)，并将该混合物在室温下搅拌5.5小时。向该反应混合物中加入水，过滤收集沉淀，并减压干燥，得到标题化合物(6.78g)。
MS:[M-H]+229.0。
B)5-溴-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯
向5-溴-2-羟基-4-甲基苯甲酸(6.78g)的甲醇(200mL)溶液中逐滴加入硫酸(6.77mL)，并将该混合物在70℃下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，在冰冷却下，用饱和碳酸氢钠水溶液中和残余物，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(6.56g)。
MS:[M-H]+243.0。
C)2-羟基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
向5-溴-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(3.20g)的甲苯(95.0mL)溶液中加入二(频哪醇)二硼(4.97g)、乙酸钾(3.84g)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.46g)，并将该混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌15小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并分配该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.84g)。
MS:[M+H]+293.1。
D)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯
向在DME(21.0mL)-水(7.00mL)的混合溶剂中的2-羟基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.40g)溶液中加入1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(1.14g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.28g)和碳酸钠(1.02g)，并将该混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并分配该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.85g)。
MS:[M+H]+323.1。
E)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.85g)的DMF(17.0mL)溶液中加入氢化钠(0.13g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(1.03g)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.13g)。
MS:[M+H]+455.1。
F)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯
向5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(1.12g)的DMF(25.0mL)溶液中加入三丁基乙烯基锡(1.08mL)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.09g)和氯化锂(0.77g)，并将该混合物在氩气氛中、在90℃下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.73g)。
MS:[M+H]+333.1。
G)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲酰基-4-甲基苯甲酸甲酯
向在丙酮(6.20mL)-乙腈(6.20mL)-水(6.20mL)的混合溶剂中的5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.31g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.12g)和高碘酸钠(1.00g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.16g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+335.1。
H)2-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-5-甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)异吲哚啉-1-酮
将5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲酰基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.16g)、(1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐(0.06g)、三乙胺(0.07mL)和无水硫酸镁(0.11g)的THF(3.10mL)溶液在室温下搅拌3小时。过滤除去不溶性物质，并减压浓缩滤液。将残余物用甲醇(3.10mL)和THF(3.10mL)稀释，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.20g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(71mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45-1.97(6H,m),2.32(3H,s),4.00-4.28(4H,m),4.40(2H,s),4.90(1H,d,J＝4.9Hz),6.49-6.56(1H,m),7.25(2H,d,J＝8.5Hz),7.41(2H,d,J＝12.8Hz),7.67-7.81(3H,m),8.44(1H,d,J＝2.5Hz)。
实施例5
rac-6-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-2-羟基环己基)-5-甲基异吲哚啉-1-酮
A)5-((6-氯代吡啶-3-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯
向5-溴-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.61g)的THF(20.0mL)溶液中加入0.5M(2-氯-5-吡啶基)甲基氯化锌/THF溶液(12.5mL)和二(三-叔丁基膦)钯(0)(0.13g)，并将该混合物在室温下、在氩气氛中搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，并利用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.52g)。
MS:[M+H]+292.0。
B)5-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯
向在THF(2.40mL)-水(0.80mL)的混合溶剂中的5-((6-氯代吡啶-3-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.09g)溶液中加入1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.14g)、碳酸钾(0.17g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.03g)，并将该混合物在85℃下、在氩气氛中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.09g)。
MS:[M+H]+352.1。
C)5-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.27g)的DMF(6.00mL)溶液中加入氢化钠(0.04g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.30g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.26g)。
MS:[M+H]+484.1。
D)5-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯
向5-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(0.26g)的DMF(5.5mL)溶液中加入三丁基乙烯基锡(0.24mL)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.02g)和氯化锂(0.17g)，并将该混合物在氩气氛中、在90℃下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.18g)。
MS:[M+H]+362.1。
E)5-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲酰基-4-甲基苯甲酸甲酯
向在丙酮(2.80mL)-乙腈(2.80mL)-水(2.80mL)的混合溶剂中的5-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.18g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.06g)和高碘酸钠(0.53g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.18g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+364.2。
F)rac-6-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-2-羟基环己基)-5-甲基异吲哚啉-1-酮
将5-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲酰基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.09g)、反式-2-氨基环己醇盐酸盐(0.04g)、三乙胺(0.04mL)和无水硫酸镁(0.06g)的THF(2.00mL)溶液在室温下搅拌1.5小时。过滤除去不溶性物质，并减压浓缩滤液。将残余物用甲醇(2.00mL)和THF(2.00mL)稀释，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.05g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27-1.59(5H,m),1.81(2H,d,J＝11.7Hz),1.92(1H,d,J＝13.2Hz),2.13-2.24(1H,m),2.35(3H,s),2.49(3H,s),3.61-3.73(1H,m),3.87(3H,s),4.03(2H,s),4.06-4.15(1H,m),4.29-4.47(2H,m),7.27-7.39(3H,m),7.64(1H,s),7.76(1H,s),8.42(1H,d,J＝1.5Hz)。
实施例6
rac-2-(反式-2-羟基环己基)-5-甲基-6-((2'-甲基-2,4'-双吡啶-5-基)甲基)异吲哚啉-1-酮
A)2-羟基-4-甲基-5-((2'-甲基-[2,4'-双吡啶]-5-基)甲基)苯甲酸甲酯
向在THF(8.40mL)-水(2.80mL)的混合溶剂中的5-((6-氯代吡啶-3-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.35g)溶液中加入2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.53g)、碳酸钾(0.66g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.14g)，并将该混合物在85℃下、在氩气氛中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.35g)。
MS:[M+H]+349.1。
B)4-甲基-5-((2'-甲基-[2,4'-双吡啶]-5-基)甲基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向2-羟基-4-甲基-5-((2'-甲基-[2,4'-双吡啶]-5-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.34g)的DMF(7.00mL)溶液中加入氢化钠(0.05g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.39g)，并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.22g)。
MS:[M+H]+481.1。
C)4-甲基-5-((2'-甲基-[2,4'-双吡啶]-5-基)甲基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯
向4-甲基-5-((2'-甲基-[2,4'-双吡啶]-5-基)甲基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(0.21g)的DMF(4.00mL)溶液中加入三丁基乙烯基锡(0.19mL)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.02g)和氯化锂(0.14g)，并将该混合物在氩气氛中、在90℃下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.11g)。
MS:[M+H]+359.1。
D)2-甲酰基-4-甲基-5-((2'-甲基-[2,4'-双吡啶]-5-基)甲基)苯甲酸甲酯
向在丙酮(2.00mL)-乙腈(2.00mL)-水(2.00mL)的混合溶剂中的4-甲基-5-((2'-甲基-[2,4'-双吡啶]-5-基)甲基)-2-乙烯基苯甲酸酯(0.11g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.04g)和高碘酸钠(0.33g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.11g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+361.2。
E)rac-2-(反式-2-羟基环己基)-5-甲基-6-((2'-甲基-2,4'-双吡啶-5-基)甲基)异吲哚啉-1-酮
将2-甲酰基-4-甲基-5-((2'-甲基-[2,4'-双吡啶]-5-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.06g)、反式-2-氨基环己醇盐酸盐(0.02g)、三乙胺(0.02mL)和无水硫酸镁(0.04g)的THF(1.20mL)溶液在室温下搅拌1.5小时。过滤除去不溶性物质，并减压浓缩滤液。将残余物用甲醇(1.20mL)和THF(1.20mL)稀释，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.06g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.02g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23-1.36(3H,m),1.45-1.72(4H,m),1.90-2.01(1H,m),2.35(3H,s),2.54(3H,s),3.58(1H,dt,J＝11.8,5.6Hz),3.74-3.85(1H,m),4.16(2H,s),4.38(2H,s),4.73(1H,d,J＝5.7Hz),7.41(1H,s),7.47(1H,s),7.66(1H,dd,J＝7.9,2.3Hz),7.81(1H,d,J＝5.3Hz),7.90(1H,s),8.01(1H,d,J＝8.3Hz),8.53(1H,d,J＝5.3Hz),8.61(1H,d,J＝1.5Hz)。
实施例7
3-氟-2-(5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苄腈
A)6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基异吲哚啉-1-酮
将5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲酰基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.30g)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.02g)和无水硫酸镁(0.21g)的THF(6.00mL)溶液在室温下搅拌1.5小时。过滤除去不溶性物质，并减压浓缩滤液。将残余物用甲醇(6.00mL)和THF(6.00mL)稀释，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.38g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.25g)。
MS:[M+H]+454.2。
B)6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-甲基异吲哚啉-1-酮
向6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基异吲哚啉-1-酮(0.24g)的三氟乙酸(4.34mL)溶液中加入苯甲醚(0.23mL)，并将该混合物在80℃下搅拌2小时。将该反应混合物减压浓缩，并利用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.15g)。
MS:[M+H]+304.1。
C)3-氟-2-(5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苄腈
向6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-甲基异吲哚啉-1-酮(0.05g)的DMF(1.00mL)溶液中加入碳酸钾(0.07g)和2,3-二氟代苄腈(0.05g)，并将该混合物在150℃下、在氩气氛中搅拌过夜。将该反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，并将该混合物分配。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后用HPLC纯化(水/甲醇)，得到标题化合物(7.80mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.39(3H,s),4.16(2H,s),4.90(2H,s),6.50-6.55(1H,m),7.31(2H,d,J＝8.5Hz),7.54(1H,s),7.62(1H,s),7.65-7.73(2H,m),7.75-7.91(4H,m),8.45(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例8
5-甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)异吲哚啉-1-酮
将5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲酰基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.10g)、四氢-2H-吡喃-4-胺(0.03g)和无水硫酸镁(0.07g)的THF(2.00mL)溶液在室温下搅拌1小时。过滤除去不溶性物质，并减压浓缩滤液。将残余物用甲醇(2.00mL)和THF(2.00mL)稀释，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.13g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.04g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.59-1.70(2H,m),1.80(2H,qd,J＝12.1,4.3Hz),2.32(3H,s),3.3-3.49(2H,m),3.94(2H,dd,J＝11.1,4.0Hz),4.09(2H,s),4.18-4.29(1H,m),4.41(2H,s),6.49-6.55(1H,m),7.25(2H,d,J＝8.3Hz),7.42(2H,d,J＝13.9Hz),7.70-7.78(3H,m),8.44(1H,d,J＝2.6Hz)。
实施例9
rac-5-环丙基-2-(反式-2-羟基环戊基)-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)异吲哚啉-1-酮
A)4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向4-溴-2-羟基苯甲酸(15.0g)的甲醇(150mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(10.1mL)，并将该混合物在70℃下、在氩气氛中搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，并利用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(14.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.88(3H,s),7.10-7.18(1H,m),7.21-7.28(1H,m),7.69(1H,d,J＝8.3Hz),10.65(1H,s)。
B)4-环丙基-2-羟基苯甲酸甲酯
向4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(3.00g)的甲苯(30.0mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.60g)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(0.53g)、环丙基硼酸(2.79g)和碳酸钠(3.44g)，并将该混合物在100℃下、在氩气氛中搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.80g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.70-0.80(2H,m),0.97-1.07(2H,m),1.85-1.99(1H,m),3.87(3H,s),6.61-6.73(2H,m),7.65(1H,d,J＝7.9Hz),10.50(1H,s)。
C)5-溴-4-环丙基-2-羟基苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向4-环丙基-2-羟基苯甲酸甲酯(1.80g)的乙酸(15.0mL)溶液中逐滴加入溴(1.57g)。将该混合物在室温下搅拌2小时，向该反应混合物中加入水，并过滤收集所得到的固体。减压干燥所获得的固体，得到标题化合物(2.28g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.69-0.82(2H,m),1.02-1.12(2H,m),2.04-2.18(1H,m),3.87(3H,s),6.58(1H,s),7.88(1H,s),10.38(1H,s)。
D)4-环丙基-2-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
向5-溴-4-环丙基-2-羟基苯甲酸甲酯(1.05g)的甲苯(30mL)溶液中加入二(频哪醇)二硼(1.48g)、乙酸钾(1.14g)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.14g)，并将该混合物在110℃下、在氩气氛中搅拌15小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并分配该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.72g)。
MS:[M+H]+319.2。
E)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-环丙基-2-羟基苯甲酸甲酯
向在DME(5.70mL)-水(1.90mL)的混合溶剂中的4-环丙基-2-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.36g)溶液中加入1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(0.27g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.07g)和碳酸钠(0.24g)，并将该混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并分配该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.26g)。
MS:[M+H]+349.1。
F)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-环丙基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-环丙基-2-羟基苯甲酸甲酯(0.25g)的DMF(5.00mL)溶液中加入氢化钠(0.04g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.29g)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.33g)。
MS:[M+H]+481.1。
G)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-环丙基-2-乙烯基苯甲酸甲酯
向5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-环丙基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(0.33g)的DMF(6.60mL)溶液中加入三丁基乙烯基锡(0.30mL)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.02g)和氯化锂(0.22g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.22g)。
MS:[M+H]+359.2。
H)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-环丙基-2-甲酰基苯甲酸甲酯
向在丙酮(4.40mL)-乙腈(4.40mL)-水(4.40mL)的混合溶剂中的5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-环丙基-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.22g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.08g)和高碘酸钠(0.65g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.22g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+361.2。
I)rac-5-环丙基-2-(反式-2-羟基环戊基)-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)异吲哚啉-1-酮
将5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-环丙基-2-甲酰基苯甲酸甲酯(0.11g)、反式-2-氨基环戊醇盐酸盐(0.04g)、三乙胺(0.04mL)和无水硫酸镁(0.07g)的THF(2.20mL)溶液在室温下搅拌5小时。过滤除去不溶性物质，并减压浓缩滤液。将残余物用甲醇(2.20mL)和THF(2.20mL)稀释，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.13g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.06g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.62-0.70(2H,m),0.89-0.98(2H,m),1.47-1.75(4H,m),1.79-2.07(3H,m),4.06-4.25(2H,m),4.27(2H,s),4.38(2H,s),4.90(1H,d,J＝4.9Hz),6.49-6.54(1H,m),7.19(1H,s),7.28(2H,d,J＝8.3Hz),7.44(1H,s),7.70-7.78(3H,m),8.44(1H,d,J＝2.3Hz)。
实施例10
rac-4-氯-2-(反式-2-羟基环己基)-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-(三氟甲基)异吲哚啉-1-酮
A)2-氯-1-(甲氧基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯
在冰冷却下，向氢化钠(3.78g)的THF(150mL)悬浮液中逐滴加入2-氯-3-羟基三氟甲苯(12.4g)和氯甲甲醚(6.10g)，并将该混合物在12℃下搅拌16小时。将该反应混合物倒入饱和氯化钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(16.8g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.53(3H,s),5.28(2H,s),7.27-7.32(1H,m),7.34-7.39(2H,m)。
B)3-氯-2-[(甲氧羰基)氧基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在-10℃，向2-氯-1-(甲氧基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯(11.8g)的THF(100mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M己烷溶液)(21.0mL)，并将该混合物搅拌2小时。然后，向该反应混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(23.0g)的THF(50.0mL)溶液，并将该混合物在10℃下搅拌16小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯(x2)提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用快速硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(6.00g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.93(3H,s),3.99(3H,s),7.69(1H,d,J＝8.4Hz),8.00(1H,d,J＝8.4Hz)。
C)3-氯-2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向3-氯-2-[(甲氧羰基)氧基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(6.00g)的甲醇(60.0mL)溶液中加入碳酸钾(8.00g)，并将该混合物在15℃下搅拌16小时。过滤该反应混合物，用1N盐酸中和滤液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(3.50g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.06(3H,s),7.29(1H,d,J＝5.2Hz),7.90(1H,d,J＝8.0Hz),11.55(1H,brs)。
D)5-溴-3-氯-2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向3-氯-2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(6.30g)的DMF(65.0mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(4.41g)，并将该混合物在15℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(7.00g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.03(3H,s),8.13(1H,s),11.43(1H,brs)。
E)3-氯-2-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向5-溴-3-氯-2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4.80g)的甲苯(70.0mL)溶液中加入二(频哪醇)二硼(5.48g)、乙酸钾(4.20g)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.51g)，并将该混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤，并用乙酸乙酯提取滤液。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用快速硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(2.10g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.37(12H,s),4.02(3H,s),7.88(1H,s),11.57(1H,brs)。
F)4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯
向4-氟苯甲酸乙酯(105g)的DMSO(250mL)溶液中加入吡唑(34.0g)和碳酸钾(138g)，并将该混合物在搅拌下、在130℃下加热16小时。将反应混合物用水稀释，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(73.7g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40(3H,t,J＝7.2Hz),4.38(2H,q,J＝7.2Hz),6.49(1H,t,J＝2.0Hz),7.75(1H,d,J＝1.6Hz),7.77(2H,d,J＝8.8Hz),7.99(1H,d,J＝2.4Hz),8.12(2H,d,J＝8.8Hz)。
G)[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲醇
在冰冷却下，向4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(73.7g)的THF(500mL)溶液中加入硼氢化钠(19.5g)和氯化钙(56.8g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时，而后在回流下加热2天。将该反应混合物用1N盐酸稀释，并将该混合物用乙酸乙酯(x4)提取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用甲基叔丁基醚洗涤，得到标题化合物(49.6g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.79(1H,brs),4.68(2H,s),6.45(1H,t,J＝2.0Hz),7.38(2H,d,J＝7.6Hz),7.61(2H,d,J＝8.4Hz),7.70(1H,s),7.89(1H,d,J＝1.6Hz)。
H)1-[4-(氯甲基)苯基]-1H-吡唑
在冰冷却下，向[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲醇(24.0g)的1,2-二氯乙烷(200mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(26.3g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用甲基叔丁基醚洗涤，得到标题化合物(23.5g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.62(2H,s),6.48(1H,t,J＝2.0Hz),7.47(2H,d,J＝8.8Hz),7.69(2H,d,J＝8.8Hz),7.73(1H,d,J＝2.0Hz),7.93(1H,d,J＝2.4Hz)。
I)3-氯-2-羟基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和3-氯-2-羟基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苯甲酸
向3-氯-2-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.50g)的1,4-二噁烷(30.0mL)溶液中加入1-(4-(氯甲基)苯基)-1H-吡唑(0.76g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.23g)和磷酸三钾三水合物(2.10g)，并将该混合物在氮气氛中、在90℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并分配该混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用快速硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到3-氯-2-羟基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.12g)和3-氯-2-羟基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.70g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.98(3H,s),4.21(2H,d,J＝2.0Hz),6.40(1H,t,J＝2.0Hz),7.12(2H,d,J＝8.4Hz),7.62(2H,d,J＝8.4Hz),7.68(1H,s),7.72(1H,d,J＝1.6Hz),7.90(1H,d,J＝2.4Hz),11.40(1H,brs)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.49(2H,s),4.18(1H,s),6.40-6.52(1H,m),7.05-7.24(2H,m),7.44-7.58(2H,m),7.78-7.95(3H,m)。没有观察到活性质子。
J)3-氯-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向3-氯-2-羟基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.15g)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入三乙胺(0.05g)和三氟甲磺酸酐(0.14g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.24g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+542.9。
K)3-氯-2-乙烯基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向3-氯-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯(0.24g)的THF(5.00mL)-水(5.00mL)溶液中加入乙烯基三氟硼酸钾(0.07g)、碳酸铯(0.24g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.01g)，并将该混合物在氮气氛中、在90℃下搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用制备薄层色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(0.08g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.83(3H,s),4.28(2H,d,J＝2.0Hz),5.32(1H,d,J＝18.0Hz),5.54(1H,d,J＝12.4Hz),6.43-6.48(1H,t,J＝2.4Hz),6.94(1H,dd,J＝17.6,11.2Hz),7.15(2H,d,J＝8.4Hz),7.37(1H,s),7.63(2H,d,J＝8.8Hz),7.71(1H,d,J＝1.2Hz),7.90(1H,d,J＝2.4Hz)。
L)3-氯-2-羟基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
在冰冷却下，向3-氯-2-羟基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.60g)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中加入草酰氯(0.29g)，并将该混合物在15℃下搅拌16小时。将该反应混合物加入到三乙胺(2.00mL)的乙醇(40.0mL)溶液中，并将该混合物搅拌1小时。减压浓缩该混合物，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将该混合物用1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并减压浓缩有机层。用快速硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(0.20g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(3H,t,J＝7.2Hz),4.22(2H,d,J＝2.0Hz),4.45(2H,q,J＝7.2Hz),6.42-6.49(1H,m),7.11(2H,d,J＝8.8Hz),7.59-7.64(2H,m),7.66-7.73(2H,m),7.89(1H,d,J＝2.4Hz),11.49(1H,brs)。
M)3-氯-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸乙酯
在冰冷却下，向3-氯-2-羟基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(0.20g)的二氯甲烷(15.0mL)溶液中加入三乙胺(0.10g)和三氟甲磺酸酐(0.27g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.25g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+557.0。
N)3-氯-2-乙烯基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
向3-氯-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸乙酯(0.25g)的THF(8.00mL)-水(5.00mL)溶液中加入乙烯基三氟硼酸钾(0.13g)、碳酸铯(0.46g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.03g)，并将该混合物在氮气氛中、在80℃下搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用薄层色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(0.08g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(3H,t,J＝7.2Hz),4.25-4.34(4H,m),5.34(1H,d,J＝17.6Hz),5.54(1H,d,J＝12.4Hz),6.46(1H,t,J＝2.0Hz),6.94(1H,dd,J＝17.2,11.2Hz),7.15(2H,d,J＝8.0Hz),7.36(1H,s),7.63(2H,d,J＝8.8Hz),7.71(1H,d,J＝1.6Hz),7.90(1H,d,J＝2.4Hz)。
O)3-氯-2-乙烯基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苯甲酸
向3-氯-2-乙烯基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.80g)和3-氯-2-乙烯基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(0.80g)的THF(5.08mL)-水(5.08mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.20g)和甲醇(0.50mL)，并将该混合物在15℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入到1N盐酸中，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.15g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.28(2H,s),5.44(1H,d,J＝17.2Hz),5.59(1H,d,J＝12.0Hz),6.49(1H,t,J＝2.0Hz),6.96(1H,dd,J＝18.0,11.6Hz),7.16(2H,d,J＝8.4Hz),7.51(1H,s),7.59(2H,d,J＝8.4Hz),7.80(1H,d,J＝1.6Hz),7.90(1H,d,J＝2.4Hz)。
P)rac-3-氯-2-乙烯基-N-(反式-2-羟基环己基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
向3-氯-2-乙烯基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.05g)、反式-2-氨基环己醇盐酸盐(0.03g)、1-羟基苯并三唑(0.03g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.04g)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入三乙胺(0.04g)，并将该混合物搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.07g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25-1.40(4H,m),1.70-1.77(2H,m),1.90-2.00(1H,m),2.05-2.10(1H,m),3.32-3.40(1H,m),3.60-3.80(1H,m),4.26(2H,s),5.50-5.75(3H,m),6.45(1H,t,J＝2.0Hz),6.85-6.98(1H,m),7.14(2H,d,J＝8.4Hz),7.30(1H,s),7.61(2H,d,J＝8.4Hz),7.71(1H,d,J＝1.2Hz),7.89(1H,d,J＝2.4Hz)。
Q)rac-4-氯-2-(反式-2-羟基环己基)-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-(三氟甲基)异吲哚啉-1-酮
向在丙酮(2.00mL)-乙腈(2.00mL)-水(2.00mL)的混合溶剂中的rac-3-氯-2-乙烯基-N-(反式-2-羟基环己基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.07g)溶液中加入高锇酸钾(VI)二水合物(4.00mg)和高碘酸钠(0.08g)，并将该混合物搅拌16小时。将该反应混合物用硫代硫酸钠水溶液稀释，并将混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机层，并减压蒸发溶剂，得到粗品rac-4-氯-3-羟基-2-[反式-2-羟基环己基]-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(0.05g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+505.9。
在冰冷却下，向上述化合物(0.05g)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入三氟乙酸(0.30mL)。15分钟之后，向其中加入三乙硅烷(0.40mL)，并将该混合物在15℃下搅拌16小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯(x2)提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用制备HPLC纯化残余物，然后冷冻干燥，得到标题化合物(0.01g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36-1.45(2H,m),1.54-1.62(1H,m,与水信号重叠),1.83(2H,d,J＝12.0Hz),1.92(1H,d,J＝12.0Hz),2.13-2.26(2H,m),3.64-3.77(1H,m),4.03-4.13(1H,m),4.33(2H,s),4.37-4.55(2H,m),6.45(1H,t,J＝2.0Hz),7.14(2H,d,J＝8.4Hz),7.60(2H,d,J＝8.4Hz),7.64(1H,s),7.70(1H,d,J＝1.6Hz),7.89(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例11
rac-2-(反式-2-羟基环己基)-4-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)异吲哚啉-5-甲腈
A)3-羟基-2-甲基苄腈
向3-溴-2-甲基苯酚(20.0g)的DMF(250mL)溶液中加入氰化铜(I)(19.0g)和四(三苯基膦)钯(0)(3.70g)，并将该混合物在搅拌下、在氮气氛中、在120℃下加热16小时。将该反应混合物倒入水中，并过滤该混合物。用乙酸乙酯提取滤液，并用无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸发溶剂，并将残余物用甲基叔丁基醚洗涤，得到标题化合物(7.00g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.28(3H,s),7.00-7.15(1H,m),7.14-7.24(2H,m),10.11(1H,brs)。
B)4-甲酰基-3-羟基-2-甲基苄腈
向3-羟基-2-甲基苄腈(7.00g)的THF(100mL)溶液中加入三乙胺(13.1g)、氯化镁(12.4g)和多聚甲醛(6.60g)，并将该混合物在氮气氛中、在回流下加热16小时。将反应混合物倒入到1N盐酸中，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用快速硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(1.30g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.50(3H,s),7.24-7.28(2H,m,overlapped with CDCl3signal),7.53(1H,d,J＝8.0Hz),9.98(1H,s),11.42(1H,brs)。
C)4-氰基-2-羟基-3-甲基苯甲酸
在冰冷却下，向4-甲酰基-3-羟基-2-甲基苄腈(3.90g)的DMSO(21.0mL)溶液中加入磷酸二氢钠(7.26g)和亚氯酸钠(5.46g)水溶液(16.0mL)，并将该混合物在17℃下搅拌16小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸钠水溶液中，并将该混合物用甲基叔丁基醚提取。用1N盐酸酸化水层，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(4.00g∶含有DMSO)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.36(3H,s),7.29(1H,d,J＝8.0Hz),7.77(1H,d,J＝8.0Hz)。没有观察到活性质子。
D)5-溴-4-氰基-2-羟基-3-甲基苯甲酸
在冰冷却下，向4-氰基-2-羟基-3-甲基苯甲酸(5.50g)的DMF(50.0mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.50g)，并将该混合物在15℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(7.40g∶含有DMF)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.51(3H,s),8.10(1H,s),11.48(1H,brs)。
E)5-溴-4-氰基-2-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-溴-4-氰基-2-羟基-3-甲基苯甲酸(7.40g)的二氯甲烷(70.0mL)溶液中加入草酰氯(3.91g)和DMF(0.20mL)，并将该混合物搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用THF稀释。在冰冷却下，向该混合物中逐滴加入三乙胺(5.66g)的甲醇(50.0mL)溶液，并将该混合物搅拌20分钟。将反应混合物倒入到1N盐酸中，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(4.20g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.51(3H,s),4.00(3H,s),7.97(1H,s),10.14(1H,brs)。
F)4-氰基-2-羟基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
向5-溴-4-氰基-2-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(2.00g)的甲苯(30.0mL)溶液中加入二(频哪醇)二硼(2.82g)、乙酸钾(2.18g)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.26g)，并将该混合物在110℃下、在氩气氛中搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用快速硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(2.50g∶含有二(频哪醇)二硼)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(12H,s),2.49(3H,s),3.99(3H,s),8.20(1H,s),11.43(1H,brs)。
G)4-氰基-2-羟基-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸甲酯
向4-氰基-2-羟基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(3.50g)的1,4-二噁烷(30.0mL)溶液中加入1-(4-(氯甲基)苯基)-1H-吡唑(2.12g)、磷酸三钾三水合物(5.90g)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(0.34g)，并将该混合物在90℃下、在氮气氛中搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用快速硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(0.86g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.49(3H,s),3.95(3H,s),4.15(2H,s),6.46(1H,s),7.30(2H,d,J＝8.4Hz),7.59-7.60(1H,m),7.64(2H,d,J＝8.4Hz),7.71(1H,s),7.90(1H,d,J＝2.4Hz),11.07(1H,brs)。
H)4-氰基-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向4-氰基-2-羟基-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸甲酯(0.86g)的THF(20.0mL)溶液中加入氢化钠(0.12g)，并将该混合物搅拌20分钟。向该反应混合物中加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(1.77g)，并将该混合物在15℃下搅拌16小时。将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(3.00g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+479.8。
I)4-氰基-2-乙烯基-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸甲酯
向4-氰基-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯(2.80g)的THF(25.0mL)-水(5.00mL)溶液中加入乙烯基三氟硼酸钾(0.85g)、碳酸铯(6.23g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.38g)，并将该混合物在80℃下、在氮气氛中搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用快速硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(0.80g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.56(3H,s),3.83(3H,s),4.23(2H,s),5.21(1H,d,J＝17.6Hz),5.46-5.60(1H,m),6.46(1H,s),6.88(1H,dd,J＝17.6,11.4Hz),7.32(2H,d,J＝8.4Hz),7.41(1H,s),7.64(2H,d,J＝8.4Hz),7.71(1H,s),7.90(1H,d,J＝2.4Hz)。
J)4-氰基-2-乙烯基-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸
向4-氰基-2-乙烯基-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸甲酯(0.70g)的THF(5.00mL)-水(5.00mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.25g)和甲醇(1.00mL)，并将该混合物在10℃下搅拌16小时。将该反应混合物用水稀释，并将该混合物用甲基叔丁基醚提取。用2N盐酸酸化水层，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.60g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.55(3H,s),4.22(2H,s),5.25(1H,dd,J＝17.8,1.4Hz),5.55(1H,dd,J＝11.6,1.2Hz),6.47(1H,t,J＝2.0Hz),6.93(1H,dd,J＝17.8,11.4Hz),7.34(2H,d,J＝8.4Hz),7.58(1H,s),7.62(2H,d,J＝8.8Hz),7.79(1H,d,J＝1.6Hz),7.90(1H,d,J＝2.4Hz)。有一个活性质子没有被观察到。
K)rac-4-氰基-2-乙烯基-N-(反式-2-羟基环己基)-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺
向4-氰基-2-乙烯基-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸(0.10g)、反式-2-氨基环己醇盐酸盐(0.06g)、1-羟基苯并三唑(0.06g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.08g)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入三乙胺(0.11g)，并将该混合物搅拌16小时。将反应混合物倒入到1N盐酸中，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.10g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.11-1.41(6H,m),1.95-2.10(2H,m),2.55(3H,s),3.21-3.30(1H,m),3.36(1H,td,J＝10.0,4.4Hz),3.68-3.80(1H,m),4.20(2H,s),5.47(1H,dd,J＝17.8,1.2Hz),5.61(1H,dd,J＝11.6,1.2Hz),5.70(1H,d,J＝7.2Hz),6.45(1H,t,J＝2.0Hz),6.78(1H,dd,J＝17.8,11.6Hz),7.25-7.26(1H,m,overlapped with CDCl3signal),7.32(2H,d,J＝8.4Hz),7.62(2H,d,J＝8.4Hz),7.70(1H,d,J＝2.0Hz),7.89(1H,d,J＝2.4Hz)。
L)rac-3-羟基-2-(反式-2-羟基环己基)-4-甲基-1-氧代-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲腈
向在丙酮(2.00mL)-乙腈(2.00mL)-水(2.00mL)的混合溶剂中的rac-4-氰基-2-乙烯基-N-(反式-2-羟基环己基)-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺(0.09g)溶液中加入高锇酸钾(VI)二水合物(7.00mg)和高碘酸钠(0.18g)，并将该混合物搅拌16小时。将该反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.10g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+443.0。
M)rac-2-(反式-2-羟基环己基)-4-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)异吲哚啉-5-甲腈
在冰冷却下，向rac-3-羟基-2-(反式-2-羟基环己基)-4-甲基-1-氧代-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲腈(0.10g)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入三氟乙酸(0.31mL)。15分钟之后，向其中加入三乙硅烷(0.50mL)，并将该混合物在15℃下搅拌16小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯(x2)提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用制备HPLC纯化残余物，然后冷冻干燥，得到标题化合物(0.02g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.35-1.52(3H,m),1.85(2H,d,J＝12.4Hz),1.94(1H,d,J＝13.6Hz),2.10(1H,d,J＝6.8Hz),2.20(1H,d,J＝12.0Hz),2.57(3H,s),3.55-3.65(1H,m),4.07-4.16(1H,m),4.30-4.48(4H,m),6.41-6.51(1H,m),7.35(2H,d,J＝8.4Hz),7.61-7.69(3H,m),7.72(1H,d,J＝1.6Hz),7.91(1H,d,J＝2.4Hz)。观察到一个活性质子。
实施例12
rac-4-氯-2-(反式-2-羟基环己基)-5-甲氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)异吲哚啉-1-酮
A)2-氯-3-甲氧基苯酚
向氢氧化钾(11.0g)水溶液(100mL)中加入2-氯苯-1,3-二醇(22.8g)。然后，将硫酸二甲酯(19.9g)慢慢地加入到该反应混合物中，同时在10℃至20℃保持该反应混合物，并将该混合物在100℃下搅拌2天。用2N盐酸酸化该反应混合物，并将该混合物用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(18.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.78(3H,s),6.54-6.58(2H,m),7.05(1H,t,J＝8.4Hz),10.04(1H,brs)。
B)3-氯-2-羟基-4-甲氧苯甲醛
向2-氯-3-甲氧基苯酚(19.3g)的1,2-二氯乙烷(150mL)溶液中加入三乙胺(73.7g)、氯化镁(57.8g)和多聚甲醛(36.5g)，并将该混合物在70℃下、在氮气氛中搅拌4小时。将该反应混合物倒入1N盐酸中，过滤取出沉淀，并用二氯甲烷洗涤。将有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(21.5g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.97(3H,s),6.92(1H,d,J＝8.8Hz),7.76(1H,d,J＝9.2Hz),9.95(1H,s),11.47(1H,brs)。
C)3-氯-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸
在冰冷却下，向在DMSO(180mL)-水(45.0mL)的混合溶剂中的3-氯-2-羟基-4-甲氧苯甲醛(16.6g)和磷酸二氢钠(34.7g)溶液中加入亚氯酸钠(27.2g)的水溶液(35.0mL)，并将该混合物在15℃下搅拌16小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸钠水溶液中，用水稀释该混合物，过滤，并用石油醚/乙酸乙酯＝5:1提取滤液。将水层用浓盐酸酸化，达到pH＝1，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用1N盐酸洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(11.1g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.93(3H,s),6.77(1H,d,J＝9.2Hz),7.78(1H,d,J＝9.2Hz),12.11(1H,brs)。有一个活性质子没有被观察到。
D)5-溴-3-氯-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸
在室温下，向3-氯-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(11.1g)的乙酸(275mL)溶液中加入溴(8.79g)，并将该混合物搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并过滤收集沉淀。将沉淀用水洗涤，溶于乙酸乙酯中，并用水和饱和盐水洗涤该溶液。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(10.4g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.87(3H,s),7.94(1H,s)。有两个活性质子没有被观察到。
E)5-溴-3-氯-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-溴-3-氯-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(10.4g)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入草酰氯(7.05g)的二氯甲烷(10mL)和DMF(3滴)溶液，并将该混合物在13℃下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将残余物溶于THF(50mL)中。在冰冷却下，将此溶液逐滴加入到三乙胺(1.20g)的甲醇(150mL)溶液中，并将该混合物在13℃下搅拌16小时。从反应混合物中减压蒸发出溶剂，并将残余物用乙酸乙酯和水稀释。向其中加入1N盐酸，并分配该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(10.9g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.86(3H,s),3.91(3H,s),7.94(1H,s),11.11(1H,brs)。
F)5-溴-3-氯-4-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-溴-3-氯-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.00g)的THF(120mL)溶液中加入氢化钠(1.01g)，并将该混合物在氮气氛中搅拌1小时。向该反应混合物中逐滴加入氯甲甲醚(1.63g)，并将该混合物在20℃下搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，用快速硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(3.08g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.65(3H,s),3.93(3H,s),3.96(3H,s),5.15(2H,s),8.00(1H,s)。
G)1-{4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基]苯基}-1H-吡唑
向1-[4-(氯甲基)苯基]-1H-吡唑(2.20g)的1,4-二噁烷(50.0mL)溶液中加入二(频哪醇)二硼(3.47g)、乙酸钾(3.35g)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(0.47g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤，并从滤液中减压蒸发出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(3.10g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(12H,s),2.32(2H,s),6.43(1H,t,J＝2.0Hz),7.23-7.29(2H,m,与CDCl3信号重叠),7.54(2H,d,J＝8.4Hz),7.69(1H,d,J＝1.2Hz),7.87(1H,d,J＝2.8Hz)。
H)3-氯-2-羟基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸甲酯
向5-溴-3-氯-4-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(3.00g)的1,4-二噁烷(50.0mL)-水(5.00mL)溶液中加入1-{4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基]苯基}-1H-吡唑(7.50g)、碳酸钾(2.44g)和四(三苯基膦)钯(0)(1.02g)，并将该混合物在90℃下、在氮气氛中搅拌16小时。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用快速硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到3-氯-4-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸甲酯(0.40g)。
向上述化合物(0.40g)的乙酸乙酯(5.00mL)溶液中加入4N盐酸/乙酸乙酯(25.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用快速硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(0.23g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.78(3H,s),3.93(3H,s),3.97(2H,s),6.45(1H,t,J＝2.0Hz),7.24(1H,s),7.27(1H,s,与CDCl3信号重叠),7.58-7.63(3H,m),7.71(1H,d,J＝1.6Hz),7.89(1H,d,J＝2.4Hz),11.36(1H,brs).
I)3-氯-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向3-氯-2-羟基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸甲酯(0.23g)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入三乙胺(0.13g)和三氟甲磺酸酐(0.35g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.36g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+505.0。
J)3-氯-2-乙烯基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸甲酯
向3-氯-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯(0.36g)的THF(8.00mL)-水(3.00mL)溶液中加入乙烯基三氟硼酸钾(0.17g)、碳酸铯(0.60g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.04g)，并将该混合物在氮气氛中、在回流下加热16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用薄层色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(0.08g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76(3H,s),3.81(3H,s),4.05(2H,s),5.33(1H,d,J＝17.6Hz),5.52(1H,dd,J＝11.2,1.2Hz),6.45(1H,t,J＝2.0Hz),6.93(1H,dd,J＝17.8,11.2Hz),7.28(2H,d,J＝8.4Hz),7.43(1H,s),7.62(2H,d,J＝8.4Hz),7.71(1H,d,J＝1.4Hz),7.89(1H,d,J＝2.4Hz)。
K)3-氯-2-乙烯基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸
向3-氯-2-乙烯基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸甲酯(0.10g)的THF(3.00mL)-水(3.00mL)和甲醇(0.50mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.10g)，并将该混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入到1N盐酸中，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.08g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.78(3H,s),4.22(2H,s),4.06(2H,s),5.42(1H,d,J＝17.6Hz),5.58(1H,d,J＝11.2Hz),6.46(1H,t,J＝2.0Hz),6.94(1H,dd,J＝18.0,11.6Hz),7.25-7.40(2H,m,与CDCl3信号重叠),7.50-7.65(3H,m),7.72(1H,s),7.89(1H,d,J＝2.4Hz)。没有观察到活性质子。
L)rac-3-氯-2-乙烯基-N-(反式-2-羟基环己基)-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺
向3-氯-2-乙烯基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸(0.06g)、反式-2-氨基环己醇盐酸盐(0.04g)、1-羟基苯并三唑(0.03g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.05g)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入三乙胺(0.03g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.08g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31-1.39(3H,m),1.70-1.76(2H,m),1.97-2.12(3H,m),3.23(1H,brs),3.30-3.40(1H,m),3.65-3.75(4H,m),4.03(2H,s),5.56-5.65(2H,m),5.69(1H,d,J＝7.6Hz),6.45(1H,t,J＝2.0Hz),6.88(1H,dd,J＝18.0,11.2Hz),7.27-7.30(2H,m,与CDCl3信号重叠),7.61(2H,d,J＝8.4Hz),7.70(1H,d,J＝1.6Hz),7.89(1H,d,J＝2.0Hz)。
M)rac-4-氯-3-羟基-2-(反式-2-羟基环己基)-5-甲氧基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
向在丙酮(2.00mL)-乙腈(2.00mL)-水(2.00mL)的混合溶剂中的rac-3-氯-2-乙烯基-N-(反式-2-羟基环己基)-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺(0.08g)溶液中加入高锇酸钾(VI)二水合物(5.00mg)和高碘酸钠(0.12g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.07g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+Na]+450.1。
N)rac-4-氯-2-(反式-2-羟基环己基)-5-甲氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)异吲哚啉-1-酮
在冰冷却下，向rac-4-氯-3-羟基-2-(反式-2-羟基环己基)-5-甲氧基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(0.07g)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入三氟乙酸(0.50mL)，并将该混合物搅拌15分钟。然后，向其中加入三乙硅烷(0.40mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯(x2)提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用制备HPLC纯化残余物，然后冷冻干燥，得到标题化合物(0.02g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.35-1.45(3H,m),1.50-1.60(1H,m,与水信号重叠),1.81(2H,d,J＝12.0Hz),1.91(1H,d,J＝12.0Hz),2.13-2.33(2H,m),3.60-3.70(1H,m),3.78(3H,s),4.03-4.12(3H,m),4.37(2H,q,J＝17.2Hz),6.44(1H,t,J＝2.0Hz),7.20-7.30(2H,m,与CDCl3信号重叠),7.57-7.62(3H,m),7.70(1H,d,J＝1.2Hz),7.88(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例13
2-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-4,5-二甲基-6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)异吲哚啉-1-酮
A)1-甲基-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯
在冰冷却下，向1-甲基-1H-吡唑-3-醇(2.92g)的吡啶(50.0mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(6.03mL)，并将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(5.44g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.87(3H,s),6.11(1H,d,J＝2.3Hz),7.32(1H,d,J＝2.3Hz)。
B)[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]甲醇
将[4-(羟甲基)苯基]硼酸(4.46g)、1-甲基-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(4.50g)、碳酸铯(19.1g)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(0.80g)的混合物在甲苯(15.0mL)-乙醇(1.00mL)-水(1.00mL)中、150℃下微波照射1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并过滤除去不溶性物质。将滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.00g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.95(3H,s),4.71(2H,d,J＝6.0Hz),6.54(1H,d,J＝2.3Hz),7.33-7.45(1H,m),7.73-7.87(1H,m)。
C)3-[4-(氯甲基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑
在冰冷却下，向[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]甲醇(1.00g)的THF(15.0mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(0.58mL)，并将该混合物在17℃下搅拌16小时。将该反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，并向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.65g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.95(3H,s),4.61(2H,s),6.49-6.57(1H,m),7.33-7.44(3H,m),7.74-7.82(2H,m)。
D)2-氨基-5-溴-3,4-二甲基苯甲酸
向2-氨基-3,4-二甲基苯甲酸(50.0g)的DMSO(500mL)溶液中加入氢溴酸(174mL)，同时内部温度保持在25至30℃，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(500mL)，并将该混合物搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到标题化合物(102g∶含有DMSO)。
MS:[M-H]+241.9。
E)2-氨基-5-溴-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向2-氨基-5-溴-3,4-二甲基苯甲酸(73.9g)的DMF(750mL)溶液中加入碳酸铯(148g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下，向该反应混合物中逐滴加入甲基碘(22.7mL)，并将该混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(56.8g)。
MS:[M+H]+258.1。
F)5-溴-2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
在2-3℃的内部温度下，在冰冷却下，用50分钟向2-氨基-5-溴-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(28.0g)的25％硫酸水溶液(160mL)中逐滴加入亚硝酸钠(11.2g)的水溶液(80.0mL)。然后，在0-15℃下，用50分钟向其中逐滴加入5％硫酸水溶液(1600mL)。将该反应混合物在100℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀，并用水洗涤，得到标题化合物(25.7g)。
MS:[M-H]+256.9。
G)2-羟基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
向5-溴-2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(25.7g)的甲苯(500mL)溶液中加入二(频哪醇)二硼(37.8g)、乙酸钾(29.2g)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.70g)，并将该混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌2小时。向该反应混合物中再次加入反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.70g)，并将该混合物在100℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。过滤收集残余物，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(18.3g)。
MS:[M-H]+305.1。
H)2-羟基-3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)苯甲酸甲酯
在氩气氛中，向在1,2-二甲氧基乙烷(12.0mL)-水(4.00mL)的混合溶剂中的2-羟基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.97g)、3-[4-(氯甲基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑(0.65g)和碳酸钠(0.67g)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.18g)，并将该混合物在80℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.65g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.14(3H,s),2.20(3H,s),3.91(3H,s),3.94(3H,s),3.97(2H,s),6.49(1H,d,J＝2.3Hz),7.10(2H,d,J＝8.3Hz),7.35(1H,d,J＝2.3Hz),7.53(1H,s),7.65-7.72(2H,m),10.99(1H,s)。
I)3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向2-羟基-3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)苯甲酸甲酯(1.00g)的DMF(12.0mL)溶液中加入氢化钠(0.14g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(1.12g)，并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.30g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.21(3H,s),2.30(3H,s),3.91(3H,s),3.94(3H,s),4.05(2H,s),6.50(1H,d,J＝2.3Hz),7.10(1H,d,J＝8.1Hz),7.36(1H,d,J＝2.3Hz),7.65-7.74(1H,m)。
J)3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯
将3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(1.30g)、三丁基乙烯基锡(1.28g)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.10g)和氯化锂(0.80g)的DMF(12.0mL)溶液在90℃下、在氩气氛中搅拌2小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.96g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.17(3H,s),2.26(3H,s),3.81(3H,s),3.94(3H,s),4.04(2H,s),5.11(1H,dd,J＝17.8,1.9Hz),5.44(1H,dd,J＝11.2,1.8Hz),6.49(1H,d,J＝2.3Hz),7.04(1H,dd,J＝17.8,11.3Hz),7.12(2H,d,J＝8.5Hz),7.32-7.39(2H,m),7.44(1H,s),7.65-7.72(1H,m)。
K)2-甲酰基-3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)苯甲酸甲酯
向在丙酮(10.0mL)-乙腈(10.0mL)-水(10.0mL)的混合溶剂中的3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.96g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.34g)和高碘酸钠(2.86g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯和水稀释。过滤除去不溶性物质，并将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.17g)。
MS:[M+H]+363.2。
L)2-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-4,5-二甲基-6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)异吲哚啉-1-酮
将2-甲酰基-3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)苯甲酸甲酯(0.09g)、(1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐(0.03g)、三乙胺(0.03mL)和无水硫酸镁(0.06g)的THF(1.80mL)溶液在室温下、在氮气氛中搅拌46小时。过滤除去不溶性物质，并减压浓缩滤液。将残余物用甲醇(1.80mL)和THF(1.80mL)稀释，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.10g)，并将该混合物在室温下搅拌7.5小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.04g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.47-1.77(4H,m),1.81-1.97(2H,m),2.20(3H,s),2.23(3H,s),3.86(3H,s),4.07-4.30(4H,m),4.39(2H,s),4.89(1H,d,J＝4.9Hz),6.61(1H,d,J＝2.3Hz),7.12(2H,d,J＝7.9Hz),7.33(1H,s),7.65-7.71(3H,m)。
实施例14
4,5-二甲基-6-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-((2S)-四氢呋喃-2-基甲基)异吲哚啉-1-酮
A)[4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲醇
将[4-(羟甲基)苯基]硼酸(7.10g)，4-溴-1-甲基-1H-1,2-3-三唑(5.00g)、碳酸钠(6.59g)和四(三苯基膦)钯(0)(3.59g)的混合物在水(30.0mL)-1,4-二噁烷(100mL)的混合溶剂中、在氮气氛中、在回流下加热16小时。将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩有机层，并将残余物用二氯甲烷(x3)提取。将合并的的提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(3.40g)。
MS:[M+H]+189.9。
B)4-[4-(溴甲基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
在冰冷却下，向[4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲醇(3.40g)的二氯甲烷(130mL)溶液中逐滴加入三溴化磷(23.0g)，并将该混合物在20℃下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用二氯甲烷(x3)提取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(3.50g)的含有氧化膦的混合物。将该混合物用甲基叔丁基醚稀释，并将该混合物在20℃下搅拌16小时。过滤收集沉淀，并减压干燥，得到标题化合物(3.40g)。
MS:[M+H]+251.8。
C)2-羟基-3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)苯甲酸甲酯
向2-羟基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.76g)、4-[4-(溴甲基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(0.63g)和碳酸钠(0.53g)的1,2-二甲氧基乙烷(12.0mL)-水(4.00mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.29g)，并将该混合物在氩气氛中、在80℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.60g)。
MS:[M+H]+352.2。
D)3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向2-羟基-3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)苯甲酸甲酯(0.60g)的DMF(12.0mL)溶液中加入氢化钠(0.08g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.67g)，并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.60g)。
MS:[M+H]+484.1。
E)3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯
向3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(0.60g)的DMF(12.0mL)溶液中加入三丁基乙烯基锡(1.28g)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.10g)和氯化锂(0.80g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.42g)。
MS:[M+H]+362.2。
F)2-甲酰基-3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)苯甲酸甲酯
向在丙酮(10.0mL)-乙腈(10.0mL)-水(10.0mL)的混合溶剂中的3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.42g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.15g)和高碘酸钠(1.24g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.26g)。
MS:[M+H]+364.2。
G)3-羟基-4,5-二甲基-6-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-(((2S)-四氢呋喃-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮
向2-甲酰基-3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)苯甲酸甲酯(0.13g)的THF(3.00mL)溶液中加入1-((2S)-四氢呋喃-2-基)甲胺(0.04mL)和无水硫酸镁(0.04g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.11g)。
MS:[M+H]+433.3。
H)4,5-二甲基-6-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-((2S)-四氢呋喃-2-基甲基)异吲哚啉-1-酮
向3-羟基-4,5-二甲基-6-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-(((2S)-四氢呋喃-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(0.11g)的三氟乙酸(1.50mL)溶液中加入三乙硅烷(0.08mL)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。将该反应混合物减压浓缩，并利用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.08g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.49-1.62(1H,m),1.74-1.98(3H,m),2.21(6H,s),3.45-3.56(1H,m),3.57-3.68(2H,m),3.74-3.84(1H,m),4.01-4.14(6H,m),4.39-4.54(2H,m),7.19(2H,d,J＝7.9Hz),7.34(1H,s),7.73(2H,d,J＝8.3Hz),8.44(1H,s)。
实施例15
2-(2-羟基-2-甲基丙基)-4,5-二甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)异吲哚啉-1-酮
A)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向2-羟基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.60g)的DME(12.0mL)溶液中加入1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(0.51g)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(0.08g)和2mol/L碳酸钠水溶液(1.96mL)，并将该混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并分配该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.54g)。
MS:[M+H]+337.2。
B)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.54g)的DMF(10mL)溶液中加入氢化钠(0.08g)，并将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.63g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。获得的粗品3,4-二甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+469.1。
将上述化合物溶于DMF(10mL)中，向其中加入三丁基乙烯基锡(0.71mL)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.06g)和氯化锂(0.50g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌过夜。向该反应混合物中再次加入反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.11g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌2小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.19g)。
MS:[M+H]+347.2。
C)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲酰基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向在丙酮(8.00mL)-乙腈(8.00mL)-水(8.00mL)的混合溶剂中的5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.40g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.15g)和高碘酸钠(1.24g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.11g)。
MS:[M+H]+349.1。
D)2-(2-羟基-2-甲基丙基)-4,5-二甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)异吲哚啉-1-酮
向5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲酰基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.11g)的THF(4.00mL)溶液中加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.03g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。浓缩该反应混合物，并将残余物用甲醇(4.0mL)稀释。在氩气氛中，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.04g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(6H,s),2.23(3H,s),2.26(3H,s),3.27(1H,s),3.63(2H,s),4.13(2H,s),4.51(2H,s),6.43-6.47(1H,m),7.19(2H,d,J＝8.5Hz),7.56-7.62(3H,m),7.71(1H,d,J＝1.5Hz),7.88(1H,d,J＝2.5Hz)。
实施例16
6-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-4,5-二甲基异吲哚啉-1-酮
A)2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
向(3-氟-4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(2.40g)和1H-吡唑(0.99g)的甲醇(54.0mL)溶液中加入氧化铜(I)(0.10g)，并将该混合物在50℃下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，并利用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.89g)。
MS:[M+H]+221.1。
B)(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇
在冰冷却下，向氢化铝锂(0.16g)的THF(5.50mL)溶液中加入2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.89g)的THF(5.50mL)溶液，并将该混合物搅拌1小时。向反应溶液中加入水，过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物(0.71g)。
MS:[M+H]+193.1。
C)1-(4-(氯甲基)-3-氟苯基)-1H-吡唑
在冰冷却下，向(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇(0.71g)的THF(15.0mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.40mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.50g)。
MS:[M+H]+211.1。
D)5-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向2-羟基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.51g)、1-(4-(氯甲基)-3-氟苯基)-1H-吡唑(0.35g)和碳酸钠(0.35g)的1,2-二甲氧基乙烷(7.80mL)-水(2.60mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.10g)，并将该混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.54g)。
MS:[M+H]+355.2。
E)5-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.54g)的DMF(11.0mL)溶液中加入氢化钠(0.07g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.60g)，并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.50g)。
MS:[M+H]+487.1。
F)5-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯
向5-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(0.50g)的DMF(10.0mL)溶液中加入三丁基乙烯基锡(0.50g)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.04g)和氯化锂(0.32g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.40g)。
MS:[M+H]+365.2。
G)5-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲酰基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向在丙酮(5.00mL)-乙腈(5.00mL)-水(5.00mL)的混合溶剂中的5-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.40g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.14g)和高碘酸钠(1.17g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.40g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
H)6-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-4,5-二甲基异吲哚啉-1-酮
将5-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲酰基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.17g)、(1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐(0,06g)、三乙胺(0.06mL)和无水硫酸镁(0.10g)的THF(3.40mL)溶液在室温下搅拌10小时。过滤除去不溶性物质，并减压浓缩滤液。将残余物用甲醇(3.40mL)和THF(3.40mL)稀释，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.19g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.07g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45-1.60(1H,m),1.62-1.79(3H,m),1.80-1.98(2H,m),2.24(3H,s),2.25(3H,s),4.08-4.29(4H,m),4.39(2H,s),4.88(1H,d,J＝4.9Hz),6.52-6.58(1H,m),7.15(1H,t,J＝8.4Hz),7.23(1H,s),7.63(1H,dd,J＝8.3,2.1Hz),7.68-7.77(2H,m),8.52(1H,d,J＝2.5Hz)。
实施例17
1,5-脱水(anhydro)-2-(6-(4-氯苄基)-4,5-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,4-二脱氧-L-苏式-戊糖醇(L-threo-pentitol)
A)5-(4-氯苄基)-2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向2-羟基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.70g)的DME(14.0mL)溶液中加入1-(溴甲基)-4-氯苯(0.49g)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(0.09g)和2mol/L碳酸钠水溶液(2.29mL)，并将该混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并分配该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.50g)。
MS:[M+H]+305.1。
B)5-(4-氯苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-(4-氯苄基)-2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.50g)的DMF(10.0mL)溶液中加入氢化钠(0.08g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.65g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。获得的粗品5-(4-氯苄基)-3,4-二甲基-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯不用额外纯化，直接用于下一步。
将上述化合物溶于DMF(10.0mL)中，向该溶液中加入三丁基乙烯基锡(0.72mL)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.23g)和氯化锂(0.52g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌过夜。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.17g)。
MS:[M+H]+315.2。
C)5-(4-氯苄基)-2-甲酰基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向在丙酮(4.00mL)-乙腈(4.00mL)-水(4.00mL)的混合溶剂中的5-(4-氯苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.17g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.07g)和高碘酸钠(0.58g)，并将该混合物在室温下、在氩气氛中搅拌过夜。过滤该反应混合物，减压浓缩滤液，并将残余物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.02g)。
MS:[M+H]+317.1。
D)1,5-脱水-2-(6-(4-氯苄基)-4,5-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,4-二脱氧-L-苏式-戊糖醇
向5-(4-氯苄基)-2-甲酰基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.02g)的THF(1.00mL)溶液中加入(3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇(8.14mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。浓缩该反应混合物，并将残余物用甲醇(1.00mL)稀释。在氩气氛中，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.02g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用反相HPLC纯化残余物。将级分合并，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(5.60mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.72-1.88(1H,m),2.09-2.17(1H,m),2.20(3H,s),2.25(3H,s),3.45-3.62(2H,m),4.01-4.20(6H,m),4.26-4.50(2H,m),7.02(2H,d,J＝8.5Hz),7.19-7.25(2H,m),7.51(1H,s)。1H未检测到。
实施例18-1
2-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-6-(4-甲氧基苄基)-4,5-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
别名：1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(6-(4-甲氧基苄基)-4,5-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇
A)2-羟基-5-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向2-羟基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(18.3g)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(9.38g)和碳酸钠(12.7g)的1,2-二甲氧基乙烷(255mL)-水(85.0mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(3.46g)，并将该混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并分离有机层，用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯-二异丙醚的混合溶剂，并过滤收集固体，得到标题化合物(11.12g)。浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.99g)。
MS:[M+H]+301.1。
B)5-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向2-羟基-5-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(16.1g)的DMF(300mL)溶液中加入氢化钠(2.57g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(21.1g)，并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(26.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.22(3H,s),2.31(3H,s),3.79(3H,s),3.92(3H,s),3.99(2H,s),6.83(2H,d,J＝8.7Hz),7.01(2H,d,J＝8.7Hz),7.64(1H,s)。
C)5-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯
向5-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(23.2g)的DMF(360mL)溶液中加入三丁基乙烯基锡(25.5g)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.88g)和氯化锂(16.8g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(13.6g)。
MS:[M+H]+311.2。
D)2-甲酰基-5-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向在丙酮(135mL)-乙腈(135mL)-水(135mL)的混合溶剂中的5-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯(13.6g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(5.57g)和高碘酸钠(46.9g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(13.5g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+313.2。
E)2-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-6-(4-甲氧基苄基)-4,5-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
别名：1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(6-(4-甲氧基苄基)-4,5-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇
向2-甲酰基-5-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(13.5g)的THF(270mL)溶液中加入(3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇(5.06g)和无水硫酸镁(9.99g)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。过滤除去不溶性物质，并浓缩滤液。将残余物用甲醇(220mL)-THF(250mL)稀释，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(18.3g)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤该混合物，并用无水硫酸镁干燥有机层。将有机层减压浓缩。将得到的固体用乙酸乙酯洗涤，得到粗品标题化合物(6.4g)。减压浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.85g)。将该粗品标题化合物和柱纯化的标题化合物合并，并用乙醇重结晶，得到标题化合物(6.48g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.44-1.65(1H,m),1.95(1H,d,J＝11.3Hz),2.19(3H,s),2.21(3H,s),3.33-3.49(2H,m),3.71(4H,s),3.82-3.96(3H,m),4.00(2H,s),4.33-4.50(2H,m),5.05(1H,d,J＝4.9Hz),6.84(2H,d,J＝8.7Hz),7.03(2H,d,J＝8.7Hz),7.28(1H,s)。
在下列d值(或d间距)处具有特定峰的X射线粉末衍射图＝18.3、9.8、9.2、6.8、6.1、5.2、4.6、4.2和
实施例18-2
2-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-6-(4-甲氧基苄基)-4,5-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
别名：1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(6-(4-甲氧基苄基)-4,5-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇
利用下列方法，也可合成该化合物。
A)2-羟基-5-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向2-羟基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.40g)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.21g)和碳酸钠(0.28g)的1,2-二甲氧基乙烷(6.00mL)-水(2.00mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.08g)，并将该混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.30g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.13(3H,s),2.19(3H,s),3.77(3H,s),3.90(2H,s),3.91(3H,s),6.80(2H,d,J＝8.7Hz),6.99(2H,d,J＝8.7Hz),7.50(1H,s),10.97(1H,s)。
B)5-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向2-羟基-5-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.30g)、氢化钠(0.05g)和DMF(6.00mL)的混合物中加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.39g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.34g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.21(3H,s),2.30(3H,s),3.78(3H,s),3.91(3H,s),3.98(2H,s),6.78-6.87(2H,m),7.00(2H,d,J＝8.7Hz),7.63(1H,s)。
C)5-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯
向5-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(0.34g)的DMF(7.00mL)溶液中加入三丁基乙烯基锡(0.37g)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.03g)和氯化锂(0.25g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌2小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.20g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.17(3H,s),2.26(3H,s),3.77(3H,s),3.80(3H,s),3.97(2H,s),5.10(1H,dd,J＝17.7,1.9Hz),5.43(1H,dd,J＝11.3,1.9Hz),6.76-6.86(2H,m),6.96-7.09(3H,m),7.41(1H,s)。
D)2-甲酰基-5-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向在丙酮(2.30mL)-乙腈(2.30mL)-水(2.30mL)的混合溶剂中的5-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.19g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.08g)和高碘酸钠(0.67g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.19g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+313.2。
E)2-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-6-(4-甲氧基苄基)-4,5-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
别名：1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(6-(4-甲氧基苄基)-4,5-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇
向2-甲酰基-5-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.10g)的THF(1.90mL)溶液中加入(3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.04g)和无水硫酸镁(0.07g)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。过滤除去不溶性物质，并浓缩滤液。将残余物用甲醇(1.90mL)-THF(1.90mL)稀释，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.13g)，并将该混合物在室温下搅拌2.5天。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。减压浓缩有机层，并用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.04g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.48-1.64(1H,m),1.94(1H,d,J＝14.7Hz),2.19(3H,s),2.21(3H,s),3.35-3.44(2H,m),3.65-3.74(4H,m),3.82-3.95(3H,m),4.00(2H,s),4.34-4.49(2H,m),5.04(1H,d,J＝5.3Hz),6.84(2H,d,J＝8.7Hz),7.03(2H,d,J＝8.3Hz),7.28(1H,s)。
实施例19
1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(6-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-4,5-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇
A)2-氟-N-甲基-4-乙烯基苯甲酰胺
将4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.80g)、乙烯基硼酸频哪醇环酯(0.80g)和2M碳酸钠水溶液(3.45mL)的混合物在DME(17.3mL)中用氩气吹扫。向其中加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.12g)，并将该混合物在80℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应溶液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。对残余物进行短硅胶柱色谱，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.74g)。
MS:[M+H]+180.1。
B)2-氟-4-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺
向在丙酮(23mL)-乙腈(23mL)-水(23mL)的混合溶剂中的2-氟-N-甲基-4-乙烯基苯甲酰胺(0.62g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.44g)和高碘酸钠(3.69g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去不溶性物质，并将滤液用乙酸乙酯和水稀释。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将该混合物用水和饱和盐水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。对残余物进行短硅胶柱色谱，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.62g)。
MS:[M+H]+182.1。
C)2-氟-4-(羟甲基)-N-甲基苯甲酰胺
向2-氟-4-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺(0.62g)的甲醇(17mL)溶液中以小份形式加入硼氢化钠(0.16g)，并将该混合物在室温下搅拌3天。向该反应混合物中加入氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.44g)。
MS:[M+H]+184.1。
D)4-(氯甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
在冰冷却下，向2-氟-4-(羟甲基)-N-甲基苯甲酰胺(2.11g)的THF(46.1mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(1.01mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。对残余物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)。收集目标级分，用二异丙醚洗涤，并过滤收集沉淀。浓缩滤液，并将残余物用二异丙醚洗涤。该过程重复三次，得到标题化合物(0.96g)。
MS:[M+H]+202.1。
E)5-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向2-羟基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.35g)、4-(氯甲基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.23g)和碳酸钠(0.24g)的1,2-二甲氧基乙烷(5.40mL)-水(1.80mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.07g)，并将该混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.37g)。
MS:[M+H]+346.2。
F)5-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.36g)的DMF(7.00mL)溶液中加入氢化钠(0.05g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.41g)，并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.29g)。
MS:[M+H]+478.0。
G)5-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯
向5-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(0.28g)的DMF(6.00mL)溶液中加入三丁基乙烯基锡(0.29g)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.02g)和氯化锂(0.19g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌2小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.19g)。
MS:[M+H]+356.1。
H)5-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-2-甲酰基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向在丙酮(2.20mL)-乙腈(2.20mL)-水(2.20mL)的混合溶剂中的5-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.19g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.07g)和高碘酸钠(0.56g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.19g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+358.2。
I)1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(6-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-4,5-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇
向5-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-2-甲酰基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.09g)的THF(2.00mL)溶液中加入(3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.03g)和无水硫酸镁(0.06g)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。浓缩该反应混合物，并将残余物用甲醇(2.00mL)-THF(2.00mL)稀释。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.04g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.47-1.63(1H,m),1.89-1.99(1H,m),2.18(3H,s),2.22(3H,s),2.75(3H,d,J＝4.5Hz),3.40(2H,d,J＝10.5Hz),3.70(1H,dd,J＝10.9,3.4Hz),3.81-3.97(3H,m),4.14(2H,s),4.35-4.51(2H,m),5.05(1H,d,J＝5.3Hz),6.96-7.05(2H,m),7.36(1H,s),7.54(1H,t,J＝7.9Hz),8.14(1H,brs)。
实施例20-1
4-氟-2-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
别名：1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇
A)3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸
在冰冷却下，向亚氯酸钠(22.2g)水溶液(50.0mL)中加入3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲醛(9.47g)、磷酸二氢钠(33.2g)和2-甲基-2-丁烯(32.5mL)的叔丁醇(200mL)-水(100mL)的混合物，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。利用2N盐酸，将该反应混合物的pH值调节至2-3。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(10.5g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
B)3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯
在室温下，向3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸(10.5g)的甲醇(50.0mL)溶液中加入硫酸(5.00mL)，并将该混合物在60℃下搅拌24小时。减压蒸发溶剂，向残余物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(6.40g)。
MS:[M+H]+185.0。
C)5-溴-3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯
在室温下，向3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(6.40g)的乙酸(120mL)溶液中加入溴(1.87mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。向该反应混合物中加入10％硫代硫酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物和原料(大约2:1)的混合物(7.99g)。获得的产物不用额外纯化，直接用于下一步。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.38(3H,d,J＝2.8Hz),3.98(3H,s),7.82(1H,d,J＝2.1Hz),10.67(1H,s)。
D)3-氟-2-羟基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
在室温下，在氩气氛中，将反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.07g)加入到5-溴-3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯和3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯的2:1混合物(7.99g)、二(频哪醇)二硼(11.6g)、乙酸钾(8.94g)和甲苯(160mL)的混合物中，并将该混合物在100℃下搅拌2小时。向该反应混合物中再次加入反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.07g)，并将该混合物在100℃下搅拌3天。向该反应混合物中再次加入反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.07g)，并将该混合物在100℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水，并过滤除去沉淀。将滤液用乙酸乙酯提取，将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.20g)。另外，从柱色谱的第二个级分中获得标题化合物(4.03g)。
MS:[M+H]+311.1。
E)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯
在氩气氛中，将四(三苯基膦)钯(0)(0.40g)加入到3-氟-2-羟基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.13g)、1-(4-(氯甲基)苯基)-1H-吡唑(1.32g)、碳酸钠(1.46g)、DME(30.0mL)和水(10.0mL)的混合物中，并将该混合物在80℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.33g)。
MS:[M+H]+341.1。
F)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.33g)的DMF(7.0mL)溶液中加入氢化钠(0.047g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.38g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.36g)。
MS:[M+H]+473.1。
G)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-4-甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯
将5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(0.36g)、三丁基乙烯基锡(0.33mL)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.03g)、氯化锂(0.24g)和DMF(7.2mL)的混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌1小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.21g)。
MS:[M+H]+351.2。
H)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-甲酰基-4-甲基苯甲酸甲酯
在室温下，向5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-4-甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.21g)、丙酮(2.3mL)、乙腈(2.3mL)和水(2.3mL)的混合物中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.08g)和高碘酸钠(0.63g)，并将该混合物在相同温度下搅拌过夜。过滤除去不溶性物质，并将滤液用乙酸乙酯稀释。将该溶液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.21g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+353.1。
I)4-氟-2-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
别名：1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇
将5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-甲酰基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.21g)、(3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.07g)、无水硫酸镁(0.14g)和THF(4.00mL)的混合物在室温下、在氮气氛中搅拌6小时。过滤除去不溶性物质，并浓缩滤液。将残余物溶于甲醇(4.00mL)-THF(4.00mL)的混合溶剂中，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.25g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.11g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45-1.64(1H,m),1.88-1.99(1H,m),2.23(3H,d,J＝2.1Hz),3.33-3.47(2H,m),3.64-3.95(4H,m),4.15(2H,s),4.55(2H,s),5.08(1H,d,J＝5.1Hz),6.49-6.56(1H,m),7.27(2H,d,J＝8.7Hz),7.38(1H,s),7.68-7.81(3H,m),8.44(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例20-2
4-氟-2-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
别名：1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇
利用下列方法，也可合成该化合物。
A)3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸
将2,3-二氟-4-甲基苯甲酸(25.0g)、氢氧化钠(23.2g)和DMSO(250mL)的混合物在140℃下搅拌12小时，而后在室温下、在氩气氛中搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入6M盐酸(100mL)。在室温下，向其中加入乙酸乙酯和水，分离有机层，并将水层用乙酸乙酯提取。将有机层合并，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(24.3g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.35(3H,d,J＝2.3Hz),6.74(1H,dd,J＝7.9,6.8Hz),7.58(1H,dd,J＝8.3,1.5Hz),10.37(1H,s),1H未检测到。
B)3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯
在室温下，向3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸(24.3g)的甲醇(500mL)溶液中加入硫酸(7.60mL)，并将该混合物在60℃下搅拌3天。减压蒸发溶剂，并向其中加入乙酸乙酯和饱和盐水。分离有机层，并用乙酸乙酯提取水层。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入二异丙醚(50mL)，并过滤除去不溶性物质。减压浓缩滤液，得到标题化合物(25.4g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.32(3H,d,J＝2.5Hz),3.95(3H,s),6.68(1H,dd,J＝7.9,6.8Hz),7.49(1H,dd,J＝8.3,1.7Hz),10.74(1H,s)。
C)5-溴-3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯
向3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(25.4g)的乙酸(250mL)溶液中加入溴(7.78mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。在室温下，向该反应混合物中加入5％硫代硫酸钠水溶液(250mL)，过滤收集沉淀，并用水洗涤，得到标题化合物(21.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.37(3H,d,J＝2.6Hz),3.97(3H,s),7.81(1H,d,J＝1.7Hz),10.65(1H,s)。
D)3-氟-2-羟基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
在氩气氛中，将反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(2.0g)加入到5-溴-3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(15.0g)、二(频哪醇)二硼(21.7g)、乙酸钾(16.8g)和甲苯(290mL)的混合物中，并将该混合物在110℃下搅拌15小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(12.3g)。用硅胶柱色谱纯化滤液(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.99g)。
MS:[M+H]+311.2。
E)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯
在氩气氛中，将四(三苯基膦)钯(0)(2.52g)加入到3-氟-2-羟基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(13.5g)、1-(4-(氯甲基)苯基)-1H-吡唑(8.39g)、碳酸钠(9.23g)、DME(195mL)和水(65.0mL)的混合物中，并将该混合物在80℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚-乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，得到粗品。减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)。将获得的粗品合并，并用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(12.4g)。
MS:[M+H]+341.1。
F)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(12.4g)的DMF(250mL)溶液中加入氢化钠(1.74g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(14.3g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(12.5g)。
MS:[M+H]+473.1。
G)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-4-甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯
将5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(11.8g)、三丁基乙烯基锡(11.9g)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.88g)、氯化锂(7.84g)和DMF(240mL)的混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(7.98g)。
MS:[M+H]+351.2。
H)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-甲酰基-4-甲基苯甲酸甲酯
在室温下，向5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-4-甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯(7.97g)、丙酮(93.0mL)、乙腈(93.0mL)和水(93.0mL)的混合物中加入氧化锇(固定催化剂I)(2.89g)和高碘酸钠(24.3g)，并将该混合物在相同温度下搅拌过夜。过滤除去不溶性物质，并将滤液用乙酸乙酯稀释。将该溶液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(7.97g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+353.2。
I)4-氟-2-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
别名：1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇
将5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-甲酰基-4-甲基苯甲酸甲酯(7.97g)、(3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇(2.65g)、无水硫酸镁(5.23g)和THF(160mL)的混合物在室温下、在氮气氛中搅拌5小时。过滤除去不溶性物质，并浓缩滤液。将残余物溶于甲醇(120mL)-THF(150mL)的混合溶剂中，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.59g)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。向其中再次加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.59g)，并将该混合物搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于DMSO-甲苯中，并将该溶液用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。将获得的粗品溶于THF中，用水和饱和盐水洗涤该溶液，并减压蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚-乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，得到粗品。将粗品(5.28g)溶于热乙醇(60mL)中，并在冰冷却下，用4小时重结晶，得到标题化合物(4.88g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.71-1.87(1H,m),2.08-2.17(1H,m),2.22(3H,d,J＝2.3Hz),2.47-2.57(1H,m),3.42-3.62(2H,m),3.97-4.15(6H,m),4.31-4.63(2H,m),6.39-6.50(1H,m),7.17(2H,d,J＝8.7Hz),7.47(1H,s),7.59(2H,d,J＝8.7Hz),7.70(1H,d,J＝1.5Hz),7.88(1H,d,J＝2.3Hz)。
在下列d值(或d间距)处具有特定峰的X射线粉末衍射图＝12.8、8.0、7.5、6.2、6.0、5.6、5.0、4.6、4.5和
实施例21
1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇
向5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲酰基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.20g)的THF(4.00mL)溶液中加入(3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.07g)，并将该混合物在室温下、在氩气氛中搅拌4小时。浓缩该反应混合物，并将残余物用乙酸(4.00mL)稀释。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.19g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯提取，用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.11g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.71-1.90(1H,m),2.07-2.18(1H,m),2.31(3H,s),2.69(1H,d,J＝5.5Hz),3.43-3.59(2H,m),3.98-4.15(6H,m),4.29-4.55(2H,m),6.45(1H,t,J＝2.1Hz),7.18(2H,d,J＝8.5Hz),7.24(1H,s),7.55-7.61(2H,m),7.63(1H,s),7.70(1H,d,J＝1.7Hz),7.88(1H,d,J＝2.5Hz)。
实施例22
1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(6-(4-(二氟甲氧基)苄基)-4,5-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇
A)5-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向2-羟基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.60g)的DME(12.0mL)溶液中加入1-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯(0.47g)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(0.16g)和2mol/L碳酸钠水溶液(1.96mL)，并将该混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜。向其中加入水和乙酸乙酯，将该混合物冷却至室温，并过滤除去沉淀。将滤液用乙酸乙酯提取，将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.60g)。
MS:[M+H]+337.0。
B)5-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.60g)的DMF(12.0mL)溶液中加入氢化钠(0.08g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.77g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。获得的粗品5-[4-(二氟甲氧基)苄基]-3,4-二甲基-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯不用额外纯化，直接用于下一步。
将上述化合物溶于DMF(12.0mL)中，向其中加入三丁基乙烯基锡(0.78mL)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.13g)和氯化锂(0.53g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌过夜。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.16g)。
MS:[M+H]+347.2.
C)5-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-甲酰基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向在丙酮(3.00mL)-乙腈(3.00mL)-水(3.00mL)的混合溶剂中的5-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.16g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.06g)和高碘酸钠(0.49g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.04g)。
MS:[M+H]+349.1。
D)1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(6-(4-(二氟甲氧基)苄基)-4,5-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇
在氩气氛中，向5-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-甲酰基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.04g)的THF(2.00mL)溶液中加入(3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.01g)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。浓缩该反应混合物，并将残余物用乙酸(2.00mL)稀释。在氩气氛中，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.03g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.02g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.73-1.88(1H,m),2.09-2.18(1H,m),2.21(3H,s),2.25(3H,s),2.52(1H,d,J＝5.3Hz),3.45-3.63(2H,m),4.00-4.18(6H,m),4.26-4.50(2H,m),6.19-6.75(1H,m),6.99-7.04(2H,m),7.06-7.11(2H,m),7.51(1H,s)。
实施例23
1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(6-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4,5-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇
A)5-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向2-羟基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.50g)的DME(12.0mL)溶液中加入4-(溴甲基)-1-氟-2-甲氧基苯(0.39g)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(0.07g)和2mol/L碳酸钠水溶液(1.63mL)，并将该混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.45g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.13(6H,s),3.78(3H,s),3.88(3H,s),3.94(2H,s),6.53(1H,ddd,J＝8.3,4.4,2.1Hz),6.97(1H,dd,J＝8.5,1.9Hz),7.07(1H,dd,J＝11.5,8.3Hz),7.49(1H,s),10.90(1H,s)。
B)5-(4-氟-3-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.45g)的DMF(5.0mL)溶液中加入氢化钠(0.07g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.55g)，并将该混合物在室温下、在氩气氛中搅拌2小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.63g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.19-2.32(6H,m),3.76-3.85(6H,m),4.08(2H,s),6.59(1H,ddd,J＝8.3,4.3,2.1Hz),6.99-7.16(2H,m),7.61(1H,s)。
C)5-(4-氟-3-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯
向5-(4-氟-3-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(0.63g)的DMF(7.00mL)溶液中加入三丁基乙烯基锡(0.61mL)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.05g)和氯化锂(0.44g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌2小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.39g)。
MS:[M+H]+329.1。
D)5-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲酰基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向在丙酮(9.00mL)-乙腈(9.00mL)-水(9.00mL)的混合溶剂中的5-(4-氟-3-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.39g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.15g)和高碘酸钠(1.27g)，并将该混合物在室温下搅拌2.5天。过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，得到标题化合物(0.39mg)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+331.1。
E)1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(6-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4,5-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇
向5-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲酰基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.35g)的THF(4.00mL)溶液中加入(3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.12g)和无水硫酸镁(0.26g)，并将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌5小时。过滤除去不溶性物质，浓缩滤液，并将残余物用甲醇(2.00mL)-THF(4.00mL)稀释。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.45g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.13g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.47-1.66(1H,m),1.89-2.00(1H,m),2.18-2.26(6H,m),3.34-3.45(2H,m),3.69(1H,dd,J＝10.9,3.4Hz),3.78(3H,s),3.82-3.96(3H,m),4.05(2H,s),4.34-4.50(2H,m),5.05(1H,d,J＝4.5Hz),6.49-6.61(1H,m),6.97-7.13(2H,m),7.30(1H,s)。
实施例24
1,5-脱水-2-(4-氯-6-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,4-二脱氧-L-苏式-戊糖醇
A)5-溴-3-氯-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯
向5-溴-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(4.54g)的DMF(34.0mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.47g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(5.20g)。
MS:[M-H]+276.7。
B)3-氯-2-羟基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
向5-溴-3-氯-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(5.20g)的甲苯(140mL)溶液中加入二(频哪醇)二硼(7.09g)、乙酸钾(5.48g)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.65g)，并将该混合物在110℃下、在氩气氛中搅拌15小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并分配该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.54g)。
MS:[M+H]+327.1。
C)3-氯-2-羟基-5-(4-甲氧基苄基)-4-甲基苯甲酸甲酯
向在DME(13.5mL)-水(4.50mL)的混合溶剂中的3-氯-2-羟基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.90g)溶液中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.43g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.16g)和碳酸钠(0.58g)，并将该混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并分配该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.37g)。
MS:[M-H]+318.9。
D)3-氯-5-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向3-氯-2-羟基-5-(4-甲氧基苄基)-4-甲基苯甲酸甲酯(0.36g)的DMF(7.50mL)溶液中加入氢化钠(0.05g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.36g)，并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.51g)。
MS:[M-H]+451.8。
E)3-氯-5-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯
向3-氯-5-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(0.51g)的DMF(10.0mL)溶液中加入三丁基乙烯基锡(0.54g)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.04g)和氯化锂(0.36g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌1小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.31g)。
MS:[M+H]+331.1。
F)3-氯-2-甲酰基-5-(4-甲氧基苄基)-4-甲基苯甲酸甲酯
向在丙酮(3.60mL)-乙腈(3.60mL)-水(3.60mL)的混合溶剂中的3-氯-5-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.31g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.12g)和高碘酸钠(1.00g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.31g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
G)1,5-脱水-2-(4-氯-6-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,4-二脱氧-L-苏式-戊糖醇
向3-氯-2-甲酰基-5-(4-甲氧基苄基)-4-甲基苯甲酸甲酯(0.10g)的THF(2.00mL)溶液中加入(3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.04g)和无水硫酸镁(0.07g)，并将该混合物在室温下搅拌6小时。过滤除去不溶性物质，浓缩滤液，并将残余物用甲醇(2.00mL)-THF(2.00mL)稀释。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.19g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.05g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.47-1.62(1H,m),1.89-1.99(1H,m),2.35(3H,s),3.34-3.48(2H,m),3.64-3.74(4H,m),3.80-3.97(3H,m),4.07(2H,s),4.39-4.54(2H,m),5.11(1H,d,J＝5.3Hz),6.82-6.90(2H,m),7.05(2H,d,J＝8.7Hz),7.42(1H,s)。
实施例25-1
2-((1S,2S)-2-羟基环己基)-4,5-二甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1-酮
A)5-(氯甲基)-2-甲基吡啶
在冰冷却下，向(6-甲基吡啶-3-基)甲醇(1.08g)的THF(15.0mL)溶液中加入亚硫酰氯(1.57g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并分配该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.81g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.57(3H,s),4.57(2H,s),7.17(1H,d,J＝7.9Hz),7.63(1H,dd,J＝7.9,2.3Hz),8.50(1H,d,J＝2.3Hz)。
B)2-羟基-3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酸甲酯
向在DME(12.0mL)-水(4.00mL)的混合溶剂中的2-羟基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.80g)溶液中加入5-(氯甲基)-2-甲基吡啶(0.41g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.15g)和碳酸钠(0.55g)，并将该混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并分配该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.48g)。
MS:[M-H]+286.1。
C)3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向2-羟基-3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.48g)的DMF(9.50mL)溶液中加入氢化钠(0.08g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.66g)，并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.70g)。
MS:[M+H]+418.1。
D)3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯
向3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(0.70g)的DMF(14.0mL)溶液中加入三丁基乙烯基锡(0.80g)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.06g)和氯化锂(0.53g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌1小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.44g)。
MS:[M+H]+296.1。
E)2-甲酰基-3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酸甲酯
向在丙酮(5.40mL)-乙腈(5.40mL)-水(5.40mL)的混合溶剂中的3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.44g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.19g)和高碘酸钠(1.59g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.44g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+298.1。
F)2-((1S,2S)-2-羟基环己基)-4,5-二甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1-酮
向2-甲酰基-3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.15g)的THF(2.90mL)溶液中加入(1S,2S)-氨基环己醇(0.06g)和无水硫酸镁(0.11g)，并将该混合物在室温下搅拌6小时。过滤除去不溶性物质，浓缩滤液，并将残余物用甲醇(2.90mL)-THF(2.90mL)稀释。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.21g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.05g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.38(3H,m),1.48-1.72(4H,m),1.90-2.01(1H,m),2.19(3H,s),2.22(3H,s),2.41(3H,s),3.55-3.66(1H,m),3.81(1H,td,J＝10.7,4.1Hz),4.05(2H,s),4.35(2H,s),4.71(1H,d,J＝5.7Hz),7.14(1H,d,J＝7.9Hz),7.27-7.38(2H,m),8.29(1H,d,J＝1.9Hz)。
实施例25-2
利用下列方法，也可合成2-((1S,2S)-2-羟基环己基)-4,5-二甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1-酮。
A)5-(氯甲基)-2-甲基吡啶盐酸盐
在冰冷却下，向(6-甲基吡啶-3-基)甲醇(1.24g)的THF(12.4mL)溶液中加入亚硫酰氯(1.10mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，并将所获得的残余物悬浮在乙酸乙酯中。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯-己烷洗涤，得到标题化合物(1.64g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.72(3H,s),4.93(2H,s),7.86(1H,d,J＝8.1Hz),8.44(1H,dd,J＝8.2,2.0Hz),8.85(1H,d,J＝1.9Hz)。
B)2-羟基-3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酸甲酯
向在DME(30.0mL)-水(10.0mL)的混合溶剂中的2-羟基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.00g)溶液中加入5-(氯甲基)-2-甲基吡啶盐酸盐(1.22g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.38g)和碳酸钠(2.11g)，并将该混合物在氩气氛中、在80℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并分配该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.57g)。
MS:[M-H]+286.1。
C)3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向2-羟基-3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酸甲酯(1.57g)、氢化钠(0.26g)和DMF(32.0mL)的混合物中加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(2.16g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.76g)。
MS:[M+H]+418.1。
D)3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯
向3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(0.76g)的DMF(16.0mL)溶液中加入三丁基乙烯基锡(0.87g)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.06g)和氯化锂(0.57g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.50g)。
MS:[M+H]+296.2。
E)2-甲酰基-3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酸甲酯
向在丙酮(6.10mL)-乙腈(6.10mL)-水(6.10mL)的混合溶剂中的3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.49g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.21g)和高碘酸钠(1.79g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.47g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+298.1。
F)2-((1S,2S)-2-羟基环己基)-4,5-二甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1-酮
向2-甲酰基-3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.47g)的THF(9.40mL)溶液中加入(1S,2S)-氨基环己醇(0.18g)和无水硫酸镁(0.37g)，并将该混合物在室温下搅拌6小时。过滤除去不溶性物质，浓缩滤液，并将残余物用甲醇(9.40mL)-THF(9.40mL)稀释。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.67g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.20g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.39(3H,m),1.47-1.75(4H,m),1.89-2.02(1H,m),2.20(3H,s),2.22(3H,s),2.41(3H,s),3.61(1H,dd,J＝10.0,5.1Hz),3.74-3.88(1H,m),4.05(2H,s),4.35(2H,s),4.69(1H,d,J＝5.5Hz),7.14(1H,d,J＝7.9Hz),7.29(1H,s),7.35(1H,dd,J＝7.9,2.3Hz),8.29(1H,d,J＝1.9Hz)。
在下列d值(或d间距)处具有特定峰的X射线粉末衍射图＝18.5、10.3、9.2、7.0、5.3、5.1、4.7、4.4、4.3和
实施例26
1,5-脱水-2-(6-(4-氰基-3-氟苄基)-4,5-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,4-二脱氧-L-苏式-戊糖醇
A)5-(4-氰基-3-氟苄基)-2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
在氩气氛中，向2-羟基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.07g)、4-(氯甲基)-2-氟代苄腈(0.89g)、2mol/L碳酸钠水溶液(3.50mL)和DME(20.0mL)的混合物中加入[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(0.14g)，并将该混合物在80℃下搅拌过夜，而后在室温下搅拌度过周末。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.10g)。
MS:[M+H]+312.0。
B)5-(4-氰基-3-氟苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯
在氩气氛中，将5-(4-氰基-3-氟苄基)-2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(1.10g)的DMF(20.0mL)溶液用冰冷却，向其中加入氢化钠(0.15g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(1.51g)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。获得的粗品5-(4-氰基-3-氟苄基)-3,4-二甲基-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯不用额外纯化，直接用于下一步。
在氩气氛中，向上述化合物、氯化锂(1.04g)、三丁基乙烯基锡(1.54mL)和DMF(20.0mL)的混合物中加入反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.12g)，并将该混合物在90℃下搅拌2小时，而后在室温下搅拌过夜。在氩气氛中，向该反应混合物中加入三丁基乙烯基锡(1.54mL)，并将该混合物在90℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和10％氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。将滤液用乙酸乙酯提取，分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.67g)。
MS:[M+H]+322.1。
C)5-(4-氰基-3-氟苄基)-2-甲酰基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯
向5-(4-氰基-3-氟苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.67g)和高碘酸钠(2.22g)的丙酮(15.0mL)-乙腈(15.0mL)-水(15.0mL)的混合物中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.26g)，并将该混合物在室温下、在氩气氛中搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.25g)。
MS:[M+H]+326.1。
D)1,5-脱水-2-(6-(4-氰基-3-氟苄基)-4,5-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,4-二脱氧-L-苏式-戊糖醇
向5-(4-氰基-3-氟苄基)-2-甲酰基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.25g)的THF(5.00mL)溶液中加入(3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.09g)，并将该混合物在室温下、在氩气氛中搅拌过夜。浓缩该反应混合物，并将残余物用乙酸(5.00mL)稀释。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.24g)，并将该混合物在室温下、在氩气氛中搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.16g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.73-1.89(1H,m),2.08-2.18(4H,m),2.26(3H,s),2.56(1H,d,J＝5.7Hz),3.45-3.63(2H,m),3.99-4.19(6H,m),4.27-4.53(2H,m),6.89(1H,d,J＝10.0Hz),7.00(1H,d,J＝7.9Hz),7.47-7.55(2H,m)。
实施例38
rac-2-(反式-2-甲氧基环己基)-5-甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)异吲哚啉-1-酮
在冰冷却下，向rac-2-(反式-2-羟基环己基)-5-甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)异吲哚啉-1-酮(0.06g)(利用与实施例8一样的方法获得)的DMF(1.20mL)溶液中加入氢化钠(9.0mg)，并将该混合物搅拌20分钟。在相同温度下，向其中加入甲基碘(0.05mL)，并将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌两个晚上。在冰冷却下，向该反应混合物中加入氢化钠(9.0mg)，并将该混合物在室温下搅拌7小时。在冰冷却下，将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后用HPLC纯化(水/乙腈)，得到标题化合物(0.004g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.46(3H,m),1.63-1.96(4H,m),2.19-2.30(1H,m),2.31(3H,s),3.27(3H,s),3.38-3.51(1H,m),4.04-4.17(3H,m),4.34(2H,s),6.44(1H,t,J＝2.1Hz),7.17-7.25(3H,m),7.58(2H,d,J＝8.7Hz),7.66-7.74(2H,m),7.88(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例57
5-乙基-6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-(四氢呋喃-2-基甲基)异吲哚啉-1-酮
A)4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向4-溴-2-羟基苯甲酸(15.0g)的甲醇(150mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(10.1mL)。在氩气氛中，将该反应溶液在70℃下搅拌过夜。将该反应溶液减压浓缩，并利用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(14.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.88(3H,s),7.10-7.18(1H,m),7.21-7.28(1H,m),7.69(1H,d,J＝8.3Hz),10.65(1H,s)。
B)2-羟基-4-乙烯基苯甲酸甲酯
向4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(3.0g)的DMF(50.0mL)溶液中加入三丁基乙烯基锡(6.18g)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.46g)和氯化锂(4.07g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌2小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
C)4-乙基-2-羟基苯甲酸甲酯
向2-羟基-4-乙烯基苯甲酸甲酯(2.31g)的乙醇(25.0mL)溶液中加入钯-碳(1.38g)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。过滤除去不溶性物质，并减压浓缩滤液。用NH硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.43g)。
MS:[M+H]+181.1。
D)5-溴-4-乙基-2-羟基苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向4-乙基-2-羟基苯甲酸甲酯(1.43g)的乙酸(15.0mL)溶液中加入溴(1.40g)，并将该混合物在室温下、在氩气氛中搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，过滤收集得到的固体，减压干燥，得到标题化合物(2.21g)与3,5-二溴-4-乙基-2-羟基苯甲酸甲酯(2:1)的混合物。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
E)4-乙基-2-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
将5-溴-4-乙基-2-羟基苯甲酸甲酯和3,5-二溴-4-乙基-2-羟基苯甲酸甲酯的混合物(1.00g)、二(频哪醇)二硼(1.47g)、乙酸钾(1.14g)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.14g)和甲苯(20.0mL)的混合物在100℃下、在氩气氛中搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.82g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
MS:[M+H]+307.2。
F)4-乙基-2-羟基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)苯甲酸甲酯
将4-乙基-2-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.41g)、3-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(0.44g)、碳酸钠(0.28g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.15g)、DME(15.0mL)和水(5.0mL)的混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.26g)。
MS:[M+H]+351.1。
G)4-乙基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向4-乙基-2-羟基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)苯甲酸甲酯(0.26g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.29g)的DMF(3.00mL)溶液中加入氢化钠(0.04g)，并将该混合物在室温下、在氩气氛中搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.32g)。
MS:[M+H]+483.1。
H)4-乙基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯
将4-乙基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(0.32g)、三丁基乙烯基锡(0.32g)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.02g)、氯化锂(0.21g)和DMF(6.00mL)的混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌2小时。向该反应混合物中加入氟化钾水溶液，并过滤除去沉淀的不溶性物质。用乙酸乙酯稀释滤液，并将该混合物用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.21g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
I)4-乙基-2-甲酰基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)苯甲酸甲酯
将4-乙基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.21g)、氧化锇(固定催化剂I)(0.08g)和高碘酸钠(0.64g)的丙酮(4.00mL)-乙腈(4.00mL)-水(4.00mL)的混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去不溶性物质，将滤液用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(0.21g)。该化合物不用额外纯化，直接用于下一步。
J)5-乙基-6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-((四氢呋喃-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮
将4-乙基-2-甲酰基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)苯甲酸甲酯(0.11g)、(四氢呋喃-2-基)甲胺(0.03g)和无水硫酸镁(0.07g)的混合物在THF(3.00mL)中、在室温下搅拌过夜。过滤除去不溶性物质，并减压浓缩滤液。将残余物用乙酸(3.00mL)稀释，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.09g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.03g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.11(3H,t,J＝7.6Hz),1.47-1.63(1H,m),1.74-2.00(3H,m),2.69(2H,q,J＝7.7Hz),3.44-3.67(3H,m),3.72-3.82(1H,m),3.86(3H,s),3.98-4.06(1H,m),4.09(2H,s),4.50(2H,d,J＝4.5Hz),6.62(1H,d,J＝2.3Hz),7.15(2H,d,J＝8.3Hz),7.42(2H,s),7.63-7.75(3H,m)。
实施例96
4-氟-5-甲氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(四氢呋喃-2-基甲基)异吲哚啉-1-酮
A)2-氟-3-甲氧基苯酚
向2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(30.4g)的THF(300mL)溶液中逐滴加入过氧化氢水溶液(100mL，30％wt，在水中)，并将该混合物在回流下加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入饱和亚硫酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用快速色谱纯化残余物(combi flash,石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(24.8g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.88(3H,s),5.23(1H,brs),6.53(1H,t,J＝8.4Hz),6.62(1H,t,J＝8.4Hz),6.93(1H,td,J＝8.4,2.0Hz)。
B)3-氟-2-羟基-4-甲氧苯甲醛
向2-氟-3-甲氧基苯酚(22.0g)和三乙胺(93.9g)的二氯乙烷(250mL)溶液中加入氯化镁(71.7g)，并将该混合物在40℃下搅拌1小时。向该混合物中加入多聚甲醛(46.5g)，并将该混合物搅拌16小时。将该反应溶液冷却至室温，向其中加入1N盐酸，并将该混合物用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用快速色谱(combi flash)纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(26.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.98(3H,s),6.64(1H,dd,J＝8.8,6.8Hz),7.32(1H,dd,J＝8.8,1.6Hz),9.77(1H,d,J＝2.0Hz)。有一个活性质子没有被观察到。
C)3-氟-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸
向3-氟-2-羟基-4-甲氧苯甲醛(10.0g)和磷酸二氢钠(22.9g)的DMSO(100mL)和水(25.0mL)的混合物中逐滴加入亚氯酸钠(14.5g)的水溶液(30.0mL)，并将该混合物在20℃下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，用水稀释残余物，并将该混合物用乙酸乙酯(x6)提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(7.42g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.89(3H,s),6.75(1H,t,J＝8.4Hz),7.59(1H,dd,J＝9.2,2.0Hz)。有两个活性质子没有被观察到。
D)5-溴-3-氟-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸
向3-氟-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(7.30g)的DMF(70.0mL)溶液中加入NBS，并将该混合物在25℃下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将该混合物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(8.86g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.00(3H,s),7.74(1H,d,J＝2.0Hz)。有两个活性没有被观察到，并且含有一些杂质。
E)5-溴-3-氟-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向5-溴-3-氟-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(0.70g)的甲醇(15.0mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(0.39mL)。将该反应溶液在70℃下、在氩气氛中搅拌15小时，而后在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.52g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.97(3H,s),4.12(3H,d,J＝3.0Hz),7.82(1H,d,J＝2.3Hz),10.84(1H,s)。
F)3-氟-2-羟基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸甲酯
向5-溴-3-氟-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.52g)的DME(10.0mL)溶液中加入二(频哪醇)二硼(0.71g)、乙酸钾(0.55g)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.08g)，并将该混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品3-氟-2-羟基-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯。向上述粗品的DME(10.0mL)溶液中加入1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(0.44g)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.08g)和2M碳酸钠水溶液(1.86mL)，并将该混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.21g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.92(2H,s),3.93(3H,s),3.94-3.97(3H,m),6.46(1H,t,J＝2.2Hz),7.24(2H,s),7.41(1H,d,J＝2.1Hz),7.61(2H,d,J＝8.5Hz),7.72(1H,d,J＝1.5Hz),7.88-7.92(1H,m),10.81(1H,s)。
G)2-乙烯基-3-氟-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向3-氟-2-羟基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸甲酯(0.21g)的DMF(5.00mL)溶液中加入氢化钠(0.03g)，并将该混合物在室温下、在氩气氛中搅拌0.5小时。向该反应混合物中加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.23g)，并将该混合物在室温下、在氩气氛中搅拌0.5小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品3-氟-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯。向所获得的粗品、三丁基乙烯基锡(0.26mL)和氯化锂(0.19g)的DMF(5.00mL)混合物中加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.02g)，并将该混合物在90℃下、在氩气氛中搅拌2小时。向该反应混合物中加入10％氟化钾水溶液，并通过硅藻土过滤，除去沉淀的不溶性物质。向滤液中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.12g)。
MS:[M+H]+367.2。
H)4-氟-5-甲氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(四氢呋喃-2-基甲基)异吲哚啉-1-酮
向在丙酮(2.00mL)-乙腈(2.00mL)-水(2.00mL)的混合溶剂中的2-乙烯基-3-氟-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸甲酯(0.12g)溶液中加入氧化锇(固定催化剂I)(0.04g)和高碘酸钠(0.35g)，并将该混合物在室温下、在氩气氛中搅拌3小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品3-氟-2-甲酰基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸甲酯。将所获得的粗品(20％v/v)溶于THF(2.00mL)中，向其中加入(四氢呋喃-2-基)甲胺(0.006g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应溶液，并将残余物用乙酸(1.00mL)稀释。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.03g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。利用HPLC纯化残余物(水/乙腈，含有0.1％TFA)。将级分合并，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2.90mg)。
MS:[M+H]+422.2。
实施例113
rac-3-氟-4-((2-(反式-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-6,7-二甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)苯甲酰胺
在冰冷却下，向rac-3-氟-4-((2-(反式-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-6,7-二甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)苄腈(0.08g)和碳酸钾(0.08g)的DMSO(2.00mL)混合物中加入35％过氧化氢水溶液(0.17mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应溶液用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯-THF提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯洗涤残余物，得到标题化合物(0.07g)。
MS:[M+H]+413.2。
按照上述实施例所示的方法或与其类似的方法，合成表1中的实施例27至37、39至56、58至95、97至112以及114至168。实施例化合物示于表1中。
表中的MS是指实测值。
表1-1
表1-2
表1-3
表1-4
表1-5
表1-6
表1-7
表1-8
表1-9
表1-10
表1-11
表1-12
表1-13
表1-14
表1-15
表1-16
表1-17
表1-18
表1-19
表1-20
表1-21
表1-22
表1-23
表1-24
表1-25
表1-26
表1-27
表1-28
表1-29
表1-30
表1-31
表1-32
表1-33
表1-34
制剂实施例1
(1)实施例1所获得的化合物：10.0g
(2)乳糖：60.0g
(3)玉米淀粉：35.0g
(4)明胶：3.0g
(5)硬脂酸镁：2.0g
使用10wt％明胶水溶液(30mL)(3.0g明胶)，使实施例1所获得的化合物(10.0g)、乳糖(60.0g)和玉米淀粉(35.0g)的混合物通过1mm网筛，将颗粒在40℃下干燥，并再次筛分。将所获得的颗粒与硬脂酸镁(2.0g)混合，并挤压该混合物。使用蔗糖、二氧化钛、滑石粉和阿拉伯胶的水悬浮液，将所获得的包芯片进行糖包衣。将包衣片剂用蜂蜡抛光，得到1000个包衣片。
制剂实施例2
(1)实施例1所获得的化合物：10.0g
(2)乳糖：70.0g
(3)玉米淀粉：50.0g
(4)可溶性淀粉：7.0g
(5)硬脂酸镁：3.0g
使用可溶性淀粉水溶液(70mL)(7.0g可溶性淀粉)，将实施例1所获得的化合物(10.0g)和硬脂酸镁(3.0g)造粒，将所获得的颗粒干燥，并与乳糖(70.0g)和玉米淀粉(50.0g)混合。将该混合物挤压，得到1000个片剂。
实验实施例1
测定M1受体正变构调节剂(M1PAM)活性
在EC20浓度下(提供最大活性的大约20％所对应的作用)(最后浓度0.6-0.8nM)乙酰胆碱的存在下，作为PAM活性测定试验化合物的活性。方法如下。将稳定地表达人类M1受体(hCHRM1)的CHO-K1细胞接种在384孔黑色透明底的板(BD Falcon)上，5,000个细胞/孔，并在培养箱中、在37℃、在5％CO2中培养1天。除去细胞板中的培养基，并加入含有钙指示剂的试验缓冲剂A(记录介质(Recording medium)(DOJINDO LABORATORIES)、0.1％BSA(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)、2.5μg/mL Fluo-4 AM(DOJINDO LABORATORIES)、0.08％Pluronic F127(DOJINDO LABORATORIES)、1.25mM丙磺舒(DOJINDO LABORATORIES))，每个孔加入30μL。将细胞在培养箱中、在37℃、在5％CO2中静置30分钟，并在室温下进一步静置30分钟。用含有2.4-3.2nM乙酰胆碱的试验缓冲剂B(HBSS(Invitrogen)、20mM HEPES(Invitrogen)、0.1％BSA)稀释试验化合物，每个孔中加入10μL，并使用FLIPRtetra(Molecular Devices)，每1秒钟测定一次荧光，测定1分钟。加入乙酰胆碱(最后浓度1μM)的荧光变化量定义为100％，加入DMSO代替试验化合物的荧光变化量定义为0％，计算试验化合物的活性(％)，计算试验化合物的浓度依赖性曲线的拐点，作为IP值。结果示于表2中。
表2-1
表2-2
表2-3
表2-4
实验实施例2
肌醇1磷酸(myo-Inositol 1phosphate,IP1)的测定
使用的动物是雄性Long-Evans大鼠。适应至少1周之后，使用它们。将试验化合物悬浮在0.5％甲基纤维素水溶液中，并口服给予大鼠该悬浮液。在口服给药之后一定时间，皮下给予大鼠氯化锂溶解在盐水中所制备的溶液。在皮下给予之后一定时间，从大鼠中分离出它们的双侧海马，并测定其湿重。将海马用HEPES缓冲剂均化，而后离心。分别利用IP-One HTRF试验试剂盒(Cisbio Bioassays)以及BCA蛋白试验试剂盒(Thermo Scientific)，测定上清液中的IP1和蛋白浓度。用IP1浓度相对于蛋白浓度的比例来表示IP1产生的水平。IP1产生的增长率表示为当溶媒给予组作为100％时的相对值。结果示于表3中。
表3
实验实施例3
新目标识别试验
新目标识别试验由两个实验组成，称为获得和保持实验。东莨菪碱(Scopolamine)诱导的记忆缺陷模型用于该试验，使用的动物是雄性Long-Evans大鼠(7周龄)。
在试验前日，为了适应，使大鼠在试验盒子(40×40×50cm)自由地移动10分钟。试验当天，使大鼠适应试验环境大约1小时，而后进行试验。在获得实验进行之前2小时，单次剂量口服给予大鼠试验化合物。为了诱导学习和记忆缺陷，在获得实验进行之前30分钟，皮下给予大鼠东莨菪碱(0.1mg/kg)。对于获得实验，将两个同样的物体(A1、A2)放在试验盒子中。将大鼠放入试验盒子中3分钟，并测定其探索每个物体的持续时间。获得实验之后4小时，进行保持实验。对于保持实验，将用于获得实验的熟悉的物体(A3)和形状与A3不同的新物体(B)放在试验盒子中。将大鼠放入试验盒子中3分钟。计算在获得实验和保持实验中探索每个物体的持续时间，以及新物体的探索率(％)。新物体的探索率(％)表示为：(探索新物体的持续时间)/[(探索新物体的持续时间)+(探索熟悉物体的持续时间)]×100(％)，平均值±标准误差。结果如下所示。
新物体的探索率(％)
对照物∶63.35±1.59％
溶剂-东莨菪碱组∶52.08±2.47％
实施例18(3mg/kg)-东莨菪碱组∶59.11±3.87％
对照物∶66.4±2.3％
溶剂-东莨菪碱组∶50.4±2.4％
实施例20(3mg/kg)-东莨菪碱组∶61.2±3.1％
对照物∶62.37±3.24％
溶剂-东莨菪碱组∶48.39±2.01％
实施例25(10mg/kg)-东莨菪碱组∶57.55±5.03％
工业实用性
本发明的化合物用作胆碱能毒蕈碱M1受体正变构调节剂，或药物，例如，预防或治疗阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森氏症痴呆、路易体痴呆的药物。
本申请基于2014年4月23日在日本申请的专利申请2014-089585，本文包括其全部内容。