作为PI3Kβ抑制剂的杂环基连接的咪唑并哒嗪衍生物的制作方法

_______________________________________

本发明涉及可用作pi3kβ抑制剂的杂环基连接的咪唑并哒嗪衍生物。本发明进一步涉及用于制备此类化合物的方法、包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。

背景技术：

存在三类磷酸肌醇-3-激酶(pi3k)：i类、ii类和iii类。i类pi3k与人类癌症最相关[k.d考特尼(k.dcourtney)、r.b.考克伦(r.b.corcoran)和j.a.恩格尔曼(j.a.engelman)(2010)，临床肿瘤病学杂志(journalofclinicaloncology)，28；1075]。i类磷酸肌醇-3-激酶(pi3k)分为2个亚类：ia类，由p110催化亚基(p110a、p110b或p110d)和p85调节亚基(p85a、p55a和p50a、p85b或p55g)组成，1b类pi3k由p110g催化亚基和p101和p84调节亚基代表。b.范汉斯布洛克(b.vanhaesebroeck)和m.d.旺德菲尔德(m.d.wandfield)(1999)，实验细胞研究(experimentalcellresearch)，253，239-254]。ia类pi3k通过肿瘤抑制基因pten(磷酸酶和张力蛋白同源物)的突变或缺失或在p110a的情况下通过激活突变在多种实体和非实体肿瘤中被激活[k.d考特尼(k.dcourtney)、r.b.考克伦(r.b.corcoran)和j.a.恩格尔曼(j.a.engelman)(2010)，临床肿瘤病学杂志(journalofclinicaloncology)，28；1075]。pi3k也可以被受体酪氨酸激酶(rtk)激活；p110b可以被g蛋白偶联受体激活[k.d考特尼(k.dcourtney)、r.b.考克伦(r.b.corcoran)和j.a.恩格尔曼(j.a.engelman)(2010)，临床肿瘤病学杂志(journalofclinicaloncology)，28；1075]。一旦被激活，磷酸肌醇-3-激酶催化磷脂酰4,5-二磷酸的磷酸化，从而导致磷脂酰-3,4,5-三磷酸(pip3)的产生[赵l(zhaol.)、沃格特p.k.(vogtp.k.)(2008)，致癌基因(oncogene)27，5486-5496]。pten通过去磷酸化pip3对pi3k的活性起反作用[迈尔斯m.p.(myersm.p.)、帕斯i.(passi.)、巴蒂i.h.(battyi.h.)、范德凯j.(vanderkaayj.)、斯托利亚罗夫j.p.(stolarovj.p.)、赫敏斯b.a.(hemmingsb.a.)、威格勒m.h.(wiglerm.h.)、道恩斯c.p.(downesc.p.)、唐克斯n.k(tonksn.k)(1998)，美国科学院院报(proc.natl.acad.sci.u.s.a.)95，13513-13518]。通过激活pi3k产生的或通过pten失活维持的pip3结合到下游靶标中的脂质结合结构域的亚单位，例如致癌基因akt的ph结构域，从而将其募集到质膜[斯托科d.(stokoed.)、斯蒂芬斯l.r.(stephensl.r.)、科普兰t.(copelandt.)、加夫尼p.r.(gaffneyp.r.)、里斯c.b.(reesec.b.)、佩因特g.f.(painterg.f.)、霍姆斯a.b.(holmesa.b.)、麦考密克f.(mccormickf.)、霍金斯p.t.(hawkinsp.t.)(1997)科学(science)277，567-570]。一旦在质膜上，akt磷酸化一些效应分子，这些效应分子参与许多生物相关过程，如代谢、分化、增殖、存活和凋亡[d.r.卡南(d.r.carnan)和a.布鲁特(a.bruet)(2008)，致癌基因(oncogene)27；2276)]。

一些研究表明p110b在pten缺陷型肿瘤中起关键作用。例如，p110b，而不是p110a的基因敲除能够阻断由小鼠模型中前列腺腹面pten损失驱动的肿瘤形成和akt激活[贾s(jias)、刘z(liuz)、张s(zhangs)、刘p(liup)、张l(zhangl)、李sh(leesh)、张j(zhangj)、斯诺瑞蒂s(signorettis)、洛达m(lodam)、罗伯茨tm(robertstm)、赵jj(zhaojj)，自然(nature)2008；454：776-9]。此外，其他研究已经表明，pten缺陷型人类肿瘤细胞系的亚组对p110b而不是p110a的失活敏感[魏s(wees)、温德斯茜d(wiederschaind)、迈拉sm(mairasm)、洛a(looa)、米勒c(millerc)、德布蒙特r(debeaumontr)、斯德梅尔f(stegmeierf)、姚ym(yaoym)、兰高尔c(lengauerc)(2008)，美国科学院院报(proc.natl.acad.sci.u.s.a.)；10513057]。通过遗传灭活或表达降低的pten缺陷经常发生在除其他之外诸如gbm癌、子宫内膜癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等人类癌症中[k.d考特尼(k.dcourtney)、r.b.考克伦(r.b.corcoran)和j.a.恩格尔曼(j.a.engelman)(2010)，临床肿瘤病学杂志(journalofclinicaloncology)，28；1075]。

这些研究表明用抑制p110b制剂治疗pten缺陷型癌症可能是治疗有益的。除了其在癌症中的作用外，p110b可以是抗血栓治疗的靶标。在小鼠模型中已经报道，pi3kb抑制可以预防稳定的整联蛋白aiibb3粘附接触，这消除突发性血栓形成而不延长出血时间[s.p.杰克逊(s.p.jackson)等人(2005)，自然医学(naturemedicine)，11，507-514]。

此外，通过磷酸酶和张力蛋白同源(pten)基因的丢失或突变，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(pi3k)/akt途径通常在前列腺癌(pca)进展过程中被激活。在雄激素受体(ar)途径之后，其是pca生长的第二个主要驱动因素。结合激素治疗可以改善pi3k/akt靶向药物在pten阴性pca模型中的疗效。在pi3k/akt抑制后ar-靶基因的上调表明pi3k-ar途径之间的补偿性串扰，其为了最佳疗效治疗，可能需要ar轴的联合靶向[马奎斯rb(marquesrb)等人，在前列腺癌临床前期模型中使用pi3k/akt抑制剂与化学去势高疗效联合治疗(highefficacyofcombinationtherapyusingpi3k/aktinhibitorswithandrogendeprivationinprostatecancerpreclinicalmodels)，欧洲泌尿学(eururol)(2014)，http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.08.053]。因此，pi3kβ抑制剂可在pten阴性前列腺癌中有利地与抗雄激素治疗包括雄激素受体拮抗剂和雄激素生物合成抑制剂结合。

wo2009/060197披露了用作蛋白激酶抑制剂的咪唑吡啶类。

wo2012/116237披露了调节pi3激酶活性的杂环实体。

wo2011/123751描述了作为pi3k活性的选择性抑制剂的杂环化合物。

wo2011/058109涉及一系列作为激酶抑制剂的稠合二环吡咯和咪唑衍生物。

wo2011/022439披露了调节pi3激酶活性的杂环实体。

wo2008/014219描述了作为pi3激酶抑制剂的噻唑烷二酮衍生物。

wo2013/028263涉及作为pi3激酶抑制剂的吡唑嘧啶衍生物。

wo2012/047538涉及作为pi3激酶抑制剂的苯并咪唑衍生物。

wo2013/095761涉及作为pi3激酶抑制剂的咪唑吡啶衍生物。

us2013/0157977涉及作为pi3激酶抑制剂的苯并咪唑硼酸衍生物。

wo2007/038314披露了作为激酶调节剂有用的杂环化合物。

wo2008/030579描述了irak激酶的调节剂。

wo2009/091374和wo2008/008539涉及用于预防和治疗疾病如hgf介导的疾病的稠合杂环衍生物。

wo2014/078211披露了作为pi3激酶调节剂的杂芳香族化合物。

wo2008/138834涉及作为pi3k激酶抑制剂的取代的咪唑吡啶类。

wo2010/007099描述了作为pi3k抑制剂的2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物。

wo2011/047770披露了作为pi3k抑制剂的吡唑嘧啶衍生物。

因此，对新颖的pi3kβ激酶抑制剂存在强烈需求，由此开辟了用于治疗或预防癌症，特别是pten缺陷型癌症，更特别是前列腺癌的新途径。因此本发明的目的是提供此类化合物。

技术实现要素：

已经发现本发明的化合物作为pi3kβ抑制剂是有用的。根据本发明的化合物及其组合物可以用于治疗或预防、尤其用于治疗如下疾病，例如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经退行性疾病、变态反应、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾病、血小板聚集、精子运动、移植排斥、移植物排斥、肺损伤等。

本发明涉及具有式(i)的化合物

其互变异构体和立体异构形式，其中

r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：het¹、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；-ch(oh)-ch2-het¹；或在同一碳原子上被一个-oh和一个het¹取代的c1-4烷基；

het¹代表含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环a；

环a代表环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个c1-4烷基取代基，被一个c1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表氢、c1-4烷基、het^a或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh-、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氢、卤素、c1-4烷基或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b一起连同它们所连接的苯环一起形成式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的结构：

x代表-nh-、-o-或-n(c1-3烷基)-；

两个r⁷取代基相同，并且选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟和甲基；或两个r⁷取代基一起连同它们所连接的共同的碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；

两个r⁸取代基相同，并且选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基；或两个r⁸取代基一起连同它们所连接的共同的碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；

r⁵代表氢、c1-6烷基或被一个oh取代的c1-6烷基；

r⁶代表氢、c1-6烷基或被一个oh取代的c1-6烷基；

每个het^a独立地代表含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环b；

环b代表环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个c1-4烷基取代基，被一个c1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；

p代表1或2；

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明还涉及用于制备本发明的化合物和包括它们的药物组合物的方法。

发现本发明的化合物抑制pi3kβ，并且因此可以用于治疗或预防、尤其用于治疗如下疾病，例如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经退行性疾病、变态反应、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾病、血小板聚集、精子运动、移植排斥、移植物排斥、肺损伤等。

本发明的一些化合物可以在体内经历代谢为更具活性的形式(前药)。

鉴于上述的具有式(i)的化合物和及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物的药理学，由此断定这些化合物可以适合用作药剂。

具体而言，具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物在治疗或预防(特别是治疗)癌症中可以是适合的。

本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于抑制pi3kβ的药剂、用于治疗或预防癌症的用途。

现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更加详细地定义本发明的不同方面。除非明确地表示相反，否则如此定义的每个方面可以与任一或多个其他方面结合。具体而言，表示为优选或有利的任何特征可以与表示为优选或有利的任一或多个其他特征相结合。

具体实施方式

当描述本发明的化合物时，除非上下文以另外的方式规定，使用的术语旨在依据以下定义而被理解。

当任一变量在任一组分或在任一式(比如，式(i))中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。

每当术语“取代”用于本发明时，除非另外指明或上下文中是明确的，它意为指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(特别是从1至3个氢、优选1或2个氢、更优选1个氢)被来自所指示组的选择项替代，其前提是正常的化合价未被超过，并且该取代导致了化学稳定的化合物(即一种足够稳健以承受从反应混合物分离至一个有用程度的纯度并且足够稳健以承受治疗剂配制的化合物)。

技术人员将理解术语“任选地取代的”是指使用“任选地取代的”表示的原子或基团可以是或可以不是取代的(这分别表示取代的或未取代的)。

当一个部分上存在两个或更多个取代基时，除非另外指明或上下文中是明确的，这些取代基可以取代相同原子上的氢，或者这些取代基可以取代在该部分不同原子上的氢原子。

技术人员将清楚，除非另外指明或从上下文是清楚的，杂环基上的取代基可以取代环碳原子上或环杂原子上的任何氢原子。

如在此所用的前缀“cx-y”(其中x和y是整数)是指一个给定基团中碳原子的数目。因此，c1-6烷基含有从1到6个碳原子，c1-4烷基含有从1到4个碳原子，c1-3烷基含有从1到3个碳原子，等等。

除非另外指明或从上下文是清楚的，作为基团或基团的一部分的术语“卤素”对于氟、氯、溴、碘是通用的。

作为基团或基团的一部分的术语“c1-6烷基”是指具有式cnh2n+1的烃基，其中n是在1到6范围内的数。c1-6烷基基团包含从1至6个碳原子，优选从1至4个碳原子，更优选从1至3个碳原子，再更优选1至2个碳原子。烷基可以是线性的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，该下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。因此，例如，c1-6烷基包括具有1与6个之间的碳原子的、所有的线性的或支链的烷基，并且因此包括例如像甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基以及其异构体(例如正丁基、异丁基以及叔丁基)、戊基及其异构体、己基及其异构体、以及类似物。

作为基团或基团的一部分的术语“c1-4烷基”是指具有式cnh2n+1的烃基，其中n是在1到4范围内的数。c1-4烷基包括从1至4个碳原子，优选从1至3个碳原子，更优选1至2个碳原子。c1-4烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。

c1-4烷基包括具有1与4个之间的碳原子的所有直链的或支链的烷基，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基以及叔丁基)以及类似物。

作为基团或基团的一部分的术语“c1-3烷基”是指具有式cnh2n+1的烃基，其中n是在1到3范围内的数。c1-3烷基基团包括从1到3个碳原子，优选地是1到2个碳原子。c1-3烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。c1-3烷基包括具有1与3个之间的碳原子的所有直链的或支链的烷基，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基以及类似物。

含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基(如发生例如在het¹、het^a、环a和环b定义中)；在一个具体实施例中是含有1、2或3个选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；在更具体的实施例中，含有1或2个选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基。

包含至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、1,1,-二氧代-硫杂环丁基、1,1,-二氧代-硫代吗啉基、哌嗪基、二氧环戊基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基等。

如果没有另外说明，het¹和het^a可以通过任何可用的环碳原子或环杂原子适当时附接至具有式(i)分子的剩余部分。

很明显，当het¹或het^a定义中相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起分别形成环a或环b时，螺环部分形成。

例如，当het¹代表1-哌啶基，其中位置β上的碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环a时，形成以下螺环部分：

特别是如果在上述实例中环a代表3-氮杂环丁烷基，则形成以下螺环部分：

这样的螺环部分的实例包括但不限于

等。

每当取代基由化学结构表示时，“---”代表连接到式(i)分子的剩余部分的键。

如在此所用，术语“受试者”是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选是哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人类)，更优选是人类。

如在此所用，术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂的引发组织系统(动物或人类)的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为研究者、兽医、医药医生或其他临床医生所寻求，包括所治疗的疾病或障碍的症状的减轻或逆转。

术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及任何直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的产品。

如在此所用，术语“治疗”旨在是指其中可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有过程，但未必指示所有症状都全部消除。

如在此所用的术语“本发明的化合物”意在包括具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

如在此所用，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如r，s)的化学式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。

每当环体系之一被一个或多个取代基取代时，除非另外指明或从上下文是清楚的，那些取代基可以替换任何连接到该环系统的碳或氮原子上的氢原子。

在上下文中，术语“具有式(i)的化合物”意为包括其立体异构体和其互变异构形式。

在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。

本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的所有立体异构体。

对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是消旋体或消旋混合物。

阻转异构体(atropisomer)(或限制构型异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体，该特定空间构型由大位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。具有式(i)的化合物的所有阻转异构形式意欲包括在本发明的范围内。

非对映体(或非对映异构体)是不为对映体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，那么这些取代基可以呈e或z构型。二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可具有顺式构型或反式构型；例如如果化合物包含二取代的环烷基基团，则这些取代基可以处于顺式构型或反式构型。因此，本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋体、e异构体、z异构体、顺式异构体、反式异构体以及其混合物，只要化学上可能即可。

所有那些术语(即对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋体、e异构体、z异构体、顺式异构体、反式异构体以及其混合物)的含义为熟练的人员所已知。

绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(cahn-ingold-prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由r或s规定。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。

当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有式(i)的化合物例如被规定为(r)时，这意指该化合物基本上不含(s)异构体；当具有式(i)的化合物例如被规定为e时，这意指该化合物基本上不含z异构体；当具有式(i)的化合物例如被规定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。

一些具有式(i)的化合物也可以按其互变异构形式存在。此类形式就它们可能存在而言旨在被包括在本发明的范围内。由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式二者存在。

例如，本领域技术人员清楚当r¹代表

也包括在本发明的范围内。

为了治疗用途，具有式(i)的化合物的盐及其n-氧化物和溶剂化物是其中的平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐也可以在例如在药学上可接受化合物的制备或纯化中发现用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。

如在上文或下文提及的药学上可接受的加成盐意在包括具有式(i)的化合物及其n-氧化物和溶剂化物能够形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐类。适当的酸包括例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。

还可以通过用适当的有机和无机碱处理将包含酸性质子的具有式(i)的化合物及其n-氧化物和溶剂化物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如：铵盐、碱金属及碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐及类似物，与有机碱的盐例如伯、仲及叔脂族及芳族胺，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹咛；苯乍生、n-甲基-d-葡糖胺、海巴明盐、以及与氨基酸的盐(例如，精氨酸、赖氨酸以及类似物)。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。

术语溶剂化物包括具有式(i)的化合物连同其n-氧化物和药学上可接受的加成盐能够形成的水合物以及溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。

如在以下描述的方法中制备的本发明的化合物可以合成为对映异构体的混合物形式，特别是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以根据本领域中已知的拆分程序相互分离。一种分离具有式(i)的化合物及其n-氧化物和药学上可接受的加成盐和溶剂化物的对映异构形式的方式涉及使用手性固定相的液相层析法。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯的立体化学异构形式，其前提是反应立体特异性地发生。优选地，如果一种特定立体异构体是所希望的，所述化合物将通过制备的立体定向方法合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。

在本申请的框架中，元素，尤其当关于具有式(i)的化合物提及时，包括这种元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈同位素富集的形式。放射性标记的式(i)化合物可以包含一种选自下组的放射性同位素：²h、³h、¹¹c、¹⁸f、¹²²i、¹²³i、¹²⁵i、¹³¹i、⁷⁵br、⁷⁶br、⁷⁷br以及⁸²br。优选地，放射性同位素选自下组：²h、³h、¹¹c以及¹⁸f。更优选地，放射性同位素是²h。具体地说，氘化的化合物旨在包括在本发明的范围内

在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中

r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：het¹、-c(＝o)-het¹和-nh-c(＝o)-het¹；或在同一碳原子上被一个-oh和一个het¹取代的c1-4烷基；

het¹代表含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、-nh2、c1-4烷基,-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环a；

环a代表环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个c1-4烷基取代基，被一个c1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表氢、c1-4烷基、het^a或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh-、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氢、卤素、c1-4烷基或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b一起连同它们所连接的苯环一起形成式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的结构：

x代表-nh-、-o-或-n(c1-3烷基)-；

两个r⁷取代基相同，并且选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟和甲基；或两个r⁷取代基一起连同它们所连接的共同的碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；

两个r⁸取代基相同，并且选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基；或两个r⁸取代基一起连同它们所连接的共同的碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；

r⁵代表氢、c1-6烷基或被一个oh取代的c1-6烷基；

r⁶代表氢、c1-6烷基或被一个oh取代的c1-6烷基；

每个het^a独立地代表含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环b；

环b代表环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个c1-4烷基取代基，被一个c1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；

p代表1或2；

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中

r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：het¹、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；-ch(oh)-ch2-het¹；或在同一碳原子上被一个-oh和一个het¹取代的c1-4烷基；

het¹代表含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环a；

环a代表环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个c1-4烷基取代基，被一个c1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表氢、c1-4烷基或被一个或多个-nr⁵r⁶取代基取代的c1-4烷基；

r⁵代表氢、c1-6烷基或被一个oh取代的c1-6烷基；

r⁶代表氢、c1-6烷基或被一个oh取代的c1-6烷基；

p代表1或2；

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中

r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：het¹、-c(＝o)-het¹和-nh-c(＝o)-het¹；或在同一碳原子上被一个-oh和一个het¹取代的c1-4烷基；

het¹代表含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环a；

环a代表环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个c1-4烷基取代基，被一个c1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表氢、c1-4烷基或被一个或多个-nr⁵r⁶取代基取代的c1-4烷基；

r^4b代表氢、卤素、c1-4烷基或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

r⁵代表氢、c1-6烷基或被一个oh取代的c1-6烷基；

r⁶代表氢、c1-6烷基或被一个oh取代的c1-6烷基；

p代表1或2；

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中

r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：het¹、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；或-ch(oh)-ch2-het¹；

het¹代表含有至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环a；

环a代表环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个羟基取代基取代；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表c1-4烷基；

r^4b代表被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

p代表2；

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中

r¹代表-nh2；

r²代表

r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-o-c(＝o)-c1-4烷基-het¹和-nh-c(＝o)-het¹；或-ch(oh)-ch2-het¹；

het¹代表含有一个或两个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由c1-4烷基和羟基组成的组的取代基取代；或所述4-、5-或6-元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环a；

环a代表含有一个或两个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；

y代表-ch2-；

r^4a代表c1-4烷基；

r^4b代表被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

p代表2；

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中

r¹代表-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：het¹和-c(＝o)-het¹；

het¹代表含有至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环a；

环a代表含有至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表c1-4烷基；

r^4b代表被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

p代表2；

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明的另一个实施例涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中以下限制中的一者或多者适用：

(i)r²代表

(ii)r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：het¹、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；或-ch(oh)-ch2-het¹；

特别地，r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：het¹、-c(＝o)-het¹和-nh-c(＝o)-het¹；

(iii)het¹代表含有至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环a；

(iv)环a代表环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个羟基取代基取代；

(v)r^4a代表c1-4烷基；

(vi)r^4b代表被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

(vii)p代表2。

本发明的另一个实施例涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中以下限制中的一者或多者适用：

(i)r¹代表-c(＝o)nh2、-nh2、

(ii)r²代表

(iii)r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：het¹和-c(＝o)-het¹；

(iv)het¹代表含有至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环a；

(v)环a代表含有至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；

(vi)r^4a代表c1-4烷基；

(vii)r^4b代表被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

(viii)p代表2。

本发明的另一个实施例涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中以下限制中的一者或多者适用：

(i)r¹代表-nh2、或

(ii)r²代表

(iii)r³代表被一个het¹取代的c1-4烷基；

(iv)het¹代表

z代表-nh-、-s-、-o-或-s(o)2-；

n代表0、1或2；

m代表1、2或3；然而其前提是当n为0时m不具有值1。

特别地het¹代表

更特别是het¹代表

(v)r^4a代表c1-4烷基；特别地ch3；

(vi)r^4b代表被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；特别地cf3。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹代表-c(＝o)nh2、-nh2、

特别地r¹代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

y代表-nh-；以及

r¹代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

y代表-ch2-；以及

r¹代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹代表-c(＝o)nh2、-nh2、

特别地r¹代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹代表-nh2、或

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：het^1a、-c(＝o)-het¹和-nh-c(＝o)-het^1b；或在同一碳原子上被一个-oh和一个het^1b取代的c1-4烷基；

het¹代表含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环a；

het^1a定义为het¹，然而其前提是het^1a总是通过环氮原子连接到r³的剩余部分；

het^1b定义为het¹，然而其前提是het^1b总是通过环碳原子连接到r³的剩余部分。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：het^1a、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het^1a、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het^1b；-ch(oh)-ch2-het^1a；或在同一碳原子上被一个-oh和一个het^1b取代的c1-4烷基；

het¹代表含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环a；

het^1a定义为het¹，然而其前提是het^1a总是通过环氮原子连接到r³的剩余部分；

het^1b定义为het¹，然而其前提是het^1b总是通过环碳原子连接到r³的剩余部分。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹代表-c(＝o)nh2或-nh2；特别地r¹代表-nh2。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹不代表-c(＝o)oh。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r²代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r²代表

在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，药学上可接受的加成盐及溶剂化物或如在任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；或在同一碳原子上被一个-oh和一个het¹取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，药学上可接受的加成盐及溶剂化物或如在任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；-ch(oh)-ch2-het¹；或在同一碳原子上被一个-oh和一个het¹取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，药学上可接受的加成盐及溶剂化物或如在任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：het¹、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；或-ch(oh)-ch2-het¹。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，药学上可接受的加成盐及溶剂化物或如在任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：het¹和-c(＝o)-het¹；

特别地，r³代表被一个het¹取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，药学上可接受的加成盐及溶剂化物或如在任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表被一个het¹取代基取代的c1-4烷基；特别是r³代表被一个het^1a取代基取代的c1-4烷基，其中het^1a定义为het¹，然而其前提为het^1a总是通过环氮原子连接在c1-4烷基上。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中可应用下列条件：当y代表-nh-，则r³代表被一个het¹取代基取代的c1-4烷基；特别是当y代表-nh-，则r³代表被一个het^1a取代基取代的c1-4烷基，其中het^1a定义为het¹，然而其前提为het^1a总是通过环氮原子连接在c1-4烷基上。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表包括至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环a。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表包括至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表包括至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或所述4-、5-或6-元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环a。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表包括至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中环a代表包括至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中环a代表环丁基、环戊基、环己基或包括至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个羟基取代基取代。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4a代表c1-4烷基；以及

r^4b代表被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^4a代表ch3；以及r^4b代表cf3。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4a代表氢、c1-4烷基、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氢、卤素、c1-4烷基或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^4a代表c1-4烷基；特别地r^4a代表甲基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，药学上可接受的加成盐及溶剂化物或如在任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^4a代表氢、c1-4烷基、het^a、或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^4b代表被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；特别是r^4b代表cf3。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^4a和r^4b不是氢。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，药学上可接受的加成盐及溶剂化物或如在任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表c1-4烷基或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，药学上可接受的加成盐及溶剂化物或如在任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^4a代表c1-4烷基；并且r^4b代表c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)化合物及其n-氧化物，药学上可接受的加成盐及溶剂化物或如在任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表c1-4烷基或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b一起连同所它们所连接的苯环一起形成式(a-2)或(a-4)的结构。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物，药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何亚组，其中r^4a和r^4b一起连同它们所附接的苯环一起形成式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的结构；特别是式(a-2)的结构。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中p代表2。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表包括至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；并且所述4-、5-或6-元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环a。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表包括至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表包括至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；p代表2。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表包括一个s(＝o)p并且还包括一个n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；p代表2。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表包括一个s(＝o)p并且还包括一个n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；

p代表2。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表

任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表

z代表-nh-、-s-、-o-或-s(o)2-；特别地z¹代表-s(o)2-；

n代表0、1或2；

m代表1、2或3；然而其前提是当n为0时m不具有值1。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het^a代表

z代表-nh-、-s-、-o-或-s(o)2-；特别地z²代表-s(o)2-；

na代表0、1或2；

ma代表1、2或3；然而其前提是当n为0时m不具有值1。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het^a代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中每个het^a独立地代表包括至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；所述4-、5-或6-元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基和被一个羟基取代的c1-4烷基。

在一个特别的实施例中，本发明涉及那些具有式(i)化合物和其n-氧化物，药学上可接受的加成盐和溶剂化物或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹经氮原子附接至具有式(i)的分子的剩余部分。

在一个特别的实施例中，本发明涉及那些具有式(i)化合物和其n-氧化物，药学上可接受的加成盐和溶剂化物或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹经碳原子附接至具有式(i)的分子的剩余部分。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中y代表-ch2-。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中y代表-nh-。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r¹代表-c(＝o)nh2、-nh2、

特别是r¹代表-c(＝o)nh2、-nh2、

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中每个het^a独立地代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中两个r⁷取代基都是氢；并且其中两个r⁸取代基都是氢。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中两个r⁷取代基相同，并且选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟和甲基并且其中

两个r⁸取代基相同，并且选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基。

在一个实施例中，本发明涉及式(i)和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物的亚组，如在通用反应中定义的。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r²代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r²代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r²代表

仅限于

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r²代表

分别限于

在一个实施例中，具有式(i)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物1、2、和7，其互变异构体和立体异构形式，以及其n-氧化物，药学上可接受的加成盐和其溶剂化物。

以上指示的实施例的所有可能组合都视为包涵在本发明的范围内。

用于制备具有式(i)的化合物的方法

在这一部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另有说明，否则提及式(i)还包括所有其他的子组和其实例，如在此所定义的。

具有式(i)的化合物的一些典型实例的一般制备在下文以及在具体实例中进行了描述，并且通常制备自可商购的或通过本领域的普通技术人员常用的标准合成工艺制备的起始材料。以下方案仅意在代表本发明的实例并且决不意在是本发明的限制。

可替代地，还可以通过将如在下面的通用方案中所描述的类似反应试验方案与有机化学领域的普通技术人员常用的标准合成工艺组合来制备本发明的化合物。

技术人员将认识到，在方案里所描述的反应中，可能需要保护在终产物中所希望的反应性官能团，例如羟基、氨基、或羧基，以避免所它们参与不希望的反应。可根据标准实践使用常规保护基团。这在具体的实例中进行说明。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。

技术人员将认识到，在方案里所描述的反应中，在惰性气氛(例如如在n2气氛下)下进行反应或许是可取的或必要的。

技术人员将清楚的是，可能需要在反应处理(指的是分离和纯化化学反应的一种或多种产物所必须的一系列操作，例如像淬灭、柱层析、萃取)前，冷却反应混合物。

技术人员将认识到，在搅拌下加热该反应混合物可增加反应产出。在一些反应中，可使用微波加热替代常规的加热以缩短整个反应时间。

熟练人员将认识到在以下方案中示出的另一序列的化学反应也可能导致所希望的式(i)的化合物。

熟练人员将认识到，在以下方案中示出的中间体和最终化合物可以根据本领域的普通技术人员众所周知的方法进一步功能化。

在下面的一般方案中，het^1a定义为het¹，然而其前提是het^1a总是通过环氮原子连接到r³的剩余部分；

het^1b定义为het¹，然而其前提是het^1b总是通过环碳原子连接到r³的剩余部分。

如前文提及的，如在此所用的前缀“cx-y”(其中x和y是整数)是指一个给定基团中碳原子的数目。技术人员将意识到c0对应于共价键。因此，作为基团或基团的一部分的术语“c0-3烷基”是指共价键(c0)和具有式cnh2n+1的烃基，其中n是在1到3范围内的数字。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-nh2，并且其中其他变量如式(ia)所示；和具有式(i)的化合物其中r¹限制为r^1a为

并且其中其他变量如式(ib)所示，可以根据以下反应方案1制备，其中pg是保护基，例如如2-四氢吡喃、n,n-二甲基磺酰胺。在方案1中，卤素¹定义为cl、br或i且r^1a如上所定义。方案1中的所有其他变量都根据本发明的范围进行定义。het^1a定义如上。

方案1

在方案1中，以下反应条件适用：

1：在合适的催化剂(例如如碘化铜)，合适的配体(例如如l-脯氨酸)，合适的碱(例如如碳酸铯)，合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下，在合适的温度(例如110℃)下，在密封容器中；

2：在碘化铜，合适的催化剂(例如如乙酸钯)，在微波中，并在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)存在下，在合适的温度(例如如185℃)下；

3：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)的情况下，在合适的催化剂(例如如1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(ii)二氯二氯甲烷加合物)，合适的碱(例如如碳酸钾)，和合适的溶剂(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合适的温度(例如如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌，合适的去质子化剂(例如如丁基锂)，合适的溶剂(例如如thf)的存在下，在合适的温度(例如如-78℃)下，然后添加(至)该溶液(至)中间体(ii)的混合物，任选地以thf中的溶液和合适的催化剂(例如如四(三苯基膦)钯pd(pph3)4)，在范围从60℃至100℃的合适的温度下加热；

4：在合适的酸(例如如对甲苯磺酸盐酸或三氟乙酸)的存在下，在合适的溶剂(例如如二噁烷或甲醇(meoh))中，在合适的温度(例如如50℃或100℃)下；

5：在合适的催化剂(例如如乙酸钯)的存在下，在合适的配体(例如如外消旋-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘基)的存在下，在合适的碱(例如如碳酸铯)存在下，在合适的溶剂(例如如甲苯)中，在100℃的温度下，在密封容器中；

6：在合适的酸(例如如盐酸)存在下，在合适的溶剂(例如如甲基四氢呋喃(me-thf))中，以及合适的温度(例如如室温)下。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-c(＝o)oh，并且其中其他变量如式(ic)所示；以及具有式(i)的化合物，其中r¹是-c(＝o)nh2，并且其中其他变量如式(id)所示，可以根据以下反应方案2制备，其中方案2中的所有变量如上所述或根据本发明的范围定义。

方案2

在方案2中，以下反应条件适用：

1：在合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，合适的碱(例如如na2co3水溶液)，以及合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下，在合适的温度(例如如在120℃)下；

2：在合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，合适的碱(例如如三乙胺(et3n))，和合适的溶剂(例如如甲醇或乙醇)的存在下，在合适的温度(例如如在100℃或120℃)下；

3：在合适的碱(例如氢氧化锂一水合物)和合适的溶剂或溶剂的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

4：在合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，以及合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺(dmf))的存在下，在合适的温度(例如如在100℃)下；

5：在合适的酸例(例如如硫酸)和合适的溶剂(例如如甲醇)的存在下，在合适的温度(例如如100℃)下；

6：在合适的催化剂(例如如氢化(二甲基膦酸-kp)[氢化双(二甲基三价膦酸-kp)]铂(ii))和合适的溶剂或溶剂的混合物(例如如thf/水)存在下，在合适的温度(例如如95℃)下；

7：在合适的肽的偶联试剂(例如1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸盐(hatu))的存在下，在合适的碱(例如如二异丙胺)，和在合适的溶剂(例如如dmf)的存在下；

8：在合适的溶剂(例如如甲醇)中，在合适的温度(例如如100℃)下，在密封容器中。

以上方案1和2中使用的式(ii)的中间体可以根据以下反应方案3制备。在方案3中，r^x和r^y代表c1-4烷基，并且r^z代表c1-4烷基或苯基，例如r^x和r^y代表ch3，并且r^z代表c(ch3)3或苯基。所有其他变量是如上或根据本发明的范围定义的。

方案3

在方案3中，以下反应条件适用：

1：在合适的试剂(例如如四丁基氟化铵、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在合适的溶剂(例如thf、二噁烷或二氯甲烷)中；

2：在合适的温度(例如如80℃)下，在合适的氧化试剂(例如如二氧化锰)的存在下，在合适的溶剂(例如如二噁烷)中。

3：在合适的还原剂(例如如三乙酰氧基硼氢化钠)，合适的添加剂(例如如乙酸钠)存在下，并且在合适的溶剂(例如如二氯甲烷)中。

上述方案3中使用的式(x)中间体可以根据以下反应方案4制备。在方案4中，w和w1是离去基团如f、cl、br或i；w2代表合适的离去基团，例如如卤素，如溴、氯和碘。所有其他变量是如上或根据本发明的范围定义的。

方案4

在方案4中，以下反应条件适用：

1：在合适的温度(例如如90℃)下，在合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷)的存在下；

2：在r²h的情况下：

-没有任何溶剂在合适的温度如105℃下

-可替代地，在合适的配体(例如2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(ruphos))，合适的催化剂(例如如三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2dba3))，合适的碱(例如如cs2co3)，和合适的溶剂(例如如2-甲基-2-丁醇)的存在下，在合适的温度(例如如100℃与120℃之间)下；

在r²b(oh)2或r²(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)的情况下，在合适的催化剂(例如如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(ii)二氯甲烷加合物)，合适的碱(例如如磷酸钾)，和合适的溶剂(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合适的温度(例如如在80℃)下；

3：在合适的催化剂(例如如乙酸钯)，合适的配体(例如三苯基膦)，合适的碱(例如如k2co3)，合适的溶剂(例如如二噁烷)，和合适的温度(例如如100℃)的存在下，任选地在密封容器中；

4：在合适的碱(例如如三乙胺)和合适的溶剂(例如如二氯甲烷)的存在下；

5：在r²h的情况下：

-没有任何溶剂在合适的温度如120℃下

-可替代地，在合适的配体(例如ruphos)，合适的催化剂(例如如pd2dba3)，合适的碱(例如如cs2co3)，和合适的溶剂(例如如2-甲基-2-丁醇)的存在下，在合适的温度(例如100℃与120℃之间)下；

在r²b(oh)2或r²(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)的情况下，在合适的催化剂(例如如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(ii)二氯甲烷加合物)，合适的碱(例如如磷酸钾)，和合适的溶剂(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合适的温度(例如如在80℃)下；

6：在合适的催化剂(例如如乙酸钯)，合适的配体(例如三苯基膦)，合适的碱(例如如k2co3)，合适的溶剂(例如如二噁烷)，和合适的温度(例如如100℃)的存在下，任选地在密封容器中；

7：在合适的碱(例如如氢氧化锂一水合物)、合适的溶剂(例如如甲醇和水的混合物)的存在下；

8：在合适的活化剂(例如如咪唑)和合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下；

9：在合适的碱(例如如二异丙基氨基锂)和合适的溶剂(例如如四氢呋喃(thf))存在下，在合适的温度(例如如-70℃)下。

可以根据以下反应方案5可替代地制备以上方案4中描述的式(xx)和(xxvi)的中间体，其中所有变量如以上或根据本发明的范围定义。

方案5

在方案5中，以下反应条件适用：

1：在r2h的情况下：

-没有任何溶剂在合适的温度如120℃下

-可替代地，在合适的配体(例如ruphos)，合适的催化剂(例如如pd2dba3)，合适的碱(例如如cs2co3)，和合适的溶剂(例如如2-甲基-2-丁醇)的存在下，在合适的温度(例如100℃与120℃之间)下；

在r2b(oh)2或r2(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)的情况下，在合适的催化剂(例如如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(ii)二氯甲烷加合物)，合适的碱(例如如磷酸钾)，和合适的溶剂(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合适的温度(例如如在80℃)下；

2：在合适的酸(例如如盐酸)和合适的溶剂(例如如二噁烷)，和合适的温度(例如如70℃)存在下；

3：在合适的温度(例如如70℃或90℃)下，在合适的溶剂(例如如乙醇、n,n-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷)的存在下；

4：在合适的温度(例如如70℃或90℃)下，在合适的溶剂(例如如乙醇、n,n-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷)的存在下；

5：在r2h的情况下，没有任何溶剂在合适的温度如90℃下；

在r2b(oh)2或r2(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)的情况下，在合适的催化剂(例如如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(ii)二氯甲烷加合物)，合适的碱(例如如磷酸钾)，和合适的溶剂(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合适的温度(例如如在80℃)下；

6：在合适的还原剂(例如如硼氢化钾或氢化铝锂)，任选地合适的添加剂(例如如氯化锂)，合适的溶剂(例如如thf)，或以及合适的温度(如0℃)或基于还原剂的溶剂回流存在下；

7：在合适的催化剂(例如如乙酸钯)，合适的配体(例如三苯基膦)，合适的碱(例如如k2co3)，合适的溶剂(例如如二噁烷)，和合适的温度(例如如100℃)的存在下，任选地在密封容器中；

8：在合适的还原剂(例如如氢化铝锂)，合适的溶剂(例如如thf)或以及合适的温度(如0℃)的存在下进行。

可以根据以下反应方案6可替代地制备以上方案1中描述的式(vii)的中间体和化合物(ib)，其中所有变量如以上或根据本发明的范围定义。

方案6

在方案6中，以下反应条件适用：

1：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)的情况下，在合适的催化剂(例如如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(ii)二氯甲烷加合物)，合适的碱(例如如碳酸钾)，和合适的溶剂(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合适的温度(例如如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌，合适的去质子化剂(例如如丁基锂)，合适的溶剂(例如如thf)的存在下，在合适的温度(例如如-78℃)下，然后添加(至)该溶液(至)中间体(x)的混合物，任选地以在thf中的溶液和合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，在范围从60℃至100℃的合适的温度下加热；

2：在合适的试剂(例如如四丁基氟化铵)的存在下，在合适的溶剂(例如thf)中；

3：在合适的温度(例如如100℃)下，在合适的氧化试剂(例如如二氧化锰)的存在下，在合适的溶剂(例如如二噁烷)中；

4：在合适的还原剂(例如如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，并且在合适的溶剂(例如如甲醇)中。

可以根据以下反应方案7可替代地制备以上方案2中描述的式(viii)的中间体，其中所有变量如以上或根据本发明的范围定义。

方案7

在方案7中，以下反应条件适用：

1：在合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，合适的碱(例如如三乙胺(et3n))，和合适的溶剂(例如如甲醇或乙醇)的存在下，在合适的温度(例如如在100℃或120℃)下；

2：在合适的试剂(例如如四丁基氟化铵、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在合适的溶剂(例如thf、二噁烷或二氯甲烷)中；

3：在合适的温度(例如如100℃)下，在合适的氧化试剂(例如如二氧化锰)的存在下，在合适的溶剂(例如如二噁烷)中；

4：在合适的还原剂(例如如三乙酰氧基硼氢化钠)，合适的添加剂(例如如乙酸钠)存在下，并且在合适的溶剂(例如如二氯甲烷)中。

可以根据以下反应方案8可替代地制备以上方案2中描述的式(ix)的中间体，其中所有变量如以上或根据本发明的范围定义。

方案8

在方案8中，以下反应条件适用：

1：在合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，以及合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺(dmf))的存在下，在合适的温度(例如如在100℃)下；

2：在合适的试剂(例如如四丁基氟化铵、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在合适的溶剂(例如thf、二噁烷或二氯甲烷)中；

3：在合适的温度(例如如100℃)下，在合适的氧化试剂(例如如二氧化锰)的存在下，在合适的溶剂(例如如二噁烷)中；

4：在合适的还原剂(例如如三乙酰氧基硼氢化钠)，合适的添加剂(例如如乙酸钠)存在下，并且在合适的溶剂(例如如二氯甲烷)中。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-nh2，并且其中其他变量如式(ie)所示；和具有式(i)的化合物其中r¹限制为r^1a为

并且其中其他变量如式(if)所示，可以根据以下反应方案9制备。het^1b如上定义。方案9中的所有其他变量都如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案9

在方案9中，以下反应条件适用：

1：在合适的试剂(例如如偶氮二甲酸二叔丁酯)，合适的膦(例如如三苯基膦)的存在下并且在合适的溶剂(例如如thf)中；

2：在合适的温度(例如如80℃)下，在合适的溶剂(例如如乙醇)中；

3：在酰氯的情况下，在合适的碱(例如如二异丙基乙胺)存在下，并且在合适的溶剂(例如如二氯甲烷)中，在羧酸的情况下，在合适的偶联剂(例如如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，合适的添加剂(例如如1-羟基苯并三唑)，合适的碱(例如如三乙胺)的存在下，并且在合适的溶剂(例如如thf和二氯甲烷的混合物)中；

4：在合适的催化剂(例如如乙酸钯)的存在下，在合适的配体(例如如外消旋-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-吡啶基)的存在下，在合适的碱(例如如碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如如甲苯)中，在100℃的温度下，任选地在密封容器中；

5：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)的情况下，在合适的催化剂(例如如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(ii)二氯甲烷加合物)，合适的碱(例如如碳酸钾)，和合适的溶剂(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合适的温度(例如如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌，合适的去质子化剂(例如如丁基锂)，合适的溶剂(例如如thf)的存在下，在合适的温度(例如如-78℃)下，然后添加(至)该溶液(至)中间体(xlvii)的混合物，任选地以在thf中的溶液和合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，在范围从60℃至100℃的合适的温度下加热；

6：在合适的酸(例如如对甲苯磺酸、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在合适的溶剂(例如如二噁烷、甲醇或二氯甲烷)中，在合适的温度(例如如50℃或100℃)下。

7：在合适的酸(例如如对盐酸或三氟乙酸)的存在下，在合适的溶剂(例如如四氢呋喃或二氯甲烷)中，在合适的温度(例如如室温、50℃或70℃)下。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-c(＝o)oh，并且其中其他变量如式(ig)所示；以及具有式(i)的化合物，其中r¹是-c(＝o)nh2，并且其中其他变量如式(ih)所示，可以根据以下反应方案10制备，其中所有其他变量如以上或根据本发明的范围定义。

方案10

在方案10中，以下反应条件适用：

1：在合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，合适的碱(例如如na2co3水溶液)，以及合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下，在合适的温度(例如如在120℃)下；

2：在合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，合适的碱(例如如三乙胺(et3n))，和合适的溶剂(例如如甲醇或乙醇)的存在下，在合适的温度(例如如在100℃或120℃)下；

3：在合适的碱(例如氢氧化锂一水合物)和合适的溶剂或溶剂的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

4：在合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，以及合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺(dmf))的存在下，在合适的温度(例如如在100℃)下；

5：在合适的酸例(例如如硫酸)和合适的溶剂(例如如甲醇)的存在下，在合适的温度(例如如100℃)下；

6：在合适的催化剂(例如如氢化(二甲基膦酸-kp)[氢化双(二甲基三价膦酸-kp)]铂(ii))和合适的溶剂或溶剂的混合物(例如如thf/水)存在下，在合适的温度(例如如95℃)下；

7：在合适的肽的偶联试剂(例如1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸盐(hatu))的存在下，在合适的碱(例如如二异丙胺)，和在合适的溶剂(例如如dmf)的存在下；

8：在合适的溶剂(例如如甲醇)中，在合适的温度(例如如100℃)下，在密封容器中。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-nh2，并且其中其他变量如式(ii)所示，可根据如下反应方案11制备。方案11中的所有变量都根据本发明的范围进行定义。

方案11

在方案11中，以下反应条件适用：

1：在合适的催化剂(例如如乙酸钯)的存在下，在合适的配体(例如如外消旋-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘基)，在合适的碱(例如如碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如如甲苯)中，在100℃的温度下，任选地在密封容器中；

2：在合适的催化剂(例如如乙酸钯)，合适的配体(例如三苯基膦)，合适的碱(例如如k2co3)，合适的溶剂(例如如二噁烷)，和合适的温度(例如如100℃)的存在下，在密封容器中；

3：在合适的碱(例如氢氧化锂一水合物)和合适的溶剂或溶剂的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

4：在合适的肽的偶联试剂(例如o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸)的存在下，在合适的碱(例如如二异丙胺)的存在下，和在合适的溶剂(例如如dmf)中。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹限制为r^1a为并且其中其他变量如式(ij)所示，可根据如下反应方案12制备。方案12中的所有其他变量都如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案12

在方案12中，以下反应条件适用：

1：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)的情况下，在合适的催化剂(例如如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(ii)二氯甲烷加合物)，合适的碱(例如如碳酸钾)，和合适的溶剂(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合适的温度(例如如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌，合适的去质子化剂(例如如丁基锂)，合适的溶剂(例如如thf)的存在下，在合适的温度(例如如-78℃)下，然后添加(至)该溶液(至)中间体(li)的混合物，任选地以在thf中的溶液和合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，在范围从60℃至100℃的合适的温度下加热；

2：在合适的催化剂(例如如乙酸钯)，合适的配体(例如三苯基膦)，合适的碱(例如如k2co3)，合适的溶剂(例如如二噁烷)，和合适的温度(例如如100℃)的存在下，在密封容器中；

3：在合适的碱(例如氢氧化锂一水合物)和合适的溶剂或溶剂的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

4：在合适的肽的偶联试剂(例如o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸)的存在下，在合适的碱(例如如二异丙胺)的存在下，并且在合适的溶剂(例如如dmf)中；

5：在合适的酸(例如如对甲苯磺酸盐酸或三氟乙酸)的存在下，在合适的溶剂(例如如二噁烷或甲醇(meoh))中，在合适的温度(例如如50℃或100℃)下；

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-c(＝o)oh，并且其中其他变量如式(ik)所示；以及具有式(i)的化合物，其中r¹是-c(＝o)nh2，并且其中其他变量如式(im)所示，可以根据以下反应方案13制备，其中方案13中的所有变量如以上或根据本发明的范围定义。

方案13

在方案13中，以下反应条件适用：

1：在合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，以及合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺(dmf))的存在下，在合适的温度(例如如在100℃)下；

2：在合适的催化剂(例如如乙酸钯)，合适的配体(例如三苯基膦)，合适的碱(例如如k2co3)，合适的溶剂(例如如二噁烷)，和在合适的温度(例如如100℃)的存在下，任选地在密封容器中；

3：在合适的碱(例如氢氧化锂一水合物)和合适的溶剂或溶剂的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

4：在合适的肽的偶联试剂(例如o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸)的存在下，在合适的碱(例如如二异丙胺)的存在下，并且在合适的溶剂(例如如dmf)中；

5：在合适的催化剂(例如如氢化(二甲基膦酸-kp)[氢化双(二甲基三价膦酸-kp)]铂(ii))和合适的溶剂或溶剂的混合物(例如如thf/水)存在下，在合适的温度(例如如95℃)下；

6：在合适的酸例(例如如硫酸)和合适的溶剂(例如如甲醇)的存在下，在合适的温度(例如如100℃)下；

7：在合适的碱(例如氢氧化锂一水合物)和合适的溶剂或溶剂的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

8：在合适的肽的偶联试剂(例如1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸盐(hatu))的存在下，在合适的碱(例如如二异丙胺)，和在合适的溶剂(例如如dmf)的存在下；

9：在合适的溶剂(例如如甲醇)中，在合适的温度(例如如100℃)下，在密封容器中。

可以根据以下反应方案14制备以上方案11、12和13中使用的式(li)的中间体，其中所有变量如以上或根据本发明的范围定义。

方案14

在方案14中，以下反应条件适用：

1：在胺(例如如2,2,6,6-四甲基哌啶)，去质子化剂(例如如丁基锂)，以及合适的溶剂(例如如thf)的存在下，在范围从0至-78℃的合适的温度下；

2：在合适的酸(例如如盐酸)和合适的溶剂(例如如二噁烷)，和合适的温度(例如如70℃)存在下；

3：在合适的温度(例如如80℃)下，任选地在合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺二甲氧基乙烷或乙醇)存在下。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-nh2，并且其中其他变量如式(in)所示；和具有式(i)的化合物其中r¹限制为r^1a为

并且其中其他变量如式(io)所示，可以根据以下反应方案15制备。在方案15中，het¹限于het^1b。het^1b定义为het¹，前提是het^1b总是通过环碳原子连接到式(i)分子的剩余部分。

方案15中的所有其他变量都如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案15

在方案15中，以下反应条件适用：

1：在合适的催化剂(例如如碘化铜)，合适的配体(例如如l-脯氨酸)，合适的碱(例如如碳酸铯)，合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下，在合适的温度(例如110℃)下，在密封容器中；

2：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)的情况下，在合适的催化剂(例如如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(ii)二氯甲烷加合物)，合适的碱(例如如碳酸钾)，和合适的溶剂(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合适的温度(例如如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌，合适的去质子化剂(例如如丁基锂)，合适的溶剂(例如如thf)的存在下，在合适的温度(例如如-78℃)下，然后添加(至)该溶液(至)中间体(ii)的混合物，任选地以在thf中的溶液和合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，在范围从60至100℃的合适的温度下加热；

3：在合适的试剂(例如如四丁基氟化铵、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在合适的溶剂(例如如thf、二噁烷或二氯甲烷)中；

4：在合适的酸(例如如对甲苯磺酸、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在合适的溶剂(例如如二噁烷或甲醇)中，在合适的温度(例如如50或100℃)下；

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-c(＝o)oh，并且其中其他变量如式(ip)所示；以及具有式(i)的化合物，其中r¹是-c(＝o)nh2，并且其中其他变量如式(iq)所示，可以根据以下反应方案16制备，其中方案16中的所有变量如以上或根据本发明的范围定义。

方案16

在方案16中，以下反应条件适用：

1：在合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，以及合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺(dmf))的存在下，在合适的温度(例如如在100℃)下；

2：在合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，合适的碱(例如如三乙胺(et3n))，和合适的溶剂(例如如甲醇或乙醇)的存在下，在合适的温度(例如如在100℃或120℃)下；

3：在合适的试剂(例如如四丁基氟化铵)的存在下，在合适的溶剂(例如如thf)中；

4：在合适的碱(例如氢氧化锂一水合物)和合适的溶剂或溶剂的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

5：在合适的试剂(例如如四丁基氟化铵、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在合适的溶剂(例如如thf、二噁烷或二氯甲烷)中；

6：在合适的催化剂(例如如氢化(二甲基膦酸-kp)[氢化双(二甲基三价膦酸-kp)]铂(ii))和合适的溶剂或溶剂的混合物(例如如thf/水)存在下，在合适的温度(例如如95℃)下；

7：在合适的肽的偶联试剂(例如1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸盐(hatu))的存在下，在合适的碱(例如如二异丙胺)，和在合适的溶剂(例如如dmf)的存在下。

可以根据以下反应方案17制备以上方案15和16中使用的式(lxvi)的中间体，其中卤素²是卤素，定义为br或i。在方案17中所有其他变量如以上或根据本发明的范围定义。

方案17

在方案17中，以下反应条件适用：

1：在合适的温度(例如如80℃)下，在合适的氧化试剂(例如如二氧化锰)的存在下，在合适的溶剂(例如如二噁烷)中；

2：在合适的溶剂(例如如thf)中，在合适的温度(例如如-78℃或0℃)下；

3：在合适的活化剂(例如如咪唑)和合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下；

4：在合适的碱(例如如二异丙基氨基锂)和合适的溶剂(例如如四氢呋喃(thf))存在下，在合适的温度(例如如-70℃)下。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹限制为r^1a为并且其中其他变量如式(ir)所示，可以根据以下反应方案18制备，其中所有变量如以上或根据本发明的范围定义。

方案18

在方案18中，以下反应条件适用：

1：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)的情况下，在合适的催化剂(例如如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(ii)二氯甲烷加合物)，合适的碱(例如如碳酸钾)，和合适的溶剂(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合适的温度(例如如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌，合适的去质子化剂(例如如丁基锂)，合适的溶剂(例如如thf)的存在下，在合适的温度(例如如-78℃)下，然后添加(至)该溶液(至)中间体(li)的混合物，任选地以在thf中的溶液和合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，在范围从60℃至100℃的合适的温度下加热；

2：在合适的催化剂(例如如乙酸钯)，合适的配体(例如三苯基膦)，合适的碱(例如如k2co3)，合适的溶剂(例如如二噁烷)，和合适的温度(例如如100℃)的存在下，任选地在密封容器中；

3：在合适的碱(例如氢氧化锂一水合物)和合适的溶剂或溶剂的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

4：在合适的肽的偶联试剂(例如o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸)的存在下，在合适的碱(例如如二异丙胺)的存在下，并且在合适的溶剂(例如如dmf)中；

5：在合适的溶剂(例如如thf)中，在合适的温度(例如如-78℃或0℃)下；

6：在合适的酸(例如如对甲苯磺酸、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在合适的溶剂(例如如二噁烷或甲醇)中，在合适的温度(例如如50℃或100℃)下。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-nh2，并且其中其他变量如式(is)所示；和具有式(i)的化合物其中r¹限制为r^1a为

并且其中其他变量如式(it)所示，可以根据以下反应方案19制备，其中方案19中的所有变量根据本发明的范围定义。

方案19

在方案19中，以下反应条件适用：

1：在合适的催化剂(例如如碘化铜)，合适的配体(例如如l-脯氨酸)，合适的碱(例如如碳酸铯)，合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下，在合适的温度(例如110℃)下，在密封容器中；

2：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)的情况下，在合适的催化剂(例如如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(ii)二氯甲烷加合物)，合适的碱(例如如碳酸钾)，和合适的溶剂(例如如二噁烷和水的混合物)的存在下，在合适的温度(例如如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌，合适的去质子化剂(例如如丁基锂)，合适的溶剂(例如如thf)的存在下，在合适的温度(例如如-78℃)下，然后添加(至)该溶液(至)中间体(lxxxiii)的混合物，任选地以在thf中的溶液和合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，在范围从60℃至100℃的合适的温度下加热；

4：在合适的酸(例如如对甲苯磺酸、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在合适的溶剂(例如如二噁烷或甲醇)中，在合适的温度(例如如50℃或100℃)下。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是cooh，并且其中其他变量如式(iu)所示；以及具有式(i)的化合物，其中r¹是conh2，并且其中其他变量如式(iv)所示，可以根据以下反应方案20制备，其中方案20中的所有其他变量如以上或根据本发明的范围定义。

方案20

在方案20中，下列反应条件适用：

1：在合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，合适的碱(例如如na2co3水溶液)，以及合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下，在合适的温度(例如如在120℃)下；

2：在合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，合适的碱(例如如三乙胺(et3n))，和合适的溶剂(例如如甲醇或乙醇)的存在下，在合适的温度(例如如在100℃或120℃)下；

3：在合适的碱(例如氢氧化锂一水合物)和合适的溶剂或溶剂的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

4：在合适的催化剂(例如如pd(pph3)4)，以及合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺(dmf))的存在下，在合适的温度(例如如在100℃)下；

5：在合适的酸例(例如如硫酸)和合适的溶剂(例如如甲醇)的存在下，在合适的温度(例如如100℃)下；

6：在合适的催化剂(例如如氢化(二甲基膦酸-kp)[氢化双(二甲基三价膦酸-kp)]铂(ii))和合适的溶剂或溶剂的混合物(例如如thf/水)存在下，在合适的温度(例如如95℃)下；

7：在合适的肽的偶联试剂(例如1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸盐(hatu))的存在下，在合适的碱(例如如二异丙胺)，和在合适的溶剂(例如如dmf)的存在下；

8：在合适的溶剂(例如如甲醇)中，在合适的温度(例如如100℃)下，在密封容器中。

以上方案19和20中使用的式(lxxxiii)中间体可以根据以下反应方案21制备。在方案21中，将卤素³定义为br或i，并且所有其他变量是如以上或根据本发明的范围定义的。

在方案21中，以下反应条件适用：

方案21

在方案21中，以下反应条件适用：

1：在合适的溴化试剂(例如如n-溴代丁二酰亚胺)的存在下、在合适的溶剂(例如如乙腈)中；

2：在合适的碱(例如氢氧化锂一水合物)和合适的溶剂或溶剂的混合物(例如如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

3：在合适的温度(例如如80℃)下，在合适的氧化试剂(例如如二氧化锰)的存在下，在合适的溶剂(例如如二噁烷)中；

4：在合适的还原剂(例如如三乙酰氧基硼氢化钠)，合适的添加剂(例如如乙酸钠)存在下，并且在合适的溶剂(例如如二氯甲烷)中；

5：在例如100℃的温度下，在合适的催化剂(例如如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))，合适的配体(例如如2-(二叔丁基膦基)联苯)，合适的碱(例如如叔丁醇钠)存在下，并且在合适的溶剂(例如如甲苯)中；

6：在合适的碱(例如如二异丙基氨基锂)，和合适的溶剂(例如如四氢呋喃(thf))存在下，在合适的温度范围(例如如-78℃至-40℃)下。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-nh2，并且其中其他变量如式(ia)所示，可根据如下反应方案22制备。het^1a定义如上。方案22中的所有其他变量都如之前(例如参见方案3)或根据本发明的范围进行定义。

方案22

在方案22中，下列反应条件适用：

1：在合适的催化剂(例如如碘化铜)，合适的配体(例如如l-脯氨酸)，合适的碱(例如如碳酸铯)，合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下，在合适的温度(例如如110℃)下，任选地在密封容器中；

2：在合适的溶剂(例如如四氢呋喃)存在下，在合适的温度(例如如室温)下；

3：在合适的溶剂(例如如甲苯)存在下，在合适的温度(例如如120℃)下；

4：在合适的溶剂(例如如甲苯)存在下，在合适的温度(例如如80℃)下；

5：在合适的还原剂(例如如氰基硼氢化钠)，合适的酸(例如如乙酸)，合适的溶剂(例如如甲醇)存在下，在合适的温度下(例如如在室温下)；

6：在合适的溶剂(例如如乙醇)存在下，在合适的温度(例如如90℃)下。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-nh2，并且其中其他变量如式(iy)所示；

和具有式(i)的化合物其中r¹限制为r^1a为

并且其中其他变量如式(ix)所示，可以根据以下反应方案23制备。方案23中的所有其他变量都如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案23

在方案23中，下列反应条件适用：

1：在合适的偶联试剂(例如如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)，合适的添加剂(例如如二甲氨基吡啶)，合适的碱(例如如二异丙基乙胺)的存在下并且在合适的溶剂(例如如二甲基甲酰胺)中。

在某些情况下，反应随后可能是使用基于保护基团性质的经典条件的脱保护步骤。然后，另外的反应例如如还原胺化可用于het¹的进一步官能化。

通常，具有式(i)的化合物，其中r¹是-nh2，并且其中其他变量如式(ie)所示，可根据如下反应方案24制备。het^1b如上定义。方案24中的所有其他变量都如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案24

1：在合适的试剂(例如如四丁基氟化铵)的存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中；

2：在合适的试剂(例如如偶氮二甲酸二叔丁酯)，合适的膦(例如如三苯基膦)和在合适的溶剂(例如如thf或甲基-thf)的存在下；

3：在合适的催化剂(例如如乙酸钯)的存在下，在合适的配体(例如如外消旋-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘基)的存在下，在合适的碱(例如如碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如如甲苯)中，在100℃的温度下，在密封容器中；

4：在合适的催化剂(例如如碘化铜)，合适的配体(例如如l-脯氨酸)，合适的碱(例如如碳酸铯)，合适的溶剂(例如如n,n-二甲基甲酰胺)的存在下，在合适的温度(例如如110℃)下，在密封容器中；

5：在合适的温度(例如如80℃)下，在合适的溶剂(例如如乙醇)中；

6：在合适的偶联剂(例如如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，合适的添加剂(例如如1-羟基苯并三唑)，合适的碱(例如如三乙胺)的存在下，并且在合适的溶剂(例如如thf和二氯甲烷的混合物)中。

在所有这些制备中，反应产物可以从反应介质分离并且，必要时，进一步根据本领域普遍已知的方法进行纯化，例如像，萃取、结晶、研磨及色谱法。

具有式(i)的化合物的手性纯的形式形成了一种优选的化合物组。因此该中间体的手性纯的形式和它们的盐形式在制备手性纯的具有式(i)的化合物中是特别有用的。中间体的对映异构混合物在制备具有相应构型的具有式(i)的化合物的制备中也是有用的。

药理学

已经发现本发明的化合物抑制pi3kβ激酶活性并任选地还具有pi3kδ抑制活性。本发明的一些化合物可以在体内经历代谢为更具活性的形式(前药)。

因此预期本发明的化合物及其药物组合物可以用于治疗或预防、尤其用于治疗例如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经退行性疾病、变态反应、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾病、血小板聚集、精子运动、移植排斥、移植物排斥、肺损伤等的疾病；特别是癌症。

因为本发明的药物活性化合物作为pi3kβ抑制剂是有活性的，所以它们在治疗或预防，特别是治疗易感性肿瘤，特别是那些表现出pten缺陷的那些肿瘤方面具有治疗效用。

如本文所用，短语“pten缺陷的”或“pten缺陷”应描述具有pten(磷酸酶与张力蛋白同源物)的肿瘤抑制功能缺陷的肿瘤。这种缺陷包括pten基因突变、与pten野生型相比pten蛋白的降低或缺乏、或导致抑制pten功能的其他基因的突变或缺乏。

本文所用的“易感性肿瘤”是指易受激酶抑制剂治疗的肿瘤，特别是易受pi3kβ抑制剂治疗的肿瘤。与pten磷酸酶的不合适的活性相关的肿瘤，并且特别是表现出pten突变或pi3kβ激酶的上游激活因子的突变或pi3kβ激酶的上游激活因子的过度表达并且因此易于用pi3kβ抑制剂治疗的肿瘤，在本领域中是已知的，并且包括原发性和转移性肿瘤和癌症。根据一个实施例，易感性肿瘤治疗的描述可以与癌症治疗的描述互换使用。

根据一个实施例，“易感性肿瘤”包括但不限于如下列出的pten缺陷性肿瘤：脑(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、白血病、bannayan-zonana综合征、考登病、小脑发育不良性节细胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、结肠直肠癌、肾母细胞瘤、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾肿瘤、肺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤癌、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、淋巴细胞性t细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞性t细胞白血病、浆细胞瘤、免疫原性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、gist(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。

根据可替代的实施例，术语“易感性肿瘤”包括且限于激素难治性前列腺癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、胃癌、黑色素瘤、头颈癌、乳腺癌，包括三阴性乳腺癌和神经胶质瘤。

在一个实施方案中，术语“易感性肿瘤”包括且限于前列腺癌，特别是激素难治性前列腺癌。

本发明的化合物还可以具有使肿瘤细胞对放疗和化疗敏感的治疗应用。

因此本发明的化合物可以被用作“放射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”，或者可以与另外的“放射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”组合给予。

如在此使用的，术语“放射增敏剂”是指一种分子，优选低分子量的分子，当以治疗有效量给予动物时可提高细胞对电离辐射的敏感性和/或提高可用电离辐射治疗的疾病的疗效。

如在此使用的，术语“化疗增敏剂”是指一种分子，优选低分子量的分子，当以治疗有效量给予动物时可提高细胞对化学疗法的敏感性和/或提高可用化学药物治疗的疾病的疗效。

在文献中，已经提出了几种针对辐射增敏剂的作用方式的机制，包括乏氧细胞放射线增敏剂(例如，2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)(模拟氧或在缺氧下可替代地行为像生物还原剂)；非乏氧细胞辐射增敏剂(例如，卤化嘧啶)可以是类似于dna碱基并且优先地掺入癌症细胞的dna，并且从而提升辐射诱发的dna分子裂解和/或阻止正常的dna修复机制；并且针对疾病治疗中的辐射增敏剂，已经假设了多种其他潜在的作用机制。

许多癌症治疗方案目前采用放射敏化剂结合x-射线放射。x-射线激活的放射增敏剂的实例包括但不限于以下项：甲硝哒唑、甲氧甲基硝基咪唑乙醇、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、硝唑吗啉、丝裂霉素c、rsu1069、sr4233、eo9、rb6145、烟酰胺、5-溴化脱氧尿嘧啶核苷(budr)、5-碘[代脱氧尿嘧啶核]苷(iudr)、溴脱氧胞苷、氟脱氧脲核苷(fudr)、羟基脲、顺铂和其治疗有效的类似物和衍生物。

癌症的光敏疗法(pdt)采用可见光作为致敏剂的辐射活化剂。光促辐射增敏剂的实例包括而不限于血卟啉衍生物、光卟啉、苯-卟啉衍生物、锡本卟啉、脱镁叶绿酸-a(pheoborbide-a)、细菌叶绿素-a、萘酞菁(naphthaiocyanine)、菁、锌酞菁以及上述物质的治疗有效的类似物和衍生物。

放射敏化剂可以结合治疗有效量的一种或多种其他化合物给予，这些化合物包括但不限于：促进放射敏化剂结合入靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧流动到靶细胞的化合物；在有或没有附加的放射下作用于肿瘤的化学治疗剂；或其他对于治疗癌症或其他疾病治疗有效的化合物。

化学敏化剂可以结合治疗有效量的一种或多种其他化合物给予，这些化合物包括但不限于：促进化学敏化剂结合到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧流动到靶细胞的化合物；作用于肿瘤的化学治疗剂或其他用于治疗癌症或其他疾病治疗有效的化合物。发现钙拮抗剂，例如维拉帕米，用于与抗肿瘤药物联合，以在对公认化疗剂有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性，并加强此类化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的功效。

本发明涉及用作一种药剂的具有式(i)的化合物和其n-氧化物及药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明还涉及式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于抑制pi3kβ激酶以及任选地还用于抑制pi3kδ。

本发明的化合物可以是“抗癌剂”，该术语还涵盖“抗肿瘤细胞生长剂”和“抗肿瘤剂”。

本发明还涉及用于在治疗上述疾病中使用的具有式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明还涉及用于治疗或预防(特别是治疗)所述疾病的具有式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明还涉及用于治疗或预防(特别是治疗)pi3kβ介导的疾病或病症的具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明还涉及用于治疗或预防(特别是治疗)pi3kβ和任选地pi3kδ介导的疾病或病症的具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明还涉及具有式(i)的化合物和其n-氧化物及药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造药剂的用途。

本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于抑制pi3kβ的药剂的用途。

本发明还涉及式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于抑制pi3kβ以及任选地还用于抑制pi3kδ的药剂的用途。

本发明还涉及具有式(i)的化合物和其n-氧化物及药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于治疗或预防(特别是治疗)任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。

本发明还涉及具有式(i)的化合物和其n-氧化物及药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于治疗任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。

可以将具有式(i)的化合物和其n-氧化物及药学上可接受的加成盐和溶剂化物给予至哺乳动物，优选人类，用于治疗或预防任一种上文提及的疾病。

鉴于具有式(i)的化合物和其n-氧化物及药学上可接受的加成盐和溶剂化物的用途，提供一种治疗罹患任一种上文提及的疾病的温血动物(包括人类)的方法，或一种预防温血动物(包括人类)罹患任一种上文提及的疾病的方法。

所述方法包括向温血动物(包括人类)给予，即，全身给予或局部给予，优选口服给予，有效量的具有式(i)的化合物或其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或其溶剂化物。

在此类疾病的治疗中，普通技术人员可以从下文提供的测试结果确定有效治疗日用量。每日治疗的有效量可以从约0.005mg/kg至50mg/kg，特别地，0.01mg/kg至50mg/kg体重，更特别地，从0.01mg/kg至25mg/kg体重，优选地从约0.01mg/kg至约15mg/kg，更优选地从约0.01mg/kg至约10mg/kg，甚至更优选地从约0.01mg/kg至约1mg/kg，最优选地从约0.05mg/kg至约1mg/kg体重。达到治疗有效所需的根据本发明的化合物(在此也称为活性成分)的量当然可根据情况不同而变化，例如特定的化合物、给药途径、接受者的年龄及状况以及被治疗的特定障碍或疾病。

治疗方法还可以包括按照每天一次与四次之间的摄取的方案来给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如在此下文中所述的，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可用的成分来制备。

可以适用于治疗或预防癌症或癌症相关的病症的本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种另外的治疗剂联合给予。组合疗法包括：包含具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及一种或多种另外的治疗剂的单个药物剂量配制品的给予，连同具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或其溶剂化物以及以其自身分开的药物剂量配制品存在的每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单个口服剂量组合物(诸如片剂或胶囊剂)中的具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及一种治疗剂，或可以将每种药剂以分开的口服剂量配制品给予。

虽然可以单独给予活性成分，但可优选的是以药物组合物形式呈递。

因此，本发明进一步提供一种药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。

该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”而对于其接受者是无害的。

为了便于给予，这些主题化合物可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。根据本发明的化合物，特别是具有式(i)的化合物和其n-氧化物及药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何亚组或组合可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。可引用通常用于全身性投与药物的所有组合物作为适宜组合物。

为了制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物作为活性成分与一种药学上可接受的载体组合在均匀掺合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给予的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于特别适合用于经口服、直肠、经皮、肠胃外注射或吸入给予的单元剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中，固体载体诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为其容易给予，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。例如可制备注射溶液，其中该载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。包含具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物的可注射溶液可以在油中配制以延长作用。用于此目的的适当的油是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸的合成甘油酯以及这些与其他油的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式制剂，这些固体形式制剂旨在使用之前不久被转化为液体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给予和/或可以有助于制备所希望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为点剂(spot-on)、作为软膏剂。具有式(i)的化合物的酸或碱加成盐更适合于制备水性组合物，因为相对于相应碱或酸形式其水溶性增加。

为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离的多个。

为了增强具有式(i)的化合物和其n-氧化物及药学上可接受的加成盐和溶剂化物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性，有利的是可采用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代环糊精，例如2羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。辅助溶剂(诸如醇类)也可以改进在药物组合物中根据本发明的化合物的可溶性和/或稳定性。

取决于给药方式，药物组合物将优选地包括按重量计从0.05％至99％，更优选地按重量计从0.1％至70％，甚至更优选地按重量计从0.1％至50％的具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物，以及按重量计从1％至99.95％，更优选地按重量计从30％至99.9％，甚至更优选地按重量计从50％至99.9％的药学上可接受的载体，所有的百分数都基于组合物的总重量。

作为本发明的另一方面，设想了本发明的化合物与另一种抗癌剂的组合，尤其是用作药物，更确切地说用于在癌症或相关疾病的治疗中使用。

为了治疗以上病症，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他医药剂、更具体地说与其他抗癌剂或癌症疗法中的佐剂组合使用。抗癌剂或佐剂(疗法中的支持剂)的实例包括但不限于：

-铂配位化合物，例如顺铂(任选地与阿米福汀(amifostine)组合)、卡铂或奥沙利铂；

-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(abraxane^tm)或多西他赛；

-拓扑异构酶i抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、sn-38、拓扑替康、盐酸拓扑替康；

-拓扑异构酶ii抑制剂，如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；

-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；

-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；

-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺(任选地与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；

-抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如道诺霉素、多柔比星(任选地与右雷佐生组合)、阿霉素脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；

-靶向igf-1受体的分子，例如鬼臼苦素；

-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星a；

-糖皮质激素，例如强的松；

-抗体，例如曲妥珠单抗(her2抗体)、利妥昔单抗(cd20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、艾库组单抗、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、诺非单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、cnto328；

-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑；

-芳香酶抑制剂，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯以及伏氯唑；

-分化剂，如类视黄醇、维生素d或视黄酸，和视黄酸代谢阻断剂(ramba)，例如异维甲酸；

-dna甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；

-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；

-抗生素，例如抗霉素d、博莱霉素、丝裂霉素c、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；

-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他汀、硫鸟嘌呤；

-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，如bcl-2抑制剂，例如yc137、bh312、abt737、棉子酚、ha14-1、tw37或癸酸；

-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙碱或诺考达唑；

-激酶抑制剂(例如egfr(上皮生长因子受体)抑制剂、mtki(多标靶激酶抑制剂)、mtor抑制剂)，例如夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司；

-法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；

-组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(saha)、缩肽(fr901228)、nvp-laq824、r306465、jnj-26481585、曲古霉素a、伏立诺他；

-泛素-蛋白酶体路径抑制剂，例如ps-341、mln.41或硼替佐米；

-曲贝替定(yondelis)；

-端粒酶抑制剂，例如端粒抑素；

-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普林司他或美他司他；

-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2b；

-mapk抑制剂；

-类视黄素，例如阿利维a酸、贝瑟罗汀、维甲酸；

-三氧化二砷；

-天冬酰胺酶；

-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松；

-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林、乙酸亮丙立德；

-沙立度胺、来那度胺；

-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；

-bh3模拟物，例如abt-737；

-mek抑制剂，例如pd98059、azd6244、ci-1040；

-集落刺激因子类似物例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；红细胞生成素或其类似物(例如达贝泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐；帕利夫明；

-类固醇细胞色素p45017α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(cyp17)，例如阿比特龙、乙酸阿比特龙；

-醇解抑制剂，如2-脱氧葡萄糖；

-mtor抑制剂，如雷帕霉素和雷帕霉素类似物(rapalog)，以及mtor激酶抑制剂；

-pi3k抑制剂和双重mtor/pi3k抑制剂；

-自噬抑制剂，如氯喹和羟基-氯喹；

-雄激素受体拮抗剂药物，例如，恩杂鲁胺或arn-509；

-再激活对肿瘤的免疫应答的抗体，例如纳武单抗(抗pd-1)、lambrolizumab(抗pd-1)、易普利姆玛(抗ctla4)和mpdl3280a(抗pd-l1)。

本发明进一步涉及一种产品，该产品含有根据本发明的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌剂作为另一种活性成分，以组合制剂形式用于同时、分开或连续用于治疗罹患癌症的患者。

一种或多种其他医药剂与根据本发明的化合物可以同时(例如以单独或单元组合物形式)或以任一顺序依序给予。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一个时间段内并且以一定量和方式给予，以便足以确保实现一种有利或协同作用。应了解，组合的每种组分的优选给予方法和顺序以及对应的剂量和方案将取决于所给予的具体其他医药剂和本发明的化合物、其给药途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳给予方法和顺序以及剂量和方案可以由本领域技术人员使用常规方法并且鉴于在此陈述的信息而容易地确定。

当以组合形式给出时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域的普通技术人员确定。如本领域技术人员所熟知的，所述比率以及精确的给予剂量和频率取决于所用的具体的根据本发明的化合物以及其他一种或多种抗癌剂、所治疗的具体病症、所治疗的病症的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般身体状况、给药方式连同个体可以服用的其他药物。此外，显然该有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。本发明的具有式(i)的化合物与另一种抗癌剂的具体重量比可以在从1/10到10/1，更尤其从1/5到5/1，甚至更尤其从1/3到3/1的范围内。

铂配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m²)，例如50到400mg/m²体表面积的剂量给予，特别是对于顺铂，以每个疗程约75mg/m²的剂量给予，并且对于卡铂，以每个疗程约300mg/m²给予。

紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m²)，例如75到250mg/m²体表面积的剂量给予，特别是对于紫杉醇，以每个疗程约175到250mg/m²的剂量给予，并且对于多西他赛，以每个疗程约75到150mg/m²给予。

喜树碱化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m²)，例如1到300mg/m²体表面积的剂量给予，特别是对于伊立替康，以每个疗程约100到350mg/m²的剂量给予，并且对于拓扑替康，以每个疗程约1到2mg/m²给予。

抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m²)，例如50到250mg/m²体表面积的剂量给予，特别对于依托泊苷，以每个疗程约35到100mg/m²的剂量给予，并且对于替尼泊苷，以每个疗程约50到250mg/m²给予。

抗肿瘤长春花生物碱有利地以2到30毫克/平方米(mg/m²)体表面积的剂量给予，特别对于长春碱，以约3到12mg/m²的剂量给予，对于长春新碱，以约1到2mg/m²的剂量给予，并且对于长春瑞滨，以每个疗程约10到30mg/m²的剂量给予。

抗肿瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m²)、例如700到1500mg/m²体表面积的剂量给予，特别对于5-fu，以200到500mg/m²的剂量给予，对于吉西他滨，以约800到1200mg/m²的剂量给予，并且对于卡培他滨，以每个疗程约1000到2500mg/m²给予。

烷基化剂(如氮芥或亚硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m²)，例如120到200mg/m²体表面积的剂量给予，特别对于环磷酰胺，以每个疗程约100到500mg/m²的剂量给予，对于苯丁酸氮芥，以每个疗程约0.1到0.2mg/kg的剂量给予，对于卡莫司汀，以每个疗程约150到200mg/m²的剂量给予，并且对于洛莫司汀，以每个疗程约100到150mg/m²的剂量给予。

抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以10到75毫克/平方米(mg/m²)、例如15到60mg/m²体表面积的剂量给予，特别对于阿霉素，以40到75mg/m²的剂量给予，对于道诺霉素，以约25到45mg/m²的剂量给予，并且对于伊达比星，以每个疗程约10到15mg/m²给予。

抗雌激素剂有利地取决于具体药剂和所治疗的病症而以每天约1到100mg的剂量给予。它莫西芬有利地以一天两次5到50mg，优选10到20mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。托瑞米芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。阿那曲唑有利地以一天一次约1mg的剂量经口给予。屈洛昔芬有利地以一天一次约20-100mg的剂量经口给予。雷洛昔芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予。依西美坦有利地以一天一次约25mg的剂量经口给予。

抗体有利地以约1到5毫克/平方米(mg/m²)体表面积的剂量给予，或如果不同，那么如本领域中已知。曲妥珠单抗有利地以每个疗程1到5毫克/平方米(mg/m²)，尤其2到4mg/m²体表面积的剂量给予。

这些剂量可以每个疗程给予例如一次、两次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重复该疗程。

下面的实例说明本发明。如果针对一种化合物的立构中心没有指示特定的立体化学，这意指获得该化合物的呈r和s对映体的混合物。

实例

在下文中，术语‘dcm’表示二氯甲烷，‘me’表示甲基，‘et’表示乙基，‘meoh’表示甲醇，‘dmf’表示二甲基甲酰胺，‘et2o’表示乙醚，‘etoac’表示乙酸乙酯，‘thf’表示四氢呋喃，‘acn’表示乙腈，‘etoh’表示乙醇，‘dme’表示1,2-乙二醇二甲醚，‘sfc’表示超临界流体色谱，‘mgso4’表示硫酸镁，“q.s.”表示适量，‘m.p.’表示熔点，‘iprnh2’表示异丙胺，‘dipe’表示二异丙基醚，‘k2co3’表示碳酸钾，表示硅藻土，‘nh4cl’表示氯化铵，‘na2s2o3’表示硫代硫酸钠，‘pd2dba3’表示三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，‘pd(ph3)4’表示四(三苯基膦基)钯(0)，‘pdcl2dppf.dcm’表示(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯-二氯甲烷(1:1)，‘pd/c(10％)’是指钯碳负载(10％)，‘tbaf’表示四丁基氟化铵，‘me-thf’表示甲基四氢呋喃，‘pph3’表示三苯基膦基，‘mtbe’表示甲基叔丁基醚，‘tfa’表示三氟乙酸，‘cs2co3’表示碳酸铯，‘nh4oh’表示氨水溶液，‘nahco3’表示碳酸氢钠，‘naoh’表示氢氧化钠，‘hcoonh4’表示甲酸铵，‘n2’表示氮，‘hcl’表示盐酸，‘ruphos’表示2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1’-联苯，‘rt’表示室温。

针对在下一个反应步骤中作为粗制品或作为部分纯化的中间体被使用的中间体，理论摩尔量在下文的反应方案中指示。

a.中间化合物的制备

注意：在中间化合物的一些制备中，在反应期间也获得最终化合物。

实例a1

中间体1的制备：

将3-氨基-6-氯代哒嗪(50g；386mmol)溶解在dmf(500ml)中。添加1-乙酰氧基-3-氯丙酮(80ml；680mmol)并将所得混合物在90℃下加热15小时。将反应冷却至室温，倾倒至冷却水和etoac中，用k2co3粉末碱化(ph＝10-11)。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物通过硅胶色谱(不规则sioh，50g；流动相；99％dcm，1％meoh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生38g(44％)的中间体1。

替代途径：

将3-氨基-6-氯代哒嗪(40g；309mmol)溶解在dme(1200ml)中。添加1-乙酰氧基-3-氯丙酮(80ml；680mmol)和分子筛4a(40g)。然后将该混合物在90℃加热15小时。将反应物冷却至室温，添加dcm，并将混合物在垫上过滤。将滤液倒入冷却水中，用k2co3粉末碱化(ph＝10-11)。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物(51g)通过硅胶色谱(不规则sioh，900g；流动相；60％庚烷，5％meoh，35％etoac)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，以给出26.3g(38％)的中间体1。

中间体2的制备：

将中间体1(29.8g；132mmol)和吗啉(330ml；375mmol)的混合物在105℃下加热20小时。将混合物冷却并蒸发溶剂，将残余物倒入冷却水中，用k2co3粉末碱化并添加dcm。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物由dcm结晶。将沉淀进行过滤并且干燥以给出18.8g(61％)中间体2。

将滤液通过硅胶色谱法(不规则的sioh，550g，梯度：从100％dcm至90％dcm，10％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生17.3g(54％)的中间体2。

替代途径：

在0℃下将氢化铝锂(7.7g；202.7mmol)分部分地添加至中间体103(28g；101.3mmol)在thf(300ml)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水(7.7ml)淬灭，然后添加1n(7.7ml)氢氧化钠水溶液。将该沉淀物经垫过滤。将滤液蒸发以给出20g的中间体2。

中间体3的制备：

在5℃下，将乙酰氯(6.8ml；96.2mmol)滴加到中间体2(18.8g；80.2mmol)、三乙胺(16.8ml；0.12mmol)在dcm(350ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下进行搅拌2小时。将溶液倒入水中并将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发直至干燥。

将残余物(23g)通过硅胶色谱法(不规则的sioh，330g；梯度：从100％dcm至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生19.4g(88％)的中间体3。

中间体4的制备：

将中间体3(15.5g；56.1mmol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(14g；67.3mmol)和碳酸钾(11.6g；84mmol)在二噁烷(210ml)中的溶液的混合物在氮气下脱气，然后加入三苯基膦(2.94g；11.2mmol)和乙酸钯(1.4g；6.2mmol)，并且将该反应混合物在100℃下加热15小时。将该混合物冷却到室温，倾倒入水中，用k2co3固体碱化，并且用etoac萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物通过硅胶色谱法(不规则的sioh，550g，梯度：从100％dcm至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生21.1g(84％)的中间体4。

中间体5的制备：

将氢氧化锂一水合物(9.8g，234mmol)添加至中间体4(21g，47mmol)于甲醇(175ml)和水(56ml)中的混合物里。将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后将溶剂蒸发。将该残余物用水吸收。将沉淀进行过滤，然后用水洗涤两次，并且干燥以给出43.4g(98％)中间体5。

替代途径：

将中间体25(96g；241mmol)和吗啉(500ml)的混合物在120℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将沉淀进行过滤，用acn洗涤，并且干燥以给出70g(71％)中间体5。

替代途径：

在氮气下，在0℃下将氢化铝锂(0.13g；3.3mmol)分部分地添加至中间体104(1.25g；2.8mmol)thf(30ml)中的溶液里。将该反应混合物在室温下进行搅拌2小时。将反应用水(0.5ml)小心淬灭，然后添加dcm。将反应混合物用mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(1.2g)由dcm结晶。将不溶性部分滤出，用dcm洗涤，并且干燥以给出0.39g(34％)中间体5。将滤液通过硅胶色谱法(不规则的sioh，40g，梯度：从100％dcm至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生0.12g(10％)的中间体5和0.091g的中间体104。

中间体6的制备：

将咪唑(5.34g；35.4mmol)添加到中间体5(7.2g；17.7mmol)、叔-丁基二甲基氯硅烷(5g；74.3mmol)在dmf(25ml)中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物倾倒入水中并且用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物(12g)通过硅胶色谱(不规则的sioh，120g；梯度：从100％dcm至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生9.1g(99％)的中间体6。

中间体7的制备：

在氮气下，在-70℃下，将在thf中的1.6m正丁基锂(20.6ml；33；mmol)滴加到二异丙胺(4.5ml；31.7mmol)在thf(35ml)的溶液中。将溶液在-70℃下搅拌20分钟，并且逐滴添加中间体6(6.6g；12.7mmol)在thf(70ml)中的溶液，并且将反应混合物在-70℃下搅拌30分钟。逐滴添加碘(3.5g；13.9mmol)在thf(30ml)中的溶液，并且将反应混合物在-70℃下搅拌1小时。添加nh4cl的水溶液(10％)并将该反应混合物用etoac萃取。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物(9g)通过硅胶色谱(不规则的sioh，40g；梯度：从100％dcm至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生5g(61％)的中间体7。

中间体8的制备：

将四丁基氟化铵(2.3ml；2.3mmol)滴加到中间体7(1.5g；2.3mmol)在thf(23ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用meoh吸收并且将沉淀物过滤并干燥以给出0.63g(51％)的中间体8。

将滤液通过硅胶色谱法(不规则的sioh，24g，梯度：从99％dcm，1％ch3oh，0.1％nh4oh至98％dcm，2％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生0.6g(43％)的中间体8。

实例a2

中间体9的制备：

在密封管中，在氮气下，将pdcl2dppf.dcm(0.190g；0.23mmol)添加到中间体7(1.5g；2.3mmol)，n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-咪唑-1-磺酰胺(0.98g；3.3mmol)和碳酸钾(0.65g；4.6mmol)在二噁烷(36ml)和水(9ml)的溶液的混合物中并将水在100℃加热4小时。该反应混合物冷却至室温，倾倒进水中并添加dcm。将该悬浮液经垫过滤。将分离有机层，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥，以产生2g的中间体9，将其直接用于下个反应步骤而无需任何进一步的纯化。

中间体10的制备：

根据对于中间体9合成所述的类似程序制备中间体10，使用中间体39作为起始原料(74％)。

中间体11的制备：

根据对于中间体9合成所述的类似程序制备中间体11，使用中间体24作为起始原料。将中间体11直接用于下个步骤中而无需任何进一步处理。

实例a3

中间体12的制备：

将四丁基氟化铵(5.8ml；5.8mmol)滴加到中间体9(2g；2.9mmol)在thf(50ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下进行搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中并且添加dcm。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物用et2o和一滴acn吸收。将沉淀进行过滤并且干燥以给出1.23g(74％)中间体12。

中间体13的制备：

将在二噁烷(23ml)中的中间体12(1.2g；2.2mmol)和二氧化锰(1.9g；22mmol)的混合物在100℃下加热4小时。将混合物冷却，通过垫过滤并用dcm洗涤产物。将滤液蒸发以给出1.14g(93％)的中间体13。

实例a4

中间体14的制备：

将中间体13(0.3g；0.52mmol)和2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(0.27g；01.1mmol)在meoh(3.7ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.33g；1.6mmol)至反应混合物并将其在室温下搅拌3小时。将该溶液倾倒进冷水中，用k2co3粉末碱化并且用etoac萃取产物。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(0.41g)通过硅胶色谱法(不规则sioh，15-40μm，30g，梯度：从98％dcm2％ch3oh，0.2％nh4oh至95％dcm5％ch3oh，0.5％nh4oh梯度：洗脱)纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，以给出0.24g(59％)的中间体14。

实例a5

中间体15的制备：

将中间体8(6.1g；11mmol)和二氧化锰(10g；115mmol)在二噁烷(104ml)中的溶液在80℃下加热30分钟。将混合物冷却，通过垫过滤并用etoac洗涤。将滤液蒸发以给出4.4g(73％)的中间体15。

实例a6

中间体16的制备：

将三乙酰氧基硼氢化钠(0.18g；0.85mmol)添加到中间体15(0.3g；0.57mmol)、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-1,1-二氧化物(0.085g；0.62mmol)和乙酸钠盐(0.070g；0.85mmol)在二氯乙烷(15ml)中的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液倒入冷却水中并且加入碳酸氢钠水溶液。将产物用dcm萃取。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将该残余物(0.33g)通过硅胶色谱法(不规则sioh，15-40μm，24g，梯度：从98％dcm，2％ch3oh，0.1％nh4oh至96％dcm，4％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，以给出0.28g(73％)的中间体16。

中间体17的制备：

根据对于中间体16的合成所述的类似程序，使用中间体15和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料(14％)制备中间体17。

中间体18的制备：

根据对于中间体16的合成所述的类似程序，使用中间体15和4-(甲磺酰基)哌啶作为起始原料(81％)制备中间体18。

中间体19的制备：

根据对于中间体16的合成所述的类似程序，使用中间体15和4-[(甲磺酰基)甲基]哌啶盐酸盐作为起始原料(59％)制备中间体19。

中间体20的制备：

根据对于中间体16的合成所述的类似程序，使用中间体15和3-(甲磺酰基)吡咯烷作为起始原料(69％)制备中间体20。

中间体21的制备：

根据对于中间体16的合成所述的类似程序，使用中间体15和2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物作为起始原料(69％)制备中间体21。

中间体22的制备：

根据对于中间体16的合成所述的类似程序，使用中间体15和3-(甲磺酰基)氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料(90％)制备中间体22。

中间体23的制备：

根据对于中间体16的合成所述的类似程序，使用中间体15和4-哌啶甲醇作为起始原料(49％)制备中间体23。

中间体24的制备：

根据对于中间体16的合成所述的类似程序，使用中间体15和顺式-2,6-二甲基哌嗪作为起始原料(定量产量)制备中间体24。

中间体25的制备：

根据对于中间体16的合成所述的类似程序，使用中间体15和硫代吗啉-1,1-二氧化物作为起始原料(85％)制备中间体25。

中间体26的制备：

根据对于中间体16的合成所述的类似程序，使用中间体15和2-boc-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷草酸盐-2-boc-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷草酸盐作为起始原料制备中间体26。将中间体26直接用于下个反应步骤中而无需任何进一步处理。

中间体27的制备：

根据对于中间体16的合成所述的类似程序，使用中间体15和叔丁基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-羧酸盐草酸盐作为起始原料制备中间体27。将中间体27直接用于下个反应步骤中而无需任何进一步处理。

中间体28的制备：

根据对于中间体16的合成所述的类似程序，使用中间体15和4-boc-氨基哌啶作为起始原料制备中间体28。将中间体28直接用于下个反应步骤中而无需任何进一步处理。

中间体29的制备：

根据对于中间体16的合成所述的类似程序，使用中间体38和3-胡椒碱甲醇作为起始原料(53％)制备中间体29。

中间体30的制备：

根据对于中间体16的合成所述的类似程序，使用中间体15和3-哌啶甲醇作为起始原料(63％)制备中间体30。

中间体73的制备：

根据对于中间体16的合成所述的类似程序，使用中间体15和2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇作为起始原料(17％)制备中间体73。

实例a7

中间体31的制备：

在氮气下，将盐酸乙脒(0.047g；0.50mmol)添加到中间体26(0.4g；0.54mmol)、l-脯氨酸(0.0124g；0.108mmol)、碳酸铯(0.53g；1.62mmol)和碘化铜(0.0103g；0.054mmol)在dmf(2.1ml)中的混合溶液中。将反应混合物在密封管中在110℃加热过夜。将混合物浓缩并溶解在etoac中。残余物用盐水洗涤5次。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将该残余物通过硅胶色谱法(不规则sioh，15-40μm，12g，梯度：从99％dcm，1％ch3oh，0.1％nh4oh至97％dcm，3％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，以给出0.260g(76％)的中间体31。

中间体32的制备：

根据对于中间体31合成所述的类似程序制备中间体32，使用中间体27作为起始原料(56％)。

中间体33的制备：

根据对于中间体31的合成所述的类似程序，使用中间体28和4-boc-氨基哌啶作为起始原料制备中间体33。将中间体33直接用于下个反应步骤中而无需任何进一步处理。

实例a8

中间体34的制备：

在密封管中，向预先用n2吹扫的中间体21(0.25g，0.38mmol)、三乙胺(0.7ml，5.3mmol)在meoh(5ml)中的混合物添加pd(pph3)4(0.044g，0.038mmol)。然后将反应物再吹扫5分钟，并且添加一氧化碳(5巴)，将反应在120℃下搅拌过夜，并且然后浓缩。将该残余物通过硅胶色谱法(不规则sioh，15-40μm，24g，梯度：从97％dcm，3％ch3oh，0.1％nh4oh至80％dcm，20％ch3oh，0.4％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以给出0.18g(81％)的中间体34。

实例a9

中间体35的制备：

将pdcl2dppf.dcm(0.019g，0.023mmol)加入到中间体24(0.146g，0.23mmol)、碳酸钾(0.064g，0.46mmol)和1-(四氢吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(0.078g，0.28mmol)在二噁烷(4ml)和水(1ml)中的溶液中。将反应混合物在密封管中在100℃加热过夜。该反应物冷却至室温，倾倒进盐水中并用etoac萃取。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶色谱法(不规则的sioh，24g，梯度：从97％dcm，3％ch3oh，0.1％nh4oh至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生0.072g(48％)的中间体35。

实例a10

中间体36的制备：

在氮气下，在-70℃下，将在thf中的1.6m正丁基锂(9.4ml；14.9mmol)滴加到二异丙胺(2ml；14.4mmol)的thf(35ml)溶液中。将溶液在搅拌20分钟，然后逐滴添加中间体6(3g；5.8mmol)在thf(40ml)中的溶液，并且将反应混合物在-70℃下搅拌1小时。逐滴添加溴(0.36ml；6.9mmol)在thf(30ml)的溶液，并且将反应混合物加热至-20℃。将该反应混合物用nh4cl的10％的溶液淬灭，并添加etoac。将有机层倾析，分离，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(9g)通过硅胶色谱(不规则的sioh，40g；梯度：从100％dcm至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生1g(30％)的中间体36。

中间体37的制备：

根据对于中间体8合成所述的类似程序制备中间体37，使用中间体36作为起始原料(71％)。

中间体38的制备：

将中间体37(1.6g；2.3mmol)和二氧化锰(2.9g；32.3mmol)在二噁烷(30ml)中的混合物在80℃下加热1小时。将混合物冷却，通过垫过滤并用etoac洗涤产物。将滤液蒸发以给出1.35g(85％)的中间体38。

实例a11

中间体39的制备：

将咪唑(0.204g；1.36mmol)添加到中间体29(0.263g；0.45mmol)、叔-丁基二苯基氯硅烷(0.19g；2.7mmol)在dmf(3.7ml)中的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌15小时。将混合物倾倒入水中并且用dcm萃取。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物(0.358g)通过硅胶色谱(不规则的sioh，4g；流动相：从97％dcm，3％ch3oh，0.3％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生0.252g(80％)的中间体39。

中间体40的制备：

根据对于中间体39合成所述的类似程序制备中间体40，使用中间体30作为起始原料(63％)。

实例a12

中间体41的制备：

在-78℃下将n-丁基锂(9.4ml(1.6m，在己烷中)；15mmol)滴加到n,n-二甲基咪唑-1-磺酰胺(2.63g；15mmol)在thf(45ml)中的溶液中，并且将反应混合物搅拌30分钟。添加氯化锌(30ml(1m在thf中)；30mmol)溶液，并且将反应混合物在30分钟内加热至室温。将含有中间体41[c＝0.18m]的反应混合物直接用于下个反应步骤中而无需任何进一步处理。

中间体42的制备：

滴加中间体41(10ml；1.9mmol；0.18m)至预先脱气的中间体40(0.275g；0.37mmol)和pd(pph3)4(0.043g；0.037mmol)在thf(1ml)中的混合物中。在100℃下，将该反应混合物加热1小时。添加中间体41(10ml；1.9mmol；0.18m)，并在100℃下进行搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，用dcm稀释，并用10％水性k2co3溶液淬灭。将混合物通过垫过滤并用dcm洗涤。将滤液用dcm萃取。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物(1.1g)通过硅胶色谱(不规则的sioh，15-40μm，150g；流动相：95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干，得到0.41g含有中间体42和n,n-二甲基咪唑-1-磺酰胺的混合物。

中间体43和44的制备：

在密封管中，将中间体41(86ml；15.5mmol；0.18m)添加到预先脱气的中间体7(2g；3.1mmol)和pd(ph3)4(3572mg，0.31mmol)的混合物中，并且将该反应混合物在70℃下加热1小时。再次添加中间体41(86ml；15.5mmol；0.18m)，并且继续加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，倾倒进10％水性k2co3溶液中并用dcm萃取。倾析有机层，用1nhcl水溶液，然后用水洗涤，并且最后用10％水性k2co3溶液洗涤。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。收集残余物，同时在1g中间体7上，在相同条件下进行另一反应。

合并的残余物通过硅胶色谱(不规则sioh，40g；流动相：梯度从0％nh4oh，0％meoh，100％dcm至1％nh4oh，10％meoh，90％dcm)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生2.15g(67％)的中间体43和1.3g的中间体43和44的混合物(77/33基于lcms)。最终产率基于3g中间体7作为起始原料。

中间体45和46的制备：

平行进行两个反应，并混合以纯化：

反应1：

将四丁基氟化铵(6.2ml；6.2mmol)滴加到中间体43(2.16g；3.11mmol)在thf(80ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下进行搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，并且加入dcm，并加入10％水性k2co3溶液。

反应2：

将四丁基氟化铵(3.7ml；3.7mmol)滴加到中间体43和44(1.3g；1.87mmol)的混合物在thf(45ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下进行搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，并且加入dcm，并加入10％水性k2co3溶液。

将来自反应1和反应2的有机层混合，用水洗涤，用mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(不规则的sioh，150g，梯度：从97％dcm，3％ch3oh，0.3％nh4oh至85％dcm，15％ch3oh，1.5％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生1.87g(49％)的中间体45和725mg(32％)的中间体46。

实例a13

中间体47的制备：

将中间体45(0.54g；0.9mmol)和二氧化锰(0.8g；9.3mmol)的混合物在二噁烷(10ml)中的溶液在100℃下加热3小时。将混合物冷却，通过垫过滤并用dcm洗涤产物。将滤液蒸发以给出0.49g(91％)的中间体47。

中间体48的制备：

根据对于中间体47合成所述的类似程序制备中间体48，使用中间体46作为起始原料(69％)。

实例a14

中间体49的制备：

将中间体47(0.49g；0.85mmol)和顺式-2,6-二甲基哌嗪(0.2g；1.7mmol)在meoh(6ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.54g；2.6mmol)至反应混合物并在室温下搅拌3小时。将该溶液倾倒进冷水中并且用k2co3粉末碱化并且用etoac萃取产物。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(0.625g)通过硅胶色谱法(不规则的sioh，15-40μm，梯度：从97％dcm，3％ch3oh，0.1％nh4oh至85％dcm，15％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，以给出0.347g(61％)的中间体49。

中间体50的制备：

根据对于中间体49的合成所述的类似程序，使用中间体48和3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]氮杂环丁烷作为起始原料(74％)制备中间体50。

实例a15

中间体51的制备：

将在室温下向中间体3(1.5g；5.5mmol)在acn(29ml)中的溶液中分批加入n-溴代琥珀酰亚胺(0.97g；5.5mmol)。将该溶液搅拌过夜。

将etoac和饱和盐水溶液加入到混合物中。洗涤有机层，分离，用mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱(不规则的sioh，120g；流动相：98％dcm，2％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，以给出1.8g(93％)的中间体51。

中间体52的制备：

将氢氧化锂一水合物(0.56g，13mmol)添加至中间体51(0.95g，2.7mmol)于水(3.2ml)和meoh(9.7ml)中的混合物里。然后，将反应混合物在室温下搅拌过夜并蒸发溶剂。将该残余物用水吸收。将沉淀进行过滤，然后用水洗涤，并且干燥以给出0.71g(85％)中间体52。

中间体53的制备：

将中间体52(4.45g；14.2mmol)和二氧化锰(12.4g；142.1mmol)的混合物在甲苯(135ml)中的混合物在80℃下加热30分钟。将混合物冷却，溶解在dcm中，然后通过垫过滤并用dcm洗涤产物。将滤液蒸发以给出1.9g(43％)的中间体53。再次用dcm/meoh90/10洗涤垫，给出另外的1.5g(34％)中间体53。

中间体54的制备：

根据对于中间体14的合成所述的类似程序，使用中间体53和2,6-二甲基哌嗪作为起始原料(96％)制备中间体54。

中间体55的制备：

在氮气下，在密封管中，向经氮气脱气的中间体54(1.4g，3.4mmol)、2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(1.2g，6.8mmol)和叔丁醇钠(0.66g，6.8mmol)在甲苯(14ml)中的混合物中加入pd2dba3(0.31g，0.34mmol)和2-(二叔丁基膦基)联苯(0.21g，0.68mmol)。将该反应混合物在100℃加热过夜。将etoac和饱和盐水溶液加入到混合物中。将有机层洗涤，分离，用mgso4干燥，过滤并蒸发。将该残余物通过硅胶色谱法(不规则sioh，40g，流动相梯度：从96％dcm，4％ch3oh，0.1％nh4oh至92％dcm，8％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，以给出0.96g(56％)的中间体55。

中间体56的制备：

在氮气下，在-70℃下，将在thf中的1.6m正丁基锂(5.5ml；8.7mmol)滴加到二异丙胺(1.2ml；8.6mmol)的thf(10ml)溶液中。将该溶液在-40℃下搅拌20分钟。逐滴添加中间体55(0.96g，1.9mmol)在thf(11ml)中的溶液，并且将该反应在-70℃下搅拌30分钟。逐滴添加碘(0.53g；2.1mmol)在thf(10ml)中的溶液，并且将反应混合物在-70℃下搅拌45分钟。添加nh4cl的10％的水溶液并将该反应用etoac萃取。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(9g)通过硅胶色谱(不规则的sioh，40g；梯度：92％dcm，8％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生0.22g(19％)的中间体56。

实例a16

中间体57的制备：

在密封的管中，将中间体56(0.21mg，0.33mmol)和三乙胺(0.65ml，4.7mmol)在meoh(4ml)中的混合物用氮气吹扫。添加pd(pph3)4(0.077g，0.067mmol)，并且将该混合物再次用氮气吹扫5分钟。添加一氧化碳(5巴)，并且将反应在120℃下搅拌5小时。将混合物浓缩，将残余物通过硅胶色谱法(不规则的sioh，12g，梯度：从99％dcm，1％ch3oh，0.1％nh4oh至91％dcm，9％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生0.090g(48％)的中间体57。

实例a17

中间体58的制备：

将n-(6-氯-3-哒嗪基)-2,2-二甲基丙酰胺(65.3g；305.6mmol)和吗啉(538ml；6.1mmol)的混合物在120℃下加热24小时。将该混合物冷却并且蒸发。将该残余物倾倒进冷水中，用k2co3粉末碱化并添加dcm。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物从et2o中进行结晶。将沉淀进行过滤并且干燥以给出69.3g(87％)中间体58。

中间体59的制备：

在氮气下，在-78℃下，将正丁基锂(250ml，1.6m，在己烷中，0.4mol)添加到2,2,6,6-四甲基哌啶(68.1ml，0.405mol)在thf(265ml)中的溶液中，并且将溶液在0℃下搅拌30分钟。冷却至-78℃后，逐滴添加中间体58(13.2g，50mmol)在thf(265ml)中的溶液，并且将该混合物在-78℃下搅拌1小时。逐滴添加碘(104.06g，0.41mol)在thf(120ml)中的溶液，并且将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。将反应混合物倾倒进水中并用nh4cl粉末碱化。随后用etoac萃取水层。将有机层用na2s2o3的水溶液吸收，分离，用mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(26g)通过硅胶色谱(不规则的sioh，300g；梯度：从100％dcm至90％dcm，10％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生15.3g(79％)的中间体59。

中间体60的制备：

将在hcl6n(140ml；0.8mmol)中的中间体59(15.3mg；39.2mmol)和二噁烷(255ml)在70℃下加热9小时。将反应物冷却至室温，然后浓缩，并且将残余物倒入水中。将混合物碱化并用k2co3粉末饱和，用dcm萃取数次。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物(4.5g)通过硅胶色谱(不规则的sioh，80g；梯度：从100％dcm至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥。将得到的产物从et2o中进行结晶。将沉淀进行过滤并且干燥以给出1.12g的中间体60。

中间体61的制备：

将乙基-4-氯乙酸(6.7ml；49mmol)滴加到中间体60(5g；16.3mmol)在etoh(60ml)中的悬浮液中。然后将该混合物在80℃加热15小时。将溶液冷却至室温。将沉淀过滤出并且消除，以给出中间体60。浓缩滤液，并且然后将残余物用dcm吸收。将有机层分离，洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(60g)通过硅胶色谱(不规则的sioh，450g；流动相：65％庚烷5％ch3oh，(0.1％nh4oh)，35％etoac)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，以给出2.7g(40％)的中间体61。

实例a18

中间体62的制备：

在1g(2.4mmol)中间体61上实施6次反应。然后，将6个反应合并用于处理和纯化。

在氮气下，在密封管中，将中间体61(1g；2.4mmol)、二苯甲酮亚胺(0.6ml；3.6mmol)、cs2co3(2.35g；7.2mmol)、外消旋-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(0.075g；0.12mmol)和乙酸钯(0.026g；0.12mmol)在甲苯(10ml)中的混合物脱气10分钟，然后在100℃下加热。该6个反应混合物冷却至室温，合并，倾倒进水中并用etoac萃取产物。将该有机层分离，用饱和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且蒸发。将残余物(8.4g)通过硅胶色谱(不规则的sioh，15-40μm，450g；流动相：62％庚烷3％meoh，(+10％nh4oh)，35％etoac)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，以给出2g(29％)的中间体62。

中间体63的制备：

在1g(2.1mmol)中间体62上实施2次反应。然后，将2个反应合并用于处理和纯化。

在氮气下和密封管中，向预先脱气的中间体62(1g；2.13mmol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基苯)(0.8g；3.85mmol)和碳酸钾(0.75g；5.32mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物中加入三苯基膦(0.056g；0.215mmol)和乙酸钯(0.048g；0.215mmol)。将该反应混合物加热至100℃持续15小时。

将该2个反应混合物冷却至室温，合并并倾倒至冰水中。添加etoac并且将得到的混合物通过垫过滤。将有机层分离，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(4.15g)通过硅胶色谱(不规则的sioh，15-40μm，450g；流动相：62％庚烷3％meoh，(+10％nh4oh)，35％etoac)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以给出0.7g(25％)的中间体63。

中间体64的制备：

将氢氧化锂一水合物(0.23g，5.5mmol)添加至中间体63(0.7g，1.1mmol)于甲醇(11ml)和水(1.3ml)中的混合物里。将该反应混合物在室温下搅拌15小时。逐滴添加hcl3n溶液至反应混合物中并在室温下搅拌3小时。将沉淀进行过滤并且干燥以给出0.323g(66％)中间体64。

实例a19

中间体65的制备：

根据对于中间体4合成所述的类似程序制备中间体65，使用中间体1作为起始原料(55％)。

实例a20

中间体66的制备：

将3-氨基-6-氯哒嗪(20g；154.4mmol)和溴代丙酮酸乙酯(38.9ml；308.8mmol)在etoh(90ml)中的溶液回流过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水和dcm。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将该残余物通过硅胶色谱法(不规则sioh，15-40μm，300g，流动相从97％庚烷30％etoac至50％庚烷50％etoac)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，以给出13.5g(39％)的中间体66。

中间体67的制备：

将中间体66和吗啉的混合物(84ml；0.96mmol)在90℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，并且蒸发溶剂，将残余物倒入水中，并且加入dcm。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将dcm添加到该溶液中并且搅拌过夜。过滤沉淀物以消除过量吗啉。将该滤过物通过硅胶色谱法(不规则sioh，15-40μm，300g，梯度：从99％dcm，1％ch3oh，0.1％nh4oh至97％dcm，3％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以给出6.9g(71％)的中间体67。

中间体68的制备：

将中间体67(2g；7.2mmol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(1.7g；7.96mmol)和碳酸钾(1.5g；10.9mmol)在二噁烷(29ml)中的混合物在氮气下脱气，然后添加三苯基膦(0.38g；1.45mmol)和乙酸钯(0.16g；0.72mmol)，并将反应混合物在100℃下加热15小时。将该混合物冷却到室温，倾倒入水中，用k2co3固体碱化，并且用etoac萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(6g)通过硅胶色谱(不规则的sioh，550g；梯度：从100％dcm至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。将含有产物的级分收集并蒸发至干燥并在丙酮中结晶。将沉淀进行过滤并且干燥以给出1.5g(46％)中间体68。

实例a21

中间体69的制备：

在室温下，将苯甲酰氯(0.33ml；2.81mmol)加入添加到6-羟基-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(500mg；2.34mmol)和三乙胺(0.52ml；3.75mmol)的dcm(10ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用dcm稀释，并用10％水性k2co3溶液淬灭。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗残余物通过硅胶色谱(不规则的sioh，12g；梯度：100％dcm至2％meoh，98％dcm)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥产生395mg(53％)的中间体69。

中间体70的制备：

在0℃下，将tfa(2.5ml；32.669mmol)逐滴添加至中间体69(345mg；1.09mmol)在dcm(25ml)中的溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。加入10％水性k2co3溶液，并且将有机层倾析，用mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥，得到334mg(定量)中间体70。将该产物不经纯化而用于下一反应步骤。

中间体71的制备：

将中间体13(388mg；0.67mmol)和中间体70(292mg，1.344mmol)在meoh/dcm(80/20)(8ml)中的混合物在室温搅拌经过整个周末。加入三乙酰氧基硼氢化钠(427mg；2.02mmol)，并且搅拌过夜。该反应混合物用dcm稀释，并倾倒进10％水性k2co3溶液中。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶色谱(不规则sioh，10g；流动相：梯度：从2％meoh，98％dcm至7％meoh，93％dcm)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥产生329mg(63％)的中间体71。

中间体72的制备：

在5℃下，将tfa(700μl；9.15mmol)逐滴添加至中间体71(329mg；0.42mmol)在1,4-二噁烷(7ml)中的溶液中并将该反应混合物在70℃下搅拌6小时。再次添加tfa(700μl；9.15mmol)并且将该反应混合物在70℃下搅拌过夜。再次添加tfa(700μl；9.15mmol)以完成反应并且将该反应混合物在70℃下搅拌过夜。该反应混合物用dcm稀释，并倾倒进10％水性k2co3溶液中。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶色谱(不规则sioh,24g；流动相：梯度：从0.5％nh4oh，5％meoh，95％dcm至1.5％nh4oh，15％meoh，85％dcm)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥产生139mg(49％)的中间体72。

实例a22

中间体74的制备：

将naoh(1m在水中)(26.6ml；26.6mmol)逐滴添加到中间体1(5.3g；13.3mmol)在thf(65ml)和etoh(65ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在真空下进行蒸发，并且将残余物吸收在dcm和水中。分离各层并且用dcm萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，滤出并在真空中蒸发，以给出4.54g(95％；棕色固体)中间体74。

中间体75的制备：

将咪唑(2.58g；37.9mmol)和叔-丁基二甲基氯代硅烷(3.81g；25.3mmol)添加至中间体74(4.54g；12.6mmol)在dmf(65ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空下进行蒸发，并且将残余物吸收在etoac中。添加nahco310％水溶液并且将各层进行分离。将水性层用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(3x)，经mgso4干燥，滤出并在真空中蒸发。将残余物(6.39g；米色固体)通过硅胶色谱(不规则的sioh30μm，200g；梯度：从100％dcm至90％dcm，10％etoac)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发，以给出4.94g(83％；灰白色固体)中间体75。

中间体76的制备：

在密封管中，将中间体75(500mg；1.06mmol)，吗啉-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(182mg；1.92mmol)和cs2co3(693mg；2.13mmol)在2-甲基-2-丁醇(4ml)中的混合物用n2吹扫。然后添加pd2(dba)3(97mg；0.11mmol)和ruphos(99mg；0.21mmol)。用n2吹扫反应混合物，并在功率范围0-400w的单模式微波(生物引发剂exp60)中在110℃加热30分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水和etoac中，并通过垫过滤。将该有机层分离，经mgso4干燥，滤出并在真空下蒸发。将残余物(954mg；红色油状)通过硅胶色谱(不规则的sioh15-40μm，30g；梯度：从100％dcm至90％dcm，10％丙酮)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出459mg(82％，橙色泡沫状)的中间体76。

中间体77的制备：

在n2气下，在-78℃下，向二异丙胺(307μl；2.17mmol)在thf(6ml)的溶液中添加正丁基锂(1.41ml；2.26mmol)。将该反应混合物在-40℃搅拌20分钟并且然后冷却至-78℃。逐滴添加中间体76(459mg；0.87mmol)在thf(4ml)中的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后逐滴添加碘化物(242mg；0.96mmol)在thf(4ml)中的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌1小时。在升至室温后，将该反应混合物用nh4cl的10％的溶液缓慢淬灭，并添加etoac。分离各层并且用etoac萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(棕色油状)通过硅胶色谱(不规则的sioh，15-40μm，24g；梯度：从100％dcm至95％dcm，5％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出279mg(49％，结晶的无色油状)的中间体77。

中间体78的制备：

向中间体77(279mg；0.43mmol)在thf(4.30ml)中的溶液中添加hcl(3m在水中)(284μl；0.85mmol)。将溶液搅拌3小时，然后冷却至0℃，并且用固体k2co3缓慢中和。将该混合物用dcm萃取(2x)。将合并的有机层经mgso4干燥，滤出并在真空中蒸发，以给出233mg(定量；灰白色固体)中间体78。将产物不经纯化用于下一步骤中。

中间体79的制备：

向中间体78(233mg；0.43mmol)在dcm(8ml)中的悬浮液中添加氧化锰(375mg；4.31mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18h并且在垫上过滤。用dcm洗涤，并且真空蒸发滤液，以得到202mg(87％，灰色固体)中间体79。将产物不经纯化用于下一步骤中。

中间体80的制备：

根据对于中间体16的合成所述的类似程序，使用中间体79和2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚2,2-二氧化物作为起始原料(47％)制备中间体80。

实例a23

中间体81的制备：

在氮气下，将盐酸乙脒(877mg；9.28mmol)添加到装有在dmf(40ml)中碘化亚铜(147mg；0.77mmol)、l-脯氨酸(178mg；1.55mmol)、中间体7(5g；7.73mmol)和cs2co3(7.56g；23.2mmol)的烧瓶中。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，然后溶解在etoac中，并用盐水洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物(4.2g)通过硅胶色谱(不规则的sioh20-45μm；450g；流动相：60％庚烷5％meoh(+10％nh4oh)，35％etoac)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出2.2g(53％)中间体81。

中间体81a的制备：

在室温下将四丁基氟化铵(2.99ml，2.99mmol)滴加到中间体81(1.6g；2.99mmol)在thf(26.67ml)中的溶液中。将该混合物搅拌过夜并倾倒进冰水中。将沉淀物过滤，用水洗涤，干燥并通过硅胶色谱法(不规则的sioh，40μm，200g，梯度：从97％dcm，3％ch3oh，0.1％nh4oh至95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生0.537g(43％)的中间体81a。m.p.：241℃(dsc)。

中间体82的制备：

将中间体81(2.9g；5.41mmol)和n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛(2.16ml；16.24mmol)在甲苯(75ml)中的混合物在120℃加热4小时。将反应混合物浓缩至干燥以给出3.3g的中间体82。将该化合物不经任何进一步纯化而用于下一反应步骤。

中间体83的制备：

在室温下，将tbaf(5.58ml，5.58mmol)逐滴添加到中间体82(3.3g，5.58mmol)在thf(50ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液倒入冰水中，用dcm萃取，并用盐水洗涤。将该有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将该残余物从dipe中进行结晶。将沉淀滤出并且在真空下干燥以给出2.35g(88％)中间体83。

替代途径：

将中间体81a(2.4g；5.69mmol)和n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.27ml；17.09mmol)在甲苯(70ml)中混合物在120℃加热4小时。将反应混合物浓缩至干燥。将该残余物从dipe和etoh(50/50)中进行结晶。将沉淀滤出并且在真空下干燥以给出1.1g(41％)中间体83。

中间体84的制备：

将中间体83(1.1g；2.31mmol)和氧化锰(1.41g；16.16mmol)在甲苯(20ml)中的混合物在80℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温在dcm中稀释并在垫上过滤。将用dcm洗涤并将滤液蒸发至干燥。将该残余物(1.2g)从dipe中结晶。将沉淀滤出并且在真空下干燥以给出0.785g(72％)中间体84。

中间体85和化合物31的制备：

将6-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷7,7-二氧化物(112mg；0.53mmol)和乙酸(615μl；10.74mmol)添加至中间体84(250mg，0.53mmol)在meoh(15ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后添加氰基硼氢化钠(33mg；0.53mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾倒进10％水性k2co3溶液并用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤出并在真空下蒸发溶剂。将该残余物(300mg)通过硅胶色谱法(不规则sioh，20-45μm；24g；梯度：从98％dcm，2％meoh，0.1％nh4oh至90％dcm，10％meoh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并蒸发溶剂以给出280mg的中间体85和化合物31的混合物。将该混合物不经进一步纯化而用于下一反应步骤。

中间体86和化合物32的制备：

根据对于中间体85的合成所述的类似程序，使用中间体84和1-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷1,1-二氧化物盐酸盐作为起始原料制备中间体86和化合物32的混合物。将混合物用于下个步骤中。

中间体87和化合物33的制备：

根据对于中间体85的合成所述的类似程序，使用中间体84和6-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷6,6-二氧化物盐酸盐作为起始原料制备中间体87和化合物33的混合物。将混合物原样用于下一反应步骤中。

中间体88和化合物34的制备：

根据对于中间体85的合成所述的类似程序，使用中间体84和2-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷2,2-二氧化物盐酸盐作为起始原料制备中间体88和化合物34的混合物。将混合物原样用于下一反应步骤中。

实例a24

中间体90的制备：

将四丁基氟化铵(2.3ml；2.3mmol)滴加到中间体7(1.5g；2.3mmol)在thf(23ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用meoh吸收并且将沉淀物过滤并干燥以给出0.63g(51％)的中间体90。将滤液通过硅胶色谱法(不规则的sioh，24g，梯度：从99％dcm，1％ch3oh，0.1％nh4oh至98％dcm，2％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生另外的0.54g(43％)的中间体90。

中间体91的制备：

在氮下，在室温下，向中间体90(0.7g，1.32mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.23g，1.58mmol)以及三苯基膦(0.52g，1.97mmol)在thf(20ml)中的的溶液中分部分地添加偶氮二甲酸二叔丁酯(0.454g，1.97mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。该反应混合物用dcm稀释，并用10％水性k2co3溶液洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并进行蒸发。将残留物吸收于et2o中，过滤并干燥以给出0.83g的中间体91。

中间体92的制备：

将水合联氨(0.17ml；2.84mmol)在室温下添加到中间体91(0.51g；0.78mmol)在etoh(11ml)中的悬浮液中。将该反应混合物在80℃加热过夜。将混合物冷却至室温。然后添加dcm，并且将混合物在室温下搅拌10分钟。将不溶物过滤并且用dcm洗涤。将滤液蒸发以给出0.25g(61％)的中间体92。

中间体93的制备：

在室温下，将1-羟基苯并三唑(114mg；0.85mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(162mg；0.85mmol)添加到中间体92(500mg；0.71mmol)、boc-l-脯氨酸(152mg；0.71mmol)和三乙胺(342μl；2.47mmol)在dcm(3.38ml)和thf(3.38ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和nahco3溶液和dcm。分离有机层，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱(不规则裸二氧化硅，150g；梯度：从0.1％nh4oh，9％dcm，1％meoh至0.2％nh4oh，98％dcm，2％meoh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出428mg(73％，白色泡沫状)的中间体93。

中间体95的制备：

在密封管中，将中间体93(0.261g；0.36mmol)、二苯甲酮亚胺(90μl；0.54mmol)、cs2co3(0.35g；1.08mmol)、外消旋2-2’双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(22mg；0.04mmol)和乙酸钯(ii)(8mg；0.04mmol)在1,4-二噁烷(5.5ml)中的溶液在100℃下加热过夜。将反应混合物与在50mg中间体93上进行的测试反应合并，并在水和dcm之间分配。分离有机层，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将该残余物通过硅胶色谱法(不规则sioh，40g；梯度：从99％dcm，1％meoh，0.1％nh4oh至97％dcm，3％meoh，0.3％nh4oh)进行纯化。将含有产物的级分混合并将溶剂蒸发以得到307mg(92％组合产率)中间体95。

中间体96的制备：

根据对于中间体93的合成所述的类似程序，使用中间体92和boc-反式-4-羟基-l-脯氨酸作为起始原料(64％)制备中间体96。

中间体97的制备：

根据对于中间体95合成所述的类似程序制备中间体97，使用中间体96作为起始原料(63％)。

中间体98的制备：

根据对于中间体93的合成所述的类似程序，使用中间体92和boc-d-脯氨酸作为起始原料(230mg，86％，黄色泡沫)制备中间体98。

中间体99的制备：

根据对于中间体95合成所述的类似程序制备中间体99，使用中间体98作为起始原料(242mg；81％)。

中间体100的制备：

根据对于中间体93的合成所述的类似程序，使用中间体92和4-氟代-,1-(1,1-二甲基乙基)酯(2s,4r)-1,2-吡咯烷二甲酸作为起始原料(550mg，85％，黄色泡沫)制备中间体100。

中间体101的制备：

根据95的合成所述的类似方法，使用中间体100和二苯甲酮亚胺作为起始原料(450mg，66％)制备中间体101。

中间体102的制备：

在圆底烧瓶内，将中间体101(0.45g，0.49mmol)稀释在thf(22ml)和dcm(22ml)中。然后，在室温下，添加hcl(1m在水中)(9.8ml；9.88mmol)并且将反应混合物在70℃下搅拌3小时。添加另外的hcl(1m在水中)(9.8ml；9.88mmol)，并且将反应混合物在70℃下搅拌再3小时。然后，将反应混合物用饱和的na2co3溶液淬灭。将水层用dcm萃取两次。混合有机层，经mgso4干燥并将溶剂蒸发，得到188mg(52％)的中间体102。将该产物不经纯化而用于下一反应步骤。

中间体103的制备：

根据对于中间体93的合成所述的类似程序，使用中间体92和n-甲基-l-脯氨酸作为起始原料(1.14g，45％，黄色固体)制备中间体103。m.p.：193℃(科夫勒(kofler))。

中间体104的制备：

在密封管中，将中间体103(1.14g；1.77mmol)、二苯甲酮亚胺(447μl；2.66mmol)、cs2co3(1.73g；5.32mmol)、外消旋-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(111mg；0.18mmol)和乙酸钯(ii)(40mg；0.18mmol)在1,4-甲苯(27ml)中的混合物在100℃下加热经过周末。将反应混合物在饱和nahco3水溶液和etoac之间分配。分离有机层，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将该残余物(2.0g，黄色油状)通过硅胶色谱法(不规则sioh；120g；梯度：从99％dcm，1％meoh，0.1％nh4oh至95％dcm，5％meoh，0.5％nh4oh)进行纯化。冲洗所有物质。将该化合物通过硅胶色谱法(不规则的sioh，120g，梯度：从100％dcm至98％dcm，2％meoh)进行纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂，给出2个中间体104级分：

-670mg(38％；(通过lcms评估70％纯度，黄色油状)

-420mg(34％，黄色油状)。

实例a25

中间体105的制备：

在室温下，在n2下，添加4-二甲基氨基吡啶(10mg；0.08mmol)、1[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(1.35g；3.6mmol)和二异丙基乙胺(1.3ml；7.1mmol)到4-boc-1-哌嗪乙酸(0.35g；1.4mmol)在dmf(18ml)中的溶液中。10分钟之后，添加中间体81a(0.6g：1.4mmol)，并且将溶液在室温下搅拌64小时。将该溶液倾倒在冰水中并且添加etoac。萃取有机层，用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将所得残余物与来自对200mg中间体81a的反应的粗品进行混合。通过硅胶色谱(固定相：不规则sioh15-40μm，流动相：96％dcm，4％meoh，0.1％nh4oh)进行纯化。将含有产物的级分混合并将溶剂蒸发以得到440mg的中间体105(36％)。

实例a26

中间体107的制备：

将(2s,4r)-苄基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸盐酸盐(2g；7.76mmol)溶于meoh(31ml)中，并且然后加入甲醛(37％在水中)(15.1ml；202mmol)并伴随搅拌。将该反应混合物在回流下加热30分钟并允许冷却至室温。然后将反应物冷却至0℃，并添加硼氢化钠(1.02g；26.90mmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后真空蒸发至干。将残余物(1.5g，无色油状)通过硅胶色谱(不规则的sioh，40g；流动相：从100％dcm至1％nh4oh，10％meoh，90％dcm)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出192mg(11％，无色油状)的中间体107。

中间体108的制备：在n2下将中间体107(0.19g；0.81mmol)溶于meoh(3.9ml)中。加入pd/c(10％)(8.6mg；0.008mmol)。在室温下将反应混合物氢化2小时。将配体通过垫过滤并用meoh洗涤。将滤液蒸发以给出104mg(89％)的中间体108。

实例a27

中间体109的制备：

反应分别在(8g；12.37mmol)和(10g；5.65mmol)中间体7上进行两次：

在具有良好搅拌的密封容器中，将n2鼓泡入中间体7(10g；15.47mmol)和二苯甲酮亚胺(3.89ml；23.2mmol)混合物在1,4-二噁烷(81ml)中的溶液中。然后添加cs2co3(15.12g；46.4mmol)并将该反应混合物再次用n2脱气。最后，添加rac-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(481.5mg；0.77mmol)和乙酸钯(ii)(173.6mg；0.77mmol)并且将该反应混合物在100℃下加热18小时。将来自2个反应的反应混合物合并用于后处理，并在水和etoac之间分配。将有机层倾析，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(29.6g)通过连续的硅胶色谱(不规则sioh，450g；流动相；从100％庚烷至80％庚烷、20％etoac)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥以产生2批次中间体109，分别为16.7g(85％)和3.6g(18％)。将这2个批次直接用于下个反应步骤中而无需任何进一步处理。

中间体110的制备：

在室温将tbaf(1m，在thf中)(8.28ml；8.28mmol)逐滴添加至中间体109(5.8g；8.29mmol)在thf(70ml)中的溶液中。将得到的混合物于室温下搅拌3小时。将溶液倒入冰水中，用etoac萃取并用盐水洗涤。将该有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物由二异丙基乙胺结晶。将沉淀过滤并且在真空下干燥以给出2.7g(55％)中间体110。将滤液通过硅胶色谱法(不规则的sioh，80g，梯度：从100％dcm至90％dcm，10％meoh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥以给出另外的0.4g(8％)的中间体110。

中间体111的制备：

在氮下，在室温下，向在me-thf(15ml)中的中间体111(571mg，0.98mmol)、邻苯二甲酰亚胺(172mg，1.17mmol)以及pph3(384mg，1.463mmol)的溶液中分部分地添加偶氮二甲酸二叔丁酯(337mg，1.46mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用dcm稀释，并用10％水性k2co3溶液洗涤。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶色谱法(不规则的sioh，50g，梯度：从100％dcm至95％dcm，5％meoh，0.5％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥产生800mg(定量)的中间体111。将该产物不经纯化而用于下一反应步骤。

中间体113的制备：

在密封管中，在n2下，将盐酸乙脒(86mg；0.91mmol)添加到碘化亚铜(i)(14mg；0.08mmol)、l-脯氨酸(17mg；0.15mmol)、中间体91(0.5g；0.76mmol)和cs2co3(0.74g；2.27mmol)在dmf(2.9ml)中的混合溶液中。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，然后溶解在etoac中，并用盐水洗涤五次。将有机层干燥并蒸发。将该残余物(米黄色固体)通过硅胶色谱法(sioh；30μm；24g；流动相：从99％dcm，1％meoh，0.1％nh4oh至96％dcm，4％meoh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发，以给出76mg(18％；白色固体)中间体113。

替代途径：

在氮下，在室温下，向在thf(12ml)中的中间体81a(371mg，0.88mmol)、邻苯二甲酰亚胺(155mg，1.06mmol)以及pph3(508mg，1.94mmol)的溶液中分部分地添加偶氮二甲酸二叔丁酯(446mg，1.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。并与来自在50mg中间体81a上进行的反应的批次组合用于处理。添加水和etoac。将该混合物用etoac进行萃取(3x)。将有机层用盐水洗涤(2x)，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物(1.95g；棕色油状)通过硅胶色谱(不规则裸二氧化硅150g；流动相：98％dcm，2％meoh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出137mg(25％，黄色泡沫)的中间体113。

中间体114的制备：

在室温下，将水合联氨(55μl；0.90mmol)添加到中间体113(135mg；0.25mmol)在etoh(3.5ml)中的悬浮液中。将该反应混合物在80℃加热过夜。将混合物冷却至室温。然后，添加dcm，将混合物搅拌10分钟。将不溶物过滤并用dcm/meoh(90/10)洗涤(3次)。将滤液进行蒸发。将该残余物(93mg，棕色固体)通过硅胶色谱法(球形裸二氧化硅5μm；150x30.0mm；梯度：从98％dcm，2％meoh，0.2％nh4oh至87％dcm，13％meoh，1.3％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出23mg(22％)的中间体114。m.p.：191℃(科夫勒(kofler))。

替代途径：在室温下，将水合联氨(0.93ml；9.75mmol)添加到中间体111(697mg；0.98mmol)在etoh(10ml)中的悬浮液中。将该反应混合物80℃下加热过夜，冷却至室温并用dcm稀释。将有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且蒸发至干。将残余物用乙腈吸收并将沉淀物过滤，用乙醚洗涤并干燥以给出210mg(51％)的化合物114。

实例a28

中间体115的制备：

在室温下将氯化锂(1.25g；29.55mmol)添加到3-氟-2-甲基溴苄(1g；4.93mmol)在dmf(5ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌24小时，倾倒进水中并用et2o萃取。将有机层倾析，用水和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥以给出762mg(97％)的中间体115。

中间体116的制备：

在密封管中，将中间体3(300mg；1.09mmol)，中间体115(206mg；1.30mmol)和k2co3(225mg；1.63mmol)在1,4-二噁烷(4ml)中的混合物用n2鼓泡15分钟。然后添加pph3(57mg；0.22mmol)和乙酸钯(ii)(aldrich，98％)(27mg；0.12mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌过夜，冷却至室温，倾倒进水中并用dcm萃取。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥，产生543mg的中间体116和117的混合物。将两种产物的混合物无需纯化用于下一反应步骤。

中间体117的制备：

在室温下，将氢氧化锂一水合物(228mg；5.43mmol)(227mg；5.43mmol)添加至中间体116(与中间体117的50％混合)(432mg；1.09mmol)于水(1.3ml)和meoh(4ml)中的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过整个周末。将水添加至该混合物。将沉淀物过滤，用水洗涤(两次)并且然后溶解在dcm/meoh中。将有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱(不规则sioh，24g；梯度：从0.3％nh4oh，3％meoh，97％dcm至0.6％nh4oh，6％meoh，94％dcm)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥。将残余物(320mg；83％)用乙醚吸收。将沉淀进行过滤并且干燥以给出305mg(79％)中间体117。m.p.：184℃(科夫勒(kofler))。

中间体118的制备：

在室温下，将叔丁基二甲基氯甲硅烷(4.4g；29.18mmol)逐滴添加至中间体117(5.2g；14.59mmol)、咪唑(4g；58.36mmol)在dcm(100ml)中的溶液中并且该反应混合物在此温度下搅拌2小时。该反应混合物倾倒入水中并且用etoac/乙醚萃取。将有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(梯度：从100％dcm至0.3％nh4oh，3％meoh，97％dcm)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥。将残余物(7g)通过硅胶色谱法(梯度：从100％dcm至7％meoh，97％dcm)进行纯化。收集纯级分并蒸发以给出5.55g(81％)的中间体118。

中间体119的制备：

在-78℃，在n2下，将正丁基锂(18.5ml；29.67mmol)逐滴添加到二异丙胺(4ml；28.52mmol)在me-thf(54ml)中的溶液中。在-78℃下，将反应混合物搅拌15min。然后逐滴添加(15分钟)中间体118(5.37g；11.41mmol)在me-thf(18ml)中的溶液，并将反应混合物在该温度下搅拌30分钟。在-70℃下逐滴添加碘(3.18g；12.55mmol)在me-thf(18ml)中的溶液(15分钟)。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟并倒入10％nh4cl水溶液的混合物中。用etoac稀释该反应混合物。将有机层倾析，用饱和硫代硫酸钠、水然后用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶色谱(不规则sioh，80g；梯度：从15％etoac，85％庚烷至40％etoac，60％庚烷)。收集纯级分并蒸发以给出2.46g(36％)的中间体119。

中间体120的制备：

根据对于中间体110合成所述的类似程序制备中间体120，使用中间体119作为起始原料(1.27g，64％)。将该反应在me-thf中进行。

中间体121的制备：

根据对于中间体84合成所述的类似程序制备中间体121，使用中间体120作为起始原料(1.15g，定量)。将该反应在1,4-二噁烷中进行。

中间体122的制备：

将中间体121(300mg；0.63mmol)和3-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-氮杂环丁烷(234mg；1.25mmol)在meoh(6ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(397mg；1.87mmol)并且将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物倾倒进水中，用k2co3固体碱化，并且用etoac萃取(3x)。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂至干燥。将残余物通过硅胶色谱(不规则sioh，24g；流动相：梯度：从1％meoh，30％etoac，70％庚烷至1％meoh，60％etoac，40％庚烷)进行纯化。收集纯级分并蒸发以给出263mg(65％)的中间体122。

中间体123的制备：

根据对于中间体95合成所述的类似程序制备中间体123，使用122和二苯甲酮亚胺作为起始原料(231mg，81％)。

中间体124的制备：

根据对于中间体122的合成所述的类似程序，使用中间体121和1,1-二氧化物硫代吗啉作为起始原料(87％)制备中间体124。

中间体125的制备：

根据对于中间体95合成所述的类似程序制备中间体125，使用124和二苯甲酮亚胺作为起始原料(375mg，95％)。

中间体126的制备：

在20℃，将正丁基锂(188.4ml；471.05mmol)添加到2,2,6,6-四甲基哌啶(79.5ml；471.05mmol)在thf(600ml)中的溶液中。然后在-50℃下滴加入3-氟苯甲酸(30g；214.11mmol)于thf(150ml)中的溶液并且将混合物在-50℃下搅拌4小时。然后在-50℃下添加碘乙烷(68.8ml；856.46mmol)。将该反应混合物加热至室温并且搅拌过夜。添加水(300ml)。水层用mtbe(400ml)洗涤，并且用4mhcl水溶液酸化至ph2。分离混合物并将该水层用mtbe(2x400ml)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥。在真空下将溶剂去除。将残余物通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：从100％石油醚至80％石油醚、20％etoac)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出19g(53％)中间体126。

中间体127的制备：

将中间体126(19.62g；116.67mmol)溶解在thf(200ml)中。在0℃下滴加甲硼烷四氢呋喃络合物(1m，在thf中)(233.3ml；233.34mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌过夜。将该混合物用饱和的水性nahco3溶液(300ml)碱化并用etoac萃取(3x400ml)。将混合物用盐水洗涤并且经na2so4干燥。将溶剂在真空下进行蒸发以给出17.9g(100％)的中间体127。

中间体128的制备：

在0℃下，将亚硫酰氯(12.6ml，174.15mmol)添加至中间体127(17.9g，116.10mmol)在dcm(335ml)中的溶液中。将该反应混合物加热至室温并且搅拌过夜。在真空下将溶剂蒸发。将残余物通过柱色谱法在硅胶(max-rp；250*50mm*10μm；洗脱液：acn/h2o从40％至80％)进行纯化。将这些纯级分进行收集并且将该溶剂在真空下蒸发。将残余物冷冻干燥以给出6.7g(32％)的中间体128。

中间体129的制备：

根据对于中间体116的合成所述的类似程序，使用中间体3和中间体128作为起始原料(10.9g)制备中间体129。将没有纯化的该产物用于下一步。

中间体130的制备：

根据对于中间体117合成所述的类似程序制备中间体130，使用中间体129作为起始原料(6.04g，90％)。m.p.：170℃(科夫勒(kofler))。

中间体131的制备：

根据对于中间体118合成所述的类似程序制备中间体131，使用中间体130作为起始原料(6.6g，86％)。

中间体132的制备：

根据对于中间体119合成所述的类似程序制备中间体132，使用中间体131作为起始原料(4.1g，51％)。

中间体133的制备：

根据对于中间体110合成所述的类似程序制备中间体133，使用中间体132作为起始原料(2.39g，79％，m.p.:198℃(k))。将该反应混合物在me-thf中进行。

中间体134的制备：

根据对于中间体84合成所述的类似程序制备中间体134，使用中间体133作为起始原料(1.97g，88％，m.p.:151℃(k))。将该反应在1,4-二噁烷中进行。

中间体135的制备：

根据对于中间体122的合成所述的类似程序，使用中间体134和3-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-氮杂环丁烷作为起始原料(526mg，79％)制备中间体135。

中间体136的制备：

根据对于中间体95合成所述的类似程序制备中间体136，使用中间体135和二苯甲酮亚胺作为起始原料(438mg，77％)。

中间体137的制备：

根据对于中间体122的合成所述的类似程序，使用中间体134和硫代吗啉1,1-二氧化物作为起始原料(600mg，99％)制备中间体137。

中间体138的制备：

根据对于中间体95合成所述的类似程序制备中间体138，使用中间体137和二苯甲酮亚胺作为起始原料(358mg，55％)。

b.最终化合物的制备

实例b1

化合物1的制备：

在5℃下，将三氟乙酸(0.206ml；2.69mmol)滴加到中间体14(0.106g；0.14mmol)在二噁烷(2.3ml)中的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。室温下再次添加三氟乙酸(0.206ml；2.69mmol)并且将该反应混合物在70℃下搅拌过夜。将该反应混合物用冰水稀释，添加10％水性k2co3溶液和dcm。将有机层经mgso4干燥，过滤并进行蒸发。将残余物(0.46g)通过硅胶色谱法(不规则的sioh，15-40μm，梯度：从97％dcm，3％ch3oh，0.3％nh4oh至85％dcm，15％ch3oh，1.5％nh4oh)进行纯化。将含有产物的级分收集并蒸发至干燥并经acn重结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出0.024g(15％)的化合物1。m.p.：217℃(科夫勒(kofler))。

实例b2

化合物2的制备：

在氮气下，将盐酸乙脒(0.047g；0.50mmol)添加到中间体16(0.27g；0.42mmol)、l-脯氨酸(0.010g；0.083mmol)、碳酸铯(0.41g；1.25mmol)和碘化铜(0.008g；0.042mmol)在dmf(1.6ml)中的混合溶液中。将反应混合物在密封管中在110℃加热过夜。将混合物浓缩并溶解在etoac中。将残余物用盐水洗涤。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将该残余物(0.31g)通过硅胶色谱法(不规则sioh，15-40μm，12g，梯度：从99％dcm，1％ch3oh，0.1％nh4oh至98％dcm，2％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥。所得到的混合物(0.1g)通过反相色谱法(c185μm30*150mm，流动相：梯度从75％hcoonh40.5％ph＝4.5，25％acn至35％hcoonh40.5％ph＝4.5，65％acn)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发。将所得残余物用dcm/meoh吸收并浓缩，以给出0.049g化合物2(0.08hcooh；甲酸盐)。m.p.：180℃(科夫勒(kofler))。

化合物3的制备：

根据对于化合物2合成所述的类似程序制备化合物3，使用中间体17作为起始原料(9％)。

化合物4的制备：

根据对于化合物2合成所述的类似程序制备化合物4，使用中间体18作为起始原料(31％)。m.p.：188℃(科夫勒(kofler))。

化合物5的制备：

根据对于化合物2合成所述的类似程序制备化合物5，使用中间体19作为起始原料(15％)。

化合物6的制备：

根据对于化合物2合成所述的类似程序制备化合物6，使用中间体20作为起始原料(14％)。m.p.：159℃(科夫勒(kofler))。

化合物7的制备：

根据对于化合物2合成所述的类似程序制备化合物7，使用中间体21作为起始原料(42％)。m.p.：胶质，在110℃-113℃之间(科夫勒)。

化合物8的制备：

根据对于化合物2合成所述的类似程序制备化合物8，使用中间体22作为起始原料(30％)。m.p.：210℃(科夫勒)

化合物9的制备：

根据对于化合物2合成所述的类似程序制备化合物9，使用中间体23作为起始原料(21％)。m.p.：215℃(科夫勒(kofler))。

化合物10的制备

根据对于化合物2合成所述的类似程序制备化合物10，使用中间体24作为起始原料(38％)。m.p.：胶质，在92℃-97℃之间(科夫勒)。

化合物11的制备：

根据对于化合物2的合成所述的类似程序，使用中间体25和硫代吗啉-1,1-二氧化物作为起始原料(17％)制备化合物11。m.p.：214℃(科夫勒(kofler))。

化合物30的制备：

根据对于化合物2合成所述的类似程序制备化合物30，使用中间体80作为起始原料。将产物溶解在acn(2ml)中，向溶液中加入水(8ml)，并且将产物冷冻干燥，以给出20mg(25％，白色蓬松固体)化合物30。m.p.：207℃(dsc)。

实例b3

化合物12的制备：

在0℃下，将三氟乙酸(2.3ml，30mmol)逐滴添加至中间体31(0.26g，0.41mmol)在dcm(5.0ml)中的溶液里。将混合物从0℃缓慢加热至室温，并在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发。将该残余物通过硅胶色谱法(不规则sioh，15-40μm，12g，梯度：从96％dcm，4％ch3oh，1％nh4oh至92％dcm，8％ch3oh，1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以给出0.137g(63％)的化合物12。m.p.：胶质，在122℃下(科夫勒)。

化合物13的制备：

根据对于化合物12合成所述的类似程序制备化合物13，使用中间体32作为起始原料(63％)。m.p.：胶质，在87℃-90℃之间(科夫勒)。

化合物14的制备：

根据对于化合物12合成所述的类似程序制备化合物14，使用中间体33作为起始原料(61％)。m.p.：胶质，在96℃-104℃之间(科夫勒)。

实例b4

化合物15的制备：

将中间体10(0.204g；0.26mmol)溶于二噁烷(4.4ml)中，并且加入hcl6n水溶液(1.7ml)。在100℃下，将该反应混合物加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，用etoac稀释，并用10％水性k2co3溶液碱化。将有机层分离，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将该残余物(0.198g)通过硅胶色谱法(不规则sioh，15-40μm，12g，梯度：从95％dcm，5％ch3oh，0.5％nh4oh至90％dcm，10％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分，蒸发至干燥。将得到的残余物从et2o/ch3cn中重结晶。将沉淀进行过滤并且干燥以给出0.086g(59％)化合物15。m.p.：胶质，在160℃下(科夫勒)。

化合物16的制备

根据对于化合物15合成所述的类似程序制备化合物16，使用中间体11作为起始原料(55％)。m.p.：胶质，在148℃下(科夫勒)。

化合物17的制备：

根据对于化合物15合成所述的类似程序制备化合物17，使用中间体42作为起始原料(9％)。m.p.：171℃(科夫勒(kofler))。

实例b5

化合物18的制备：

将中间体49(0.337g；0.5mmol)溶于二噁烷(8.4ml)中，并添加hcl6n水溶液(3.2ml)。在100℃下，将该反应混合物加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，用dcm/meoh(80/20)稀释，并用10％水性k2co3溶液碱化。将有机层分离，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(0.336g)从et2o重结晶。将沉淀进行过滤并且干燥以给出0.175g(62％)化合物18。m.p.：胶质，在100℃下(科夫勒)。

替代路线

将中间体24(0.31g，0.5mmol)，咪唑(0.84g，12.3mmol)碘化铜(0.19g，0.9mmol)在dmf(5ml)中的混合物在氮气下脱气15分钟。加入乙酸钯(0.033g，0.15mmol)，并将反应混合物在185℃下用功率范围0-400w的单模式微波搅拌15分钟。加入水和dcm。将反应混合物通过垫过滤，将其用dcm洗涤。将滤液进行萃取，然后将该有机层进行分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将该残余物(0.6g)通过硅胶色谱法(不规则sioh，15-40μm，24g，梯度：从96％dcm，4％ch3oh，0.1％nh4oh至83％dcm，17％ch3oh，1.7％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥。将残余物(0.060mg)通过反相色谱法(c185μm30*150mm，梯度：从70％nh4hco30.5％，30％acn至0％nh4hco30.5％，100％acn)进行纯化。将得到的残余物从dipe中结晶并且将沉淀物过滤并干燥以给出0.020g的化合物18(7％)。

实例b6

化合物19的制备：

根据对于化合物18合成所述的类似程序制备化合物19，使用中间体17作为起始原料。

替代路线

根据如下方法制备化合物19：

将四丁基氟化铵(0.73ml；0.73mmol)添加至中间体50(0.235g；0.37mmol)在thf(10ml)中的溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。该反应混合物用dcm稀释，并添加10％水性k2co3溶液。将混合物通过相分离器系统过滤，并蒸发有机层。将残余物用acn吸收。将沉淀进行过滤并且干燥以给出0.091g(47％)化合物19。m.p.：198℃(科夫勒(kofler))。

实例b7

化合物20的制备：

根据对于化合物18合成所述的类似程序制备化合物20，使用中间体21作为起始原料。

替代路线

根据如下方法制备化合物20：

将中间体48(0.24g；0.51mmol)和2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(0.27g；1.1mmol)在meoh(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.33g；1.6mmol)至反应混合物并将其在室温下搅拌3小时。将该溶液倾倒进冷水中，用k2co3粉末碱化并且用dcm萃取产物。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(0.3g)通过硅胶色谱法(不规则的sioh，15-40μm，梯度：从98％dcm，2％ch3oh，0.2％nh4oh至88％dcm，12％ch3oh，1.2％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥。将残余物用et2o吸收并将沉淀物过滤并干燥，产生0.062mg(20％)的化合物20。m.p.：150℃(科夫勒(kofler))。

实例b8

化合物21的制备：

在密封管中，将中间体57(0.09g，0.16mmol)在氨在meoh7n(0.92ml)中的溶液在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却到室温并且浓缩。得到固体，用et2o洗涤，过滤并干燥，得到黄色固体，0.015g不纯固体。将该滤液浓缩。将沉淀物和滤液合并，并且将所得残余物通过硅胶色谱法(不规则sioh，15-40μm，12g，梯度：从97％dcm，3％ch3oh，0.1％nh4oh至91％dcm，9％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以给出0.060g(68％)的化合物21。m.p.：胶质，在105℃-113℃之间(科夫勒)。

化合物26的制备：

根据对于化合物21合成所述的类似程序制备化合物26，使用中间体34作为起始原料(68％)。m.p.：216℃(科夫勒(kofler))。

实例b9

化合物22的制备：

将o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.13g；0.34mmol)加入到二异丙胺(0.090ml；0.51mmol)、顺式-2,6-二甲基哌嗪(0.058g；0.51mmol)和中间体64(0.153g；0.34mmol)在dmf(3ml)中的溶液中。将该溶液在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒入冷水中并且将产物用etoac萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将该残余物(0.2g)通过硅胶色谱法(不规则sioh，15-40μm，24g，梯度：从95％dcm，5％ch3oh，0.1％nh4oh至80％dcm，20％ch3oh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥。残余物(0.068g；27％)用乙腈/水20/80冷冻干燥，以给出0.062g(33％)化合物22。

mp＝110℃(科夫勒)。

化合物23的制备：

根据对于化合物22合成所述的类似程序制备化合物23，使用中间体64和硫代吗啉-1,1-二氧化物作为起始原料(25％)。mp：226℃(科夫勒)。

化合物24的制备：

根据对于化合物22的合成所述的类似程序，使用中间体64和3-(羟乙基)氮杂环丁烷作为起始原料(13％)制备化合物24。mp：130℃(科夫勒)。

实例b10

化合物25的制备

将中间体35(0.072g，0.11mmol)和在meoh(5ml)中37％的hcl水溶液(0.046ml，0.55mmol)在室温下在密封管中搅拌4小时。将混合物倾入水中，用碳酸氢钠水溶液碱化，并用dcm萃取。分离有机层，经mgso4干燥，过滤并蒸发以得到0.062g(99％)的化合物25。mp：159℃(科夫勒)。

实例b11

化合物27的制备：

将中间体72(139mg；0.21mmol)和氢氧化锂一水合物(35mg；0.83mmol)在meoh(3ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用dcm稀释并添加水。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物从acn结晶并将沉淀物过滤，用et2o洗涤并干燥，产生69mg(59％)的级分1。将滤液蒸发至干燥并且与级分1一起收集。然后，将该残余物(139mg)通过反相色谱法(x-bridge-c185μm30*150mm；梯度：从75％nh4hcooh0.6g/l，25％acn至35％nh4hcooh0.6g/l，65％acn)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥。将残余物(42mg；36％)用et2o吸收并将沉淀物过滤并干燥，产生33mg(26％)的化合物27。m.p.：胶质120℃(科夫勒)。

实例b12

化合物28的制备：

在室温下，将氢氧化锂一水合物(17mg；0.40mmol)在水(0.25ml)中的溶液添加至中间体34(80g；0.14mmol)在thf(0.74ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用hcl3n中和直至ph＝7，并蒸发thf。将残余物吸收于水中，并且用dcm进行萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物(44mg)通过反相色谱法(c185μm30*150mm，梯度：从85％tfa0.05％，15％acn至45％tfa0.05％，55％acn)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出24mg(31％)化合物28。

实例b13

化合物29的制备：

将中间体73(0.08g；0.13mmol)和三乙胺(0.25ml，1.79mmol)在meoh(5ml)中的混合物在密封筒中用n2吹扫，并添加pd(pph3)4(0.015g，0.013mmol)。然后将反应混合物再吹扫5分钟，并加入一氧化碳(5巴)。将该反应在120℃下搅拌过夜，并且然后然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(不规则的sioh，15-40μm，24g；洗脱液：99％dcm，1％meoh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集所希望的级分，并且蒸发以给出34mg的残余物。将残余物用et2o洗涤，并且在真空下干燥。将得到的残余物(18mg)通过反相色谱法(c185μm30*150mm，梯度：从90％tfa0.05％，10％meoh至50％tfa0.05％，50％meoh)进行进一步纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出14mg(20％)化合物29。

实例b14

化合物31、32、33和34分别与中间体85、86、87和88(见a23)一起作为混合物获得。实例b14描述了这些中间体混合物如何转化为化合物。

化合物31的制备：

将中间体85(280mg，0.44mmol)和氯化锌(181mg，1.33mmol)在etoh(3ml)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物倒入水中，并且通过一个垫片来过滤。用dcm萃取有机层，分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将该残余物(0.26g)从dipe中结晶。将沉淀滤出并且在真空下干燥以给出0.18g(63％)化合物31。

化合物32的制备：

根据对于化合物31合成所述的类似程序制备化合物32，使用中间体86作为起始原料。将残余物(280mg)通过硅胶色谱法(不规则的sioh15μm；25g，梯度：从100％dcm至95％dcm，5％meoh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。残余物由乙醚结晶。将沉淀滤出并且在真空下干燥以给出120mg(51％)化合物32。m.p.：214℃(dsc)。

化合物33的制备：

根据对于化合物31合成所述的类似程序制备化合物33，使用中间体87作为起始原料。将残余物(180mg)通过硅胶色谱法(不规则的sioh15μm；25g，梯度：从100％dcm至95％dcm，5％meoh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。残余物由乙醚结晶。将沉淀滤出并且在真空下干燥以给出50mg(55％)化合物33。m.p.：228℃(dsc)。

化合物34的制备：

根据对于化合物31合成所述的类似程序制备化合物34，使用中间体88作为起始原料。将该残余物(180mg)通过硅胶色谱法(sioh15μm；25g；梯度：从98％dcm，2％meoh，0.1％nh4oh至90％dcm，10％meoh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出97mg(100％)化合物34。

实例b15

化合物35的制备：

在圆底烧瓶中，将中间体95(0.306mg，0.33mmol)稀释在thf(15ml)中。然后在室温下，添加hcl(1m在水中)(3.3ml，3.28mmol)并将该反应混合物搅拌3小时。添加另外的hcl(1m在水中)(3.3ml，3.28mmol)并将该反应混合物在60℃下搅拌16小时。该反应将混合物冷却至室温，并用饱和nahco3溶液碱化。将水层用dcm萃取两次。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将该残余物通过硅胶色谱法(不规则sioh，40g；梯度：从99％dcm，1％meoh，0.1％nh4oh至90％dcm，10％meoh，1％nh4oh)进行纯化。将纯的级分进行收集，并且将溶剂蒸发以获得中间体级分，将其用acn吸收。将沉淀进行过滤并且干燥以给出75mg(44％，白色固体)化合物35。m.p.：211℃(科夫勒)。

化合物36的制备：

在圆底烧瓶中，将中间体97(0.26g，0.13mmol)稀释在dcm(10ml)中。然后，添加tfa(1ml)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和nahco3水溶液小心淬灭。将水层用dcm萃取。分离有机层，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将该残余物通过硅胶色谱法(不规则sioh，40g；梯度：从99％dcm，1％meoh，0.1％nh4oh至90％dcm，10％meoh，1％nh4oh)进行纯化。混合含有产物的级分并蒸发。将该残余物(62mg)通过反相色谱法(x-bridge-c185μm30*150mm，梯度:从85％nh4hco30.5％，15％acn至45％nh4hco30.5％，55％acn)进行纯化。将纯的级分混合，将溶剂蒸发以获得42mg(60％)，将其用乙醚吸收。将沉淀进行过滤并且干燥以给出24mg(34％)化合物36。m.p.：140℃(胶质)(科夫勒)。

化合物37的制备：

在圆底烧瓶中，将中间体99(0.242g，0.26mmol)稀释在thf(11.7ml)中。然后在室温下，添加hcl(1m在水中)(5.1ml，5.1mmol)并将该反应混合物在70℃下搅拌16小时。该反应将混合物冷却至室温，并用饱和nahco3溶液碱化。将水性层用dcm/meoh(9/1)萃取两次。将有机层经mgso4干燥，过滤并进行蒸发。

将残余物通过硅胶色谱法(不规则裸二氧化硅，150g；梯度：从100％dcm至0.8％nh4oh，92％dcm，8％meoh)进行纯化。混合含有产物的级分并蒸发。将残余物(70mg)用acn吸收。将沉淀进行过滤并且干燥以给出58mg(43％)化合物37。m.p.：212℃(dsc)。

化合物38的制备：

根据对于化合物37合成所述的类似程序制备化合物38，使用中间体102作为起始原料(110mg，80％)。

化合物39的制备：

将化合物39通过2个反应制备，分别为0.67g(0.96mmol)和0.37g(0.63mmol)的中间体104：

在圆底烧瓶中，将中间体104(0.67g，0.96mmol)稀释在dcm(24ml)中。然后添加tfa(7.39ml，97mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用饱和nahco3水溶液小心淬灭。将水层用dcm萃取。分离有机层，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(不规则的sioh，40g，梯度：从100％dcm至95％dcm，5％meoh，0.5％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出275mg(55％，粉色粉末)的级分a。

在圆底烧瓶中，将中间体104(0.37g，0.53mmol)稀释在dcm(14ml)中。然后添加tfa(4.08ml，53.31mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用饱和nahco3水溶液小心淬灭。将水层用dcm萃取。分离有机层，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将该残余物(360mg，棕色油状)通过硅胶色谱法(不规则sioh；24g；梯度：从99％dcm，1％meoh，0.1％nh4oh至90％dcm，10％meoh，1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出70mg(25％，无色油状)的级分b和121mg(43％，无色油状)的级分c。

收集级分a、b和c，以给出470mg(棕色粉末)，其通过硅胶色谱(不规则裸二氧化硅40g；流动相：42％庚烷，8％meoh(+10％nh4oh)，50％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将残余物(370mg；白色粉末)用乙醚吸收。将固体进行过滤并且干燥以给出270mg(白色粉末)。在acn中进行220mg该白色粉末的重结晶，以给出163mg(白色粉末)化合物39。m.p.：101℃(dsc)。

实例b16

化合物40a的制备：

将中间体105(0.44g，0.68mmol)在tfa(0.7ml，9mmol)和dcm(7ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。将该溶液倾倒进冷水中，用k2co3碱化并且用dcm萃取产物。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并将溶剂蒸发以给出360mg(96％)的化合物40a，将其不经任何进一步纯化而原样用于如下步骤中。

化合物40b的制备：

在室温下，在n2下，将氰基硼氢化钠(0.11g；1.75mmol)添加到化合物40a(0.4g；0.73mmol)和甲醛(37％水溶液)(0.11ml；1.46mmol)在meoh(7ml)和乙酸(0.7ml)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在该温度下搅拌2小时。将混合物倒入冰水中，并用k2co3粉末碱化。将水性层用etoac萃取。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(440mg)通过硅胶色谱(不规则的sioh40μm；120g；流动相：90％dcm，10％meoh，0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将残余物(278mg)用dcm吸收。将有机层用10％水性k2co3洗涤，经mgso4干燥，并蒸发至干燥。将残余物(255mg)用acn吸收。在10℃下加入hcl(在二噁烷中4m)(0.55ml；2.2mmol)，将溶液搅拌1小时。将混合物蒸发至干，并且然后加入乙醚。过滤沉淀物，干燥。由于纯度不足，将其(259mg)用h2o吸收，用nahco3碱化并用dcm萃取。将该有机层经mgso4干燥并且蒸发至干燥。将该残余物(210mg)通过反相色谱法(x-bridge-c185μm30*150mm，梯度:从75％(nh4hco30.5％)25％acn至35％(nh4hco30.5％)65％acn)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。残余物(172mg)由乙醚结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出114mg(28％)的化合物40b。m.p.：99℃(dsc)。

实例b17

化合物41的制备：

在室温下，将1-羟基苯并三唑(77mg；0.57mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(109mg；0.57mmol)添加到中间体114(200mg；0.48mmol)，中间体108(69mg；0.48mmol)和三乙胺(231μl，1.67mmol)在dcm(2.3ml)和thf(2.3ml)中的溶液中。在该温度下将反应混合物搅拌72小时。加入饱和nahco3溶液和dcm。分离有机层，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物(550mg，黄色粉末)通过硅胶色谱法(不规则sioh；12g；梯度：从100％dcm至2％nh4oh，80％dcm，20％meoh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将残余物(142mg)吸收入乙醚中。将沉淀进行过滤以给出131mg(50％，白色固体)化合物41。m.p.：183℃(dsc)。

实例b18

化合物42的制备：在5℃下将hcl(1m，在h2o中)(3.4ml；3.4mmol)添加至中间体123(225mg，0.319mmol)在me-thf(12ml)中的溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。该反应混合物倾倒进冰水中，用nahco3水溶液碱化，并用etoac萃取。将水层用etoac萃取两次。将合并的有机层倾析，用盐水洗涤，经过mgso4干燥、过滤并且蒸发至干燥。

将残余物用etoh/et2o的混合物吸收并将沉淀物过滤，产生45mg(33％)的化合物42。m.p.：214℃(k)。

化合物43的制备：

根据对于化合物42合成所述的类似程序制备化合物43，使用中间体125作为起始原料(144mg，51％)。m.p.：130℃(胶质，k)。

化合物44的制备：

根据对于化合物42合成所述的类似程序制备化合物44，使用中间体136作为起始原料(63mg，23％)。m.p.：172℃(k)。

化合物45的制备：

根据对于化合物42合成所述的类似程序制备化合物45，使用中间体138作为起始原料(212mg，79％)。m.p.：240℃(k)。

分析部分

lcms(液相层析/质谱)

使用lc泵、二极管阵列(dad)或uv检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相层析(hplc)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。

将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(ms)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(mw)的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。

通过其实验保留时间(rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[m+h]⁺(质子化的分子)和/或[m-h]^-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[m+nh4]⁺、[m+hcoo]^-等)。对于具有多种同位素模式的分子(br、cl)，所报告值是针对最低同位素质量所获得的值。所获得的所有结果均具有实验不确定性，这通常与所使用方法相关。

在下文中，“sqd”是指单四极检测器，“beh”是指桥连的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合体，“dad”是指二极管阵列检测器。

表：lcm方法代码(以ml/min来表示流量；以℃表示柱温度(t)；以分钟表示运行时间)。

dsc/科夫勒

对于多种化合物，熔点(m.p.)是用dsc1(梅特勒-托利多(mettler-toledo))来确定的。使用10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是350℃。值是峰值。

对于许多化合物，熔点是用科夫勒热台(koflerhotbench)获得的，科夫勒热台由具有线性温度梯度的加热板、滑动指针以及单位是摄氏度的温度标组成：

nmr

nmr实验使用brukeravance500iii进行，其使用内部氘锁并配备反向三重共振(¹h、¹³c、¹⁵n、txi)探针头。化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告。dmso-d6(氘化的dmso，二甲基-d6亚砜)，作为溶剂使用。

or：

光学旋转用偏光仪341perkinelmer测量。使偏振光通过样品，路径长度为1分米并且样品浓度为0.2至0.4克/100毫升。

将2至4mg的小瓶中的产物称重，并且然后用1至1.2ml的光谱溶剂(例如二甲基甲酰胺)溶解。将池充满溶液，并在20℃的温度下放入偏光计中。or以0.004°的精度读取。

浓度计算：重量(克)×100/体积(ml)

[α]d²⁰：(读数旋转x100)/(1.000dmx浓度)。

^d是钠d线(589纳米)。

表：‘co.no.’意指化合物编号；停留时间(rt)(min)mp是指熔点(℃)；dec意指分解；n.d.表示未确定。

or数据：溶剂：dmf；温度：20℃；波长：589nm

1hnmr数据：

化合物7：

¹hnmr(dmso-d6):7.45-7.54(m,1h),7.17-7.28(m,2h),6.51(s,2h),5.86(s,1h),4.23-4.33(m,6h),3.58-3.67(m,4h),3.57(s,2h),3.28(s,4h),3.11-3.20(m,4h),2.45(s,3h)

化合物2(基于¹hnmr的0.8hcooh)：

¹hnmr(dmso-d6):8.14(s,1h),7.50(d,j＝7.3hz,1h),7.19-7.30(m,2h),6.53(s,2h),5.86(s,1h),4.25(s,2h),3.92-4.02(m,2h),3.57-3.71(m,8h),3.24-3.28(m,2h),3.11-3.19(m,4h),2.46(s,3h),2.11-2.21(m,2h)。

化合物1：

¹hnmr(dmso-d6):12.56(br.s.,1h),8.39(br.s.,1h),7.89(s,1h),7.52(t,j＝4.6hz,1h),7.44(s,1h),7.25(d,j＝4.6hz,2h),4.34(s,2h),4.27(s,4h),3.63-3.71(m,6h),3.45(s,4h),3.29-3.36(m,4h-部分被溶剂峰遮蔽),2.45(s,3h-部分被溶剂峰遮蔽)。

药理学

酶结合测定

本文披露的化合物的激酶结合亲和力使用由美国加利福尼亚州圣地亚哥discoverx公司(www.kinomescan.com)进行的kinome扫描技术测定。表a报告了所获得的kd值(nm)，其中kd为抑制剂结合常数：

细胞测定

pi3kβ抑制剂的细胞活性通过量化pc-3细胞中akt的磷酸化来测定。使用酶联免疫吸附测定(elisa；默沙东公司(mesoscalediscovery，msd)，盖瑟斯堡，md)和来自msd的特异性一抗测定在ser473和thr308磷酸化的akt。

在第1天，将pc3细胞(atcc#crl-14351)以25.000细胞/孔接种到perkinelmermw96板中，在75μl含有10％热灭活的fcs(胎牛血清)的完全培养基(dmem(杜氏改良培养基)高葡萄糖，aqmedia^tm，d0819，西格玛-奥德里奇(sigma-aldrich))中，并在37℃下，5％co2下孵育24小时。在第2天，加入化合物或dmso(二甲基亚砜)(0.3％)，并且细胞在37℃下，5％co2下，在总体积为100μl的培养基中进一步孵育60分钟。

根据磷酸化-akt(ser473)测定全细胞裂解液试剂盒(msd#k15100d-3)和磷酸化-akt(thr308)测定全细胞裂解液试剂盒(msd#k151dyd-3)中的供应商说明书，使用提供的裂解，封闭和洗涤缓冲液实施磷酸化测定。

简言之，在细胞处理期结束时，通过抽吸除去培养基，并且将粘附的细胞在50μl冰冷的裂解缓冲液中裂解。提供预先涂覆有磷酸化-akt(ser473和thr308)的捕获抗体的msd板。封闭后，添加来自组织培养板的裂解物，并洗涤板。然后，添加含有检测抗体(与电化学发光化合物-msdsulfo标签标记结合的抗全akt)的溶液。信号使用msdsectorimager6000检测并与磷酸-akt滴度成比例。

处理数据。针对测试化合物的对数浓度绘制抑制百分比，并且最佳拟合的s形对数浓度-效应曲线通过非线性回归分析计算出。从这些浓度-响应曲线，计算ic50值。使用五个浓度用于曲线拟合。

表b报告了所获得的ic50值(nm)：

组合物实例

如遍及这些实例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及具有式(i)的化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式、或n-氧化物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物；具体涉及这些示例性化合物中的任何一种。

用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：

1.片剂

2.悬浮液

制备用于经口给予的水性悬浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水加2到1ml。

3.可注射剂

通过在0.9％nacl溶液中或在按体积计10％丙二醇的水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)的活性成分来制备肠胃外组合物。

4.软膏剂

在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物，特别是相同量的任何示例性化合物。