相关申请的交叉引用本申请要求2014年12月23日提交的且标题为“processofmakingcenicrivirocandrelatedanalogs”的美国临时申请no.62/096,286的优先权权益，所述美国临时申请的公开内容在此为了所有目的通过引用以其整体并入。领域本公开涉及用于合成具有ccr5和/或ccr2拮抗作用的化合物或其盐的方法。背景已知cenicriviroc(cvc)抑制ccr5和ccr2受体并防止病毒进入人细胞，诸如hiv病毒(美国专利no.8,183,273)。cvc的合成之前也于美国专利申请no.10/506,955和国际专利公布no.wo2001017947中公开。本公开提供用于制备cvc、cvc盐或相关类似物的在工业上有利的方法，所述方法通过使用含氨基的亚砜衍生物的优化的酰胺键形成方法来实现以提供高纯度产物。合成cvc、cvc盐及相关类似物的常规方法导致出现非所需的杂质。因此，需要高纯度cvc和其制备方法。公开概述本公开提供用于制备化合物i(外消旋或光学纯形式的cvc)及形成其甲磺酸盐(化合物i-msoh)的方法途径。在一些实施方案中，化合物i和化合物i-msoh是外消旋的。在其它实施方案中，化合物i和化合物i-msoh包含光学活性的亚砜，诸如表示为(s)-化合物i-msoh的(s)-异构体。在一些实施方案中，化合物i-msoh通过添加甲磺酸(msoh)至化合物i合成。在一些实施方案中，化合物i通过化合物ii与化合物iii之间的反应合成：其中r1选自由以下组成的组：h、oh、cl、br、or2、ocor2和nhr2；并且其中r2选自由以下组成的组：h、烷基、经取代的烷基、芳基和经取代的芳基。在一些实施方案中，化合物i通过化合物ii(其中r1＝oh)(化合物ii-oh)与化合物iii之间的反应合成。在一些实施方案中，化合物ii-oh通过化合物iv与化合物v之间的反应合成：其中r3是ar1或or5；r4是ar2或or6；且r5和r6独立的选自由以下组成的组：h、烷基和经取代的烷基；或r5和r6一起形成经任选取代的烷基或经任选取代的芳基；ar1和ar2独立地为芳基或经取代的芳基。在一些实施方案中，对于化合物v，r3和r4均是ome，其表示为化合物v-ome。在一些实施方案中，化合物v从化合物vi合成。在一些实施方案中，本公开教导了使由从msoh产生的化合物i-msoh-a、i-msoh-b、i-msoh-c、i-msoh-d、i-msoh-e、(r)-i-msoh、vii、viii、ix和甲磺酸酯表示的杂质减到最少的方法途径。本公开包括用于制备8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh)的方法。例如，化合物i-msoh的合成包括形成(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)硼酸二甲酯(化合物v)，其随后用于形成高纯度8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh)。在一些实施方案中，化合物v通过以下方式制备：a)在加热下，于四氢呋喃(thf)中激活镁，b)通过在加热下添加一部分的1-溴-4-(2-丁氧基乙氧基)苯(化合物vi)至步骤a)的混合物引发格里纳德形成(grignardformation)，c)继续在加热下缓慢地添加剩余的化合物vi，d)冷却步骤c)的混合物至约-25℃并缓慢添加三甲氧基硼烷，和e)在约-25℃下搅拌步骤d的混合物约1小时，且然后将反应物升温至约20℃约1小时。在一些实施方案中，化合物vi与所用的三甲氧基硼烷的摩尔比是约1:1。在一些实施方案中，纯化合物vi用于步骤b)和/或c)中。在其它实施方案中，步骤c)需要反应在约55℃下搅拌约3小时至约5小时。在一个实施方案中，如本文所述合成的化合物v然后用于化合物ii-oh的合成中。在一些实施方案中，化合物ii-oh通过以下方式制备：a)通过添加碱性水溶液至化合物v的溶液形成两相混合物，b)添加催化剂和配体至步骤a)的混合物，c)添加8-溴-1-异丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物iv)至步骤b)的混合物并加热反应混合物，和d)酸化步骤c)的混合物。在一些实施方案中，步骤a)中所用的碱选自由以下组成的组：磷酸钾、碳酸钾、乙酸钾、氟化钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氟化铯及其组合。在一些实施方案中，步骤b)中所用的催化剂选自由以下组成的组：乙酸钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化钯、乙酰丙酮钯及其组合。在一些实施方案中，步骤b)中所用的配体选自由以下组成的组：三(邻甲苯基)膦、三苯基膦、三(叔丁基)膦、三环己基膦、吡啶、联吡啶、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘及其组合。在另一个实施方案中，步骤b)的催化剂体系包括乙酸钯和三(邻甲苯基)膦。在一些实施方案中，催化剂与配体的比率是约1:2。在其它实施方案中，步骤b)中所用的催化剂的量为相对于化合物iv的约0.001当量(equiv)至约2.500equiv。在另一个实施方案中，催化剂的量为相对于化合物iv的约0.001equiv至约0.005equiv。在一些实施方案中，在步骤a)至步骤d)之后或者在任何步骤a)至d)期间，使氮气鼓泡进入反应物。在一些实施方案中，化合物v以相对于化合物iv的约1.5equiv至约2.2equiv的量用于化合物ii-oh的形成中。在另一个实施方案中，将步骤c)的加热维持在≤65℃持续约2小时至约6小时并确保至化合物ii-oh的高转化。在其它实施方案中，在步骤d)之后的纯化步骤期间，添加含有或不含的炭至含化合物ii-oh的反应混合物。在另一个实施方案中，将含炭和/或和化合物ii-oh的混合物搅拌，且然后过滤。在一个实施方案中，炭与的比率为约1:2。在另一个实施方案中，在步骤d)之后的纯化步骤期间，添加至含化合物ii-oh的反应混合物、搅拌且然后过滤。在一个实施方案中，在步骤d)之后的纯化步骤期间，将反应混合物过滤以去除任何固体颗粒。在一些实施方案中，化合物ii-oh的纯化涉及反溶剂再结晶和/或热再结晶。在一些实施方案中，反溶剂再结晶中所用的反溶剂是庚烷以获得粗物质。在其它实施方案中，热再结晶包括以下步骤：i)在约70℃下用非质子极性溶剂和短链醇溶解从反溶剂再结晶获得的粗物质，ii)经约3小时至约7小时的时间段降低步骤i)的混合物的温度至约20℃，和iii)在约20℃下搅拌步骤ii)的混合物约2小时至约6小时。在一个实施方案中，非质子溶剂是乙酸乙酯。在另一个实施方案中，短链醇是异丙醇。在一些实施方案中，所公开的用于合成化合物ii-oh的方法提供约>97.5％纯度的化合物ii-oh。在另一个实施方案中，所公开的用于合成化合物ii-oh的方法提供约>98.0％纯度的化合物ii-oh。在一些实施方案中，所公开的用于合成化合物ii-oh的方法提供约>99.0％纯度的化合物ii-oh。在其它实施方案中，所公开的化合物ii-oh的合成导致存在约≤0.10％的4,4'-双(2-丁氧基乙氧基)联苯(化合物vii)。在其它实施方案中，所公开的化合物ii-oh的合成导致存在约≤0.20％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亚苯基)双(1-异丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸)(化合物viii)。在其它实施方案中，所公开的化合物ii-oh的合成导致存在约≤0.10％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亚苯基)双(1-异丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸)(化合物viii)。在一些实施方案中，所公开的化合物ii-oh的合成导致存在约≤0.05％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亚苯基)双(1-异丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸)(化合物viii)。在其它实施方案中，所公开的化合物ii-oh的合成导致存在约≤0.50％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ix)。在另一个实施方案中，所公开的化合物ii-oh的合成导致存在约≤0.25％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ix)。在一个实施方案中，所公开的化合物ii-oh的合成导致存在约≤0.15％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ix)。在一些实施方案中，所公开的化合物ii-oh的合成方导致在化合物ii-oh中存在约≤0.20％的8-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-a)。在其它实施方案中，所公开的化合物ii-oh的合成导致在化合物ii-oh中存在约≤0.10％的8-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-a)。在另一个实施方案中，所公开的化合物ii-oh的合成导致在化合物ii-oh中存在约≤0.05％的8-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-a)。在一些实施方案中，所公开的化合物ii-oh的合成导致在化合物ii-oh中存在约≤0.20％的1-异丁基-8-(4-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-b)。在一个实施方案中，所公开的化合物ii-oh的合成导致在化合物ii-oh中存在约≤0.10％的1-异丁基-8-(4-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-b)。在另一个实施方案中，所公开的化合物ii-oh的合成导致在化合物ii-oh中存在约≤0.05％的1-异丁基-8-(4-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-b)。在一个实施方案中，所公开的化合物ii-oh的合成导致在化合物ii-oh中存在约≤0.50％的8-(4-丁氧基苯基)-1-异丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-c)。在一些实施方案中，所公开的化合物ii-oh的合成导致在化合物ii-oh中存在约≤0.25％的8-(4-丁氧基苯基)-1-异丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-c)。在其它实施方案中，所公开的化合物ii-oh的合成导致在化合物ii-oh中存在约≤0.10％的8-(4-丁氧基苯基)-1-异丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-c)。本公开还描述了用于制备8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh)的方法。所公开的用于合成化合物i-msoh的方法包括a)使化合物ii与4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯胺(化合物iii)在碱的存在下反应以形成8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺(化合物i)，b)用水溶液猝灭步骤a)，c)添加甲磺酸，和d)使化合物i-msoh结晶。在一些实施方案中，化合物ii的r1选自由以下组成的组：h、oh、cl、br、or2、ocor2和nhr2且化合物ii的r2选自由以下组成的组：h、烷基、经取代的烷基、芳基和经取代的芳基。在一些实施方案中，化合物ii的r1是cl。在一个实施方案中，化合物ii的合成包括以下步骤：i)将化合物ii-oh溶解于溶剂中，和ii)添加氯化试剂至步骤i)的混合物。在一些实施方案中，氯化试剂选自由以下组成的组：亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯、光气及其组合。在一个实施方案中，氯化试剂是亚硫酰氯。在一些实施方案中，氯化试剂以相对于化合物ii-oh的约1.0equiv至约1.2equiv使用。在一些实施方案中，化合物i-msoh的合成的步骤a)使用二氯甲烷作为溶剂。在其它实施方案中，化合物i-msoh的合成的步骤a)使用吡啶作为碱。在另一个实施方案中，化合物i-msoh的合成的步骤a)使用光学纯的(s)-化合物iii作为化合物iii。在一些实施方案中，所用的化合物iii的量是相对于化合物ii-oh的约1.0equiv至约1.2equiv。在一些实施方案中，所用的甲磺酸的量是相对于化合物ii-oh的约0.97equiv至约1.02equiv。在其它实施方案中，甲磺酸与化合物ii-oh的比率为约1:1。在一些实施方案中，化合物i-msoh的合成的步骤b)使用柠檬酸作为水溶液。在其它实施方案中，化合物i-msoh的合成的步骤b)还包括萃取化合物i和用分子筛干燥经萃取的溶液。在一些实施方案中，化合物i-msoh的纯样品用于在化合物i-msoh的合成的结晶步骤d)中接种。在一些实施方案中，步骤d)的经接种的结晶溶液还包括以下步骤：在约0℃下搅拌搅拌以使其结晶，收集形成的晶体和用冷冻的乙酸乙酯洗涤经收集的晶体。在一个实施方案中，通过过滤收集形成的晶体。在其它实施方案中，需要通过在步骤d)之后采用热再结晶进行的进一步纯化。化合物i-msoh的热再结晶包括i)在约70℃下将步骤d)中获得的化合物i-msoh的粗晶体溶解于乙腈中，ii)经约1小时降低步骤i)的混合物的温度至约50℃至约55℃，iii)用化合物i-msoh接种步骤ii)，iv)在约50℃至约55℃下搅拌约6小时，v)降低步骤iii的混合物的温度至约20℃，vi)在约20℃下搅拌约8小时，vii)通过过滤收集晶体，和viii)用冷乙腈洗涤晶体。在一些实施方案中，所公开的合成化合物i-msoh的方法提供约>96.0％纯度的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合。在另一个实施方案中，所公开的用于合成化合物i-msoh的方法提供约>97.0％纯度的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合。在一个实施方案中，所公开的用于合成化合物i-msoh的方法提供约>98.0％纯度的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合。在一些实施方案中，所公开的用于合成化合物i-msoh的方法提供约>98.5％纯度的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合。在其它实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤1.0％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh)。在一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.80％或约≤0.50％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh)。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.25％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh)。在其它实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.20％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亚苯基)双(1-异丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸)(化合物viii)。在一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.10％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亚苯基)双(1-异丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸)(化合物viii)。在一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.05％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亚苯基)双(1-异丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸)(化合物viii)。在其它实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.20％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ix)。在一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.10％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ix)。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.05％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ix)。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.40％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亚苯基)双(1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺)二甲磺酸盐(化合物i-msoh-g)。在其它实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.30％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亚苯基)双(1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺)二甲磺酸盐(化合物i-msoh-g)。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.20％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亚苯基)双(1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺)二甲磺酸盐(化合物i-msoh-g)。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.15％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亚苯基)双(1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺)二甲磺酸盐(化合物i-msoh-g)。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.10％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亚苯基)双(1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺)二甲磺酸盐(化合物i-msoh-g)。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.25％的4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯胺(化合物iii)或其对映异构体、立体异构体或组合。在一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.15％的4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯胺(化合物iii)或其对映异构体、立体异构体或组合。在另一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.10％的4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯胺(化合物iii)或其对映异构体、立体异构体或组合。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤2000ppm的4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯胺(化合物iii)或其对映异构体、立体异构体或组合。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤1750ppm的4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯胺(化合物iii)或其对映异构体、立体异构体或组合。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤1500ppm的4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯胺(化合物iii)或其对映异构体、立体异构体或组合。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤1250ppm的4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯胺(化合物iii)或其对映异构体、立体异构体或组合。在一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤1500ppm的(s)-4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯胺((s)-化合物iii)。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.25％的8-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-a)。在一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.15％的8-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-a)。在另一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.10％的8-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-a)。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.25％的1-异丁基-8-(4-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-b)。在其它实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.15％的1-异丁基-8-(4-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-b)。在一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.10％的1-异丁基-8-(4-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-b)。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.40％的8-(4-丁氧基苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-c)。在其它实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.30％的8-(4-丁氧基苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-c)。在另一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.20％的8-(4-丁氧基苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-c)。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤2.0％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)磺酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-d)。在其它实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤1.0％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)磺酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-d)。在另一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.50％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)磺酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-d)。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.40％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)硫基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-e)。在其它实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.30％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)硫基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-e)。在另一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.20％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)硫基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-e)。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.40％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-f)。在其它实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.30％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-f)。在一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.20％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-f)。在一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.15％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物i-msoh-f)。在另一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤1.0％的由msoh产生的甲磺酸酯。在其它实施方案中，所公开的化合物i-msoh的合成导致存在约≤0.50％的由msoh产生的甲磺酸酯。在一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤0.25％的由msoh产生的甲磺酸酯。在一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤20ppm的由msoh产生的甲磺酸酯。在其它实施方案中，所公开的化合物i-msoh的合成导致存在约≤10ppm的由msoh产生的甲磺酸酯。在一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在约≤5ppm的由msoh产生的甲磺酸酯。在一些实施方案中，对于150mg剂量，化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合含有10ppm甲磺酸酯。在一个实施方案中，所公开的化合物i-msoh的合成产生(s)-化合物i-msoh。在一些实施方案中，所公开的合成提供大于96％纯度或大于98.5％纯度的(s)-化合物i-msoh。在一些实施方案中，所公开的(s)-化合物i-msoh的合成导致存在约≤1.00％的(r)-8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐((r)-化合物i-msoh)。在另一个实施方案中，所公开的(s)-化合物i-msoh的合成导致存在约≤0.50％的(r)-8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐((r)-化合物i-msoh)。在一个实施方案中，所公开的(s)-化合物i-msoh的合成导致存在约≤0.25％的(r)-8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-异丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸盐((r)-化合物i-msoh)。在一些实施方案中，所公开的化合物i-msoh或其对映异构体、立体异构体或组合的合成导致存在5.0％w/w或更少或2.0％w/w或更少含水量。在一些实施方案中，所公开的(s)-化合物i-msoh的合成导致存在≤3.0％的杂质，所述杂质包括(r)-化合物i-msoh但排除(s)-化合物iii。在一个实施方案中，所公开的(s)-化合物i-msoh的合成导致存在≤2.5％的杂质，所述杂质包括(r)-化合物i-msoh但排除(s)-化合物iii。在另一个实施方案中，所公开的(s)-化合物i-msoh的合成导致存在≤2.3％的杂质，所述杂质包括(r)-化合物i-msoh但排除(s)-化合物iii。在一些实施方案中，所公开的(s)-化合物i-msoh的合成导致存在≤2.0％的杂质，所述杂质包括(r)-化合物i-msoh但排除(s)-化合物iii。附图详述图1.显示(s)-化合物ii-oh的质子nmr(核磁共振光谱)谱。公开详述定义尽管以下术语据信为本领域的普通技术人员所熟知，但提出以下定义以促进对本文公开的主题的解释。术语“一种”或“一个”是指一个或多个此实体；例如，“一种卤素”是指一个或多个卤素或者至少一个卤素。因此，术语“一种”(或“一个”)、“一个或多个”以及“至少一个”在本文中可以互换使用。此外，通过不定冠词“一种”或“一个”引用“一种烷基基团”不排除以下可能性：除非上下文中明确另外要求存在一个或仅存在一个烷基基团，否则存在超过一个烷基基团。如本文所用，动词“包括/包含(comprise)”在说明书和权利要求书中使用，并且其词形变化形式以其非限制性涵义使用以意指该词后面的各项包括在内，但是没有特别提到的各项没有被排除。如本文所用，短语“烷基基团”是指具有1至约10个碳原子的直链、支链或环状烃。烷基基团的非限制实例包括c1-c10烷基基团，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。如本文所用，短语“芳基基团”是指具有6至14个碳原子的芳香族基团。芳基基团的非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基等。如本文所用，经任选取代的烷基基团和经任选取代的芳基基团中的短语“取代基”包括卤素原子(如氟、氯、溴、碘等)、硝基基团、氰基基团、经任选取代的羟基基团(如羟基基团、c1-c4烷氧基等)、经任选取代的硫醇基团(如硫醇、c1-c4烷硫基等)、经任选取代的氨基基团(如氨基、单-c1-c4烷基氨基、二-c1-c4烷基氨基、5-或6-元环状氨基基团诸如吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、吡咯和咪唑等)、经任选酯化的或经任选酰胺化的羧基基团(如羧基、c1-c4烷氧基羰基、氨甲酰基、单-c1-c4烷基氨甲酰基、二-c1-c4烷基氨甲酰基等)、经任选卤化的c1-c4烷氧基基团(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等)、经任选卤化的c1-c4烷氧基-c1-c4烷氧基基团(如甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、三氟甲氧基乙氧基、三氟乙氧基乙氧基等)、甲酰基基团、c2-c4烷酰基基团(如乙酰基、丙酰基等)和c1-c4烷基磺酰基基团(如甲磺酰基、乙磺酰基等)。如本文所用，短语“短链醇”是指含1-8个碳原子的醇。短链醇的非限制性实例包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇等。如本文所用，短语“非质子溶剂”或“非-质子溶剂”是指在强碱性反应物的存在下不容易去质子化的有机溶剂或有机溶剂混合物。非-质子溶剂的非限制性实例包括醚、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dmac)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1h)-嘧啶酮(dmpu)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(dmi)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、甲酰胺、n-甲基乙酰胺、n-甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、n,n-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺、二乙氧基甲烷、四氢呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、二乙醚、四氢吡喃、二异丙基醚、二丁基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲基醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲基醚、茴香醚、叔丁基甲基醚等。如本文所用，短语“质子溶剂”是指能够用作酸以使任何未反应的强碱性反应中间体质子化的溶剂或溶剂混合物。质子溶剂的非限制性实例包括水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-、2-或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、环己醇、苯甲醇、苯酚、甘油等。如本文所用，短语“份”当用于描述液体体积时是指在其中份所提及到的或之前所述的化合物、物质或液体的体积倍数的适当估值。例如，相对于化合物a的50份水意指使用为化合物a体积约50倍的水。如本文所用，符号“≤”意指“不大于”或“等于或小于”；“<”意指“小于”；“≥”意指“不小于”或“等于或大于”；和“>”意指“大于”。此外，数值当结合纯度或杂质含量使用时不仅包括精确数字而且还包括围绕数字的适当的范围。例如，短语“99.0％的纯度”表示约99.0％的纯度。用于合成化合物v的方法在一些实施方案中，化合物v表示硼酸、硼酸酯、频那醇硼烷、硼酸二聚体、硼酸三聚体、其混合物等。本领域通常应理解化合物v可呈现为硼酸的各种衍生物。在一些实施方案中，(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)硼酸二甲酯(化合物v-ome)通过1-溴-4-(2-丁氧基乙氧基)苯(化合物vi)的格里纳德形成和随后与三甲氧基硼烷反应来制备。在大规模批次中发现格里纳德引发(grignardinitiation)较难。之前的方法采用化合物vi的稀溶液，相对于化合物vi的约50-70份四氢呋喃(thf)。在含异丙基氯化镁(iprmgcl)的稀化合物vi溶液中引发非常缓慢，其仅在长期回流和添加增加量的化合物vi之后发生，从而使得浓度达到相对于化合物vi的约25份thf。除了在引发格里纳德时存在困难之外，还发现使用iprmgcl对随后的步骤具有不利作用(铃木偶联(suzukicoupling)步骤的更低转化；参见章节用于合成化合物ii-oh的方法(processforthesynthesisofcompoundii-oh))。在一些实施方案中，为了克服格里纳德引发问题，在格里纳德形成之前，通过加热和搅动进行的镁屑的激活步骤是必需的。在一些实施方案中，将镁屑在约9份的似醚溶剂(etherealsolvent)(诸如thf)中搅拌约1小时。随后，可通过蒸馏将溶剂减少至约3份。在一些实施方案中，格里纳德引发挑战通过使用纯化合物vi以提供比之前的方法更浓的溶液解决。在一些实施方案中，经至少15分钟的时间段，未经稀释地添加化合物vi总量的约20％至激活的镁屑的溶液，同时控制放热，使得将反应温度维持低于溶剂沸点。将所得的溶液在溶剂的沸点处或周围加热约1小时至约4小时。然后将反应混合物冷却约10℃并用相同的溶剂如前所述稀释(5份)。在一些实施方案中，该公开的格里纳德引发步骤导致完全遗漏iprmgcl。在一些实施方案中，经约30分钟至约1小时的时间段，向进一步稀释的热引发的格里纳德溶液(grignardsolution)，未经稀释地缓慢添加剩余的化合物vi。添加化合物vi是放热的且在添加期间将反应混合物小心维持在低于沸点。在一些实施方案中，将所得的混合物搅拌并加热至低于溶剂沸点的温度(例如对于thf约55℃)持续约3小时至约4小时。在一些实施方案中，可延长加热时间直至高效液相色谱(hplc)分析表明剩余少于约1％的化合物vi。应注意延长的加热时间对随后步骤的产率或防止关键杂质形成方面无有益影响。之前用于合成化合物v-ome的方法途径涉及冷却格里纳德混合物(grignardmixture)至约-15℃和添加三甲氧基硼烷于thf中的溶液。本发明人发现该温度范围不是任选的且导致更低的产率和较高的杂质。此外，发现反应对三甲氧基硼烷的添加速率敏感。考虑到以上发现结果，在一些实施方案中，将格里纳德混合物(一旦形成完成)冷却至约-25℃并经约2小时分批添加纯三甲氧基硼烷。在完成三甲氧基硼烷添加之后将反应混合物在约-25℃下搅拌约1小时至约2小时，然后升温至约20℃并搅拌约1小时至约2小时以提供化合物v-ome。在一些实施方案中，将纯三甲氧基硼烷冷冻然后添加至格里纳德混合物。在一些实施方案中，镁屑、化合物vi和三甲氧基硼烷的比率为约1.08:1:1。在一些实施方案中，无水溶剂用于合成化合物v。在其它实施方案中，将用于合成化合物v的反应物维持在氮气或氩气大气压下，并将反应容器和设备在使用前先除去水分。在一些实施方案中，化合物vi和三甲氧基硼烷均以纯溶液使用以使反应器使用减到最少。应注意过滤粗化合物v-ome以去除过量的镁和镁盐并非必需的，因为就防止关键杂质形成而言其对随后的步骤没有影响。用于合成化合物ii-oh的方法在一些实施方案中，通过化合物iv与化合物v之间的反应制备化合物ii-oh。在其它实施方案中，通过化合物iv与化合物v之间的过渡金属催化的方法(诸如铃木偶联反应)制备化合物ii-oh。在一个实施方案中，所用的化合物v的量为相对于化合物iv的约1当量(equiv)至约3equiv。在其它实施方案中，所用的化合物v的量为相对于化合物iv的约2equiv。之前用于合成化合物ii-oh的方法也涉及铃木偶联反应，其中向含化合物v的反应混合物载入乙酸钯(pd(oac)2)催化剂和三苯基膦配体(pph3)，之后添加碱水溶液(水和固体碱)。该合成途径产生中等产率(约55％至约64％产率)的化合物ii-oh，其纯度在约92％至约99％的范围内。在一些实施方案中，发现在添加钯(pd)催化剂和配体之前添加碱水溶液以形成两相混合物有益于减少由化合物v的自偶联(homo-coupling)产生的化合物vii杂质。在一些实施方案中，将碱于约6.5份水中的溶液添加至如前所述制备的含化合物v的反应混合物。在其它实施方案中，碱可选自由以下组成的组：碱性碳酸盐(碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钾、碳酸氢钠等)、碱金属乙酸盐(乙酸钾、乙酸钠等)、碱金属磷酸盐(磷酸钾、磷酸钠等)、碱金属氟化物(氟化钾、氟化铯等)、碱金属烷氧化物(叔丁醇钾、叔丁醇钠等)、碱金属氢氧化物(氢氧化钾、氢氧化钠等)和有机碱诸如烷基胺(三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等)吡啶(吡啶、二甲基氨基吡啶等)、环胺(吗啉、4-甲基吗啉等)及其组合。在一个实施方案中，碱是碳酸钾(k2co3)。在一些实施方案中，碱的当量是相对于化合物iv的约1equiv至约8equiv。在一些实施方案中，添加碱水溶液经至少30分钟至至少1小时的时间段进行。发现缓慢添加碱溶液在铃木偶联反应的产率方面很关键。不受任何理论约束，这经推测是由于防止在两相混合物形成期间盐形成。之前的铃木偶联反应的合成途径当以大规模进行时出现关于反应转化的问题。发现通过将n2直接鼓泡至反应混合物中来用氮气(n2)吹扫双相反应混合物约1小时以去除空气内含物(诸如氧气)提供所需的反应转化。该过程被称为脱气。也发现使反应混合物脱气有益于减少来自铃木偶联步骤的化合物vii杂质。在一些实施方案中，向脱气的含化合物v的双相反应混合物添加pd-催化剂和配体。之前的合成途径使用通过添加pd(oac)2和pph3获得的四(三苯基膦)钯(pd(pph3)4)催化剂体系。使用pd(pph3)4催化剂体系的铃木反应(suzukireaction)的产率并非最优的，如由化合物ii-oh的中等产率(约55％至约64％产率)表示。进行催化剂体系的进一步优化以提高产率并减少化合物viii杂质。如实施例1和表1所述，pd(pph3)4催化剂体系的优化证实仅当催化剂载量显著增加(约2mol％至约10mol％，表1条目6)时或当将反应回流基本上更久的时间(约27小时，条目5)时实现良好转化。也注意到当采用高催化剂载量时，化合物viii杂质的量显著更低(0.04％，条目6)；然而，高催化剂载量干扰产物的结晶。此外，降低铃木偶联反应温度显示防止化合物viii杂质不成功。接下来，如实施例2和表2所示考虑不同的催化剂体系。去除膦配体(表2，条目1)显示对反应转化有害。本发明人发现相较于之前的pd(pph3)4催化剂体系，pd(oac)2/p(o-tol)3的催化剂体系增加了反应产率(约80-85％)和产物纯度(>99％)。此外，使用新发现的pd(oac)2/p(o-tol)3催化剂体系，可将催化剂载量从约2mol％显著最小化至约0.25mol％。还注意到使用所公开的催化剂体系，使反应脱气不影响转化速率、产物纯度或化合物viii的量。来自实施例1-2的催化剂优化研究均表明化合物viii杂质的量几乎与铃木偶联反应条件无关。在一些实施方案中，添加pd-催化剂和配体至含化合物v的反应双相反应混合物。在一些实施方案中，pd-催化剂可为pd(0)物质或pd(ii)物质。pd-催化剂的非限制性实例包括四(三苯基膦)钯(pd(pph3)4)、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(三-叔丁基膦)钯、双[1,2-双(二苯基膦)乙烷]钯(bis[1,2-bis(diphenylphophino)ethane]palladium)、双(三环己基膦)钯、乙酸钯(pd(oac)2)、氯化钯(pdcl2)、二氯双(三苯基膦)钯、乙酰丙酮钯、溴化钯、碘化钯、氰化钯、氢氧化钯、硝酸钯、四氨合氯化钯(ii)水合物、二亚硝基二氨钯(dinitrodiamminepalladium)、二-μ-氯双(η-烯丙基)钯、二氯双(苯甲腈)钯、二氯双(乙腈)钯、丙酸钯、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(ii)、四(三-邻甲苯基膦)钯、四(三-叔丁基膦)钯、双(1,2-双(二苯基膦)乙烷)钯、双(1,1′-双(二苯基膦)二茂铁)钯、四(三乙基亚磷酸酯)钯及其组合。在一些实施方案中，配体选自由以下组成的组：膦配体(三甲苯基膦、三苯基膦、三甲基膦、三乙基膦、三甲基亚磷酸酯、三乙基亚磷酸酯、三-正丁基亚磷酸酯、三-叔丁基膦、二-叔丁基甲基膦等)、氮基配体(吡啶、联吡啶等)、nhc配体(n,n′-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基等)及其组合。在一些实施方案中，pd-催化剂/配体体系是pd(oac)2/p(o-tol)3。在其它实施方案中，在使反应混合物连续脱气下添加pd-催化剂和配体。在一些实施方案中，所用的pd-催化剂的量为相对于化合物iv的约0.001mol％至约10.0mol％。在一个实施方案中，所用的pd-催化剂的量为相对于化合物iv的约0.05mol％至约0.25mol％。在一些实施方案中，配体与pd-催化剂的比率为约1:1至约3:1。在一些实施方案中，配体与pd-催化剂的比率为约2:1。在一些实施方案中，添加化合物iv至含化合物v和pd-催化剂/配体体系的两相混合物。在一个实施方案中，在使反应混合物连续脱气下添加化合物iv。在一些实施方案中，在添加化合物iv之后将反应混合物加热约2小时至约5小时且然后冷却至环境温度。在一些实施方案中，将反应混合物加热至不超过65℃。注意到当将温度升高高于65℃时，pd-催化剂变得失活。例如，设置在90℃的温度下的铃木反应不完全。在一个实施方案中，将反应物加热直至hplc分析表明剩余≤2％化合物iv且表明化合物ii-oh形成。在一些实施方案中，一旦通过hplc认为反应完成，将反应物冷却至环境温度并将反应混合物的ph使用酸水溶液调节至约2.0至约3.0。在一些实施方案中，使用盐酸(hcl)。在一些实施方案中，化合物v是化合物v-ome。纯化化合物ii-oh之前的化合物ii-oh的纯化方法需要两次热再结晶和两次炭处理。在一些实施方案中，所公开的纯化方法需要一次炭处理、一次反溶剂再结晶和/或一次热再结晶。在一些实施方案中，将含粗化合物ii-oh的经酸化的双相反应混合物分离为水层和有机层。在一些实施方案中，将所得的水层用有机溶剂萃取。在一个实施方案中，将水层用甲苯(约10份)萃取。在一些实施方案中，将合并的有机层的体积减少至约6.5份。在一些实施方案中，将合并的有机层的体积通过蒸馏减少。在一些实施方案中，将所得的减少的有机层用炭处理。在其它实施方案中，将所得的减少的有机层用炭和处理。在一个实施方案中，炭与的比率按重量计为约1:2。在一些实施方案中，将含炭的反应混合物在环境温度下搅拌约1小时至约5小时。然后，在其它实施方案中，过滤炭并将反应物体积减少至约3份。在一个实施方案中，将体积通过蒸馏减少。在一些实施方案中，反溶剂再结晶用于纯化化合物ii-oh。向减少的粗混合物添加极性溶剂(诸如异丙醇和乙酸乙酯)，并将其浓缩为油状物。在一个实施方案中，经约1小时的时间段，分批添加非-极性反溶剂至粗油混合物。将所得的混悬液在环境温度下搅拌约1小时至约8小时。在一些实施方案中，然后通过过滤收集沉淀的晶体。在一些实施方案中，不再循环母液以从反应容器去除任何剩余的晶体；相反，可使用新鲜溶剂添加多重溶剂洗涤。在一些实施方案中，反溶剂是庚烷。在其它实施方案中，极性溶剂是异丙醇或异丙醇和乙酸乙酯的混合物。在一些实施方案中，在不添加反溶剂的情况下产物沉淀。在一些实施方案中，热再结晶用于纯化化合物ii-oh。将含化合物ii-oh的粗物质或化合物ii-oh的粗晶体在升高的温度下溶解于极性溶剂(诸如异丙醇和乙酸乙酯)中。将溶液的温度缓慢降低至环境温度并搅拌直至再结晶完成且然后将晶体通过过滤收集。在一些实施方案中，所用的极性溶剂是异丙醇或异丙醇和乙酸乙酯混合物。在一些实施方案中，将粗化合物ii-oh在约70℃下溶解于约9:1比率的异丙醇和乙酸乙酯的混合物中。在其它实施方案中，将热溶液的温度每约1小时降低约10℃，直至其达到环境温度。在一些实施方案中，一旦冷却溶剂至环境温度，就将溶液搅拌约2小时至约6小时。在一些实施方案中，通过过滤收集所得的晶体。在一些实施方案中，不再循环母液以从反应容器去除任何剩余的晶体；相反，可使用新鲜溶剂添加多重溶剂洗涤。再结晶溶剂研究揭示当在仅异丙醇中进行热再结晶时，化合物ii-oh的回收率较高(90-93％)且将杂质化合物viii减少约50-60％。当在仅乙酸乙酯中进行热再结晶时，化合物ii-oh的回收率比异丙醇体系低(70-75％)，但杂质化合物viii的减少更多(减少80-83％)。当在异丙醇和乙酸乙酯的混合物中进行热再结晶时，获得化合物ii-oh的高回收率(90-92％)和杂质化合物viii的有效减少(减少75-80％)两者。在一些实施方案中，使用反溶剂再结晶和热再结晶两者。在一些实施方案中，反溶剂再结晶和热再结晶的组合显著减少杂质化合物viii和ix。在一些实施方案中，可重复再结晶步骤以达到所需纯度。在其它实施方案中，在所公开的用于合成如本文所述的化合物ii-oh的方法之后，化合物ii-oh的纯度>97.5％，具有≤0.20％的化合物vii、具有≤0.20％的化合物viii且具有≤0.50％的化合物ix。在一些实施方案中，在所公开的用于合成如本文所述的化合物ii-oh的方法之后，化合物ii-oh的纯度>97.5％，具有≤0.10％的化合物vii、具有≤0.10％的化合物viii且具有≤0.25％的化合物ix。在一个实施方案中，在所公开的用于合成如本文所述的化合物ii-oh的方法之后，化合物ii-oh的纯度>97.5％，具有≤0.05％的化合物vii、具有≤0.05％的化合物viii且具有≤0.15％的化合物ix。在一个实施方案中，在所公开的用于合成如本文所述的化合物ii-oh的方法之后，化合物ii-oh的纯度>97.5％，具有≤0.20％的化合物ii-oh-a、具有≤0.20％的化合物ii-oh-b且具有≤0.50％的化合物ii-oh-c。在另一个实施方案中，在所公开的用于合成如本文所述的化合物ii-oh的方法之后，化合物ii-oh的纯度>97.5％，具有≤0.10％的化合物ii-oh-a、具有≤0.10％的化合物ii-oh-b且具有≤0.25％的化合物ii-oh-c。在一些实施方案中，在所公开的用于合成如本文所述的化合物ii-oh的方法之后，化合物ii-oh的纯度>97.5％，具有≤0.05％的化合物ii-oh-a、具有≤0.05％的化合物ii-oh-b且具有≤0.15％的化合物ii-oh-c。在一个实施方案中，在所公开的用于合成如本文所述的化合物ii-oh的方法之后，化合物ii-oh的纯度>98.0％。在一个实施方案中，在所公开的用于合成如本文所述的化合物ii-oh的方法之后，化合物ii-oh的纯度>99.0％。制备化合物i之前用于制备化合物i和随后的化合物i-msoh的方法提出了在终产物中存在化合物ii-oh(原料)的挑战。发现化合物ii-oh的形成依赖于反应的若干步骤或特征。第一，形成酰基氯化合物ii-cl(化合物ii，其中r1＝cl)。第二，反应的溶剂选择影响所产生的化合物ii-oh的量。第三，是考虑盐形成步骤。本文所述的所公开的方法解决了这些挑战并描述了显著减少化合物ii-oh形成的方案。在一些实施方案中，化合物i通过化合物ii与化合物iii之间的反应合成。在一些实施方案中，使化合物ii-oh与氯化试剂反应以形成化合物ii-cl。在一些实施方案中，化合物ii-cl与化合物iii反应以形成化合物i。在一些实施方案中，将化合物ii-oh溶解于溶剂中并添加氯化试剂以产生化合物ii-cl。在一些实施方案中，所用的溶剂包括但不限于四氢呋喃(thf)、二甲基甲酰胺(dmf)、二乙醚和二氯甲烷(dcm)。在一个实施方案中，溶剂是二氯甲烷。之前的方法使用thf作为溶剂用于在添加dmf的情况下酰基氯形成。已发现当dcm用作为溶剂用于酰基氯形成时，可使化合物ii-oh的形成减到最少。在添加氯化试剂之前，将含化合物ii-oh的溶液冷却至低于环境温度。在一些实施方案中，将含化合物ii-oh的溶液冷却至约10℃至约15℃。在一些实施方案中，经约10分钟至约30分钟添加氯化试剂同时将溶液维持低于环境温度。在一些实施方案中，将混合物维持在约10℃至约15℃并搅拌约2小时至约4小时，然后冷却至约0℃或更低。在一个实施方案中，将反应物搅拌直至hplc分析表明存在≤3.0％的化合物ii-oh。氯化试剂的非限制性实例包括亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯、光气等或其组合。在一个实施方案中，氯化试剂是亚硫酰氯。在另一个实施方案中，使用相对于化合物ii-oh的约1.0equiv至约2.0equiv的氯化试剂。在一个实施方案中，使用相对于化合物ii-oh的约1.0当量至约1.1equiv的氯化试剂。在另一个实施方案中，氯化试剂与化合物ii-oh的比率为约1:1。在单独的反应容器中，将化合物iii与碱溶解于溶剂中。向化合物iii和碱的溶液缓慢添加化合物ii-cl的溶液。在一些实施方案中，用于溶解化合物iii的溶剂可为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷及其混合物。在一个实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，将反应物在添加化合物iii之前冷却至约0℃。在一个实施方案中，将反应物在添加化合物iii之后维持在约0℃持续约3小时至约7小时，直至hplc分析表明存在≤0.5％的化合物ii-cl。在另一个实施方案中，使用相对于化合物ii-oh的约1.0equi至约1.2equiv的化合物iii。在一些实施方案中，使用约1equiv至约4equiv的碱。碱的非限制性实例包括碱性碳酸盐(碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钾、碳酸氢钠等)、碱金属乙酸盐(乙酸钾、乙酸钠等)、碱金属磷酸盐(磷酸钾、磷酸钠等)、碱金属氟化物(氟化钾、氟化铯等)、碱金属烷氧化物(叔丁醇钾、叔丁醇钠等)、碱金属氢氧化物(氢氧化钾、氢氧化钠等)和有机碱诸如烷基胺(三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等)吡啶(吡啶、二甲基氨基吡啶等)、环胺(吗啉、4-甲基吗啉等)及其组合。在一个实施方案中，碱是吡啶。在一些实施方案中，吡啶与化合物ii-cl反应以形成吡啶-hcl盐并且剧烈搅动对防止盐聚集可能是必要的。在一个实施方案中，在表明化合物ii-cl转化为化合物i之后，反应混合物被酸化。在一些实施方案中，使用柠檬酸溶液酸化含粗化合物i的反应混合物。在一个实施方案中，使用相对于化合物ii-oh的于约10份水中的约1.5equiv至约2.0equiv的柠檬酸，并经约30分钟至约1小时添加。在一个实施方案中，添加冷冻的柠檬酸水溶液至冷却的反应混合物，同时维持内部温度为约0℃。在一些实施方案中，去除挥发性溶剂以提供约13份的总体积。在其它实施方案中，添加不同的溶剂(约5份)至减少的反应混合物，并再次减少以提供约13份的总体积。在一些实施方案中，使用极性溶剂诸如乙酸乙酯。在其它实施方案中，在减压下去除溶剂。在一些实施方案中，将由大部分酸性水层组成的减少的反应混合物用约10份的极性溶剂诸如乙酸乙酯萃取。在一些实施方案中，将含所需的产物化合物i的有机层用水溶液(例如用碳酸氢钠溶液和盐水)洗涤数次。研究化合物i在后处理程序期间的稳定性。已证明化合物i在后处理期间对光不是特别敏感并且使用透明的反应容器或琥珀色反应容器不显示化合物i水解为化合物ii-oh增加。此外，在后处理程序期间在各ph和温度下研究化合物i；然而，发现化合物i水解为化合物ii-oh增加无关。尽管仍然可能的是化合物i可在后处理期间水解为化合物ii-oh，酰胺键在后处理条件下相当稳定。发现由萃取后处理产生的有机层中的含水量对化合物i的盐形成(化合物i-msoh)的总产率有影响。在一些实施方案中，在盐形成期间水的存在增加了化合物i水解回化合物ii-oh，因此严格的干燥过程是理想的。在一些实施方案中，将含化合物i的有机层用粉状分子筛干燥。在一些实施方案中，将所得的浆液在通过过滤去除分子筛之前在环境温度下搅拌约15小时至约30小时。将过滤的分子筛用极性溶剂诸如乙酸乙酯洗涤。在一些实施方案中，通过滴定测定残余水含量。在一些实施方案中，可重复使用分子筛的干燥步骤直至残余水≤2.5％。在一些实施方案中，一旦将含化合物i的有机层干燥并测定为基本上不含水，就去除溶剂以得到约3份的总体积。在一些实施方案中，通过蒸馏去除溶剂。在其它实施方案中，在溶剂减少之前或之后，通过hplc测定溶液以计算存在的化合物i的量。制备化合物i-msoh在一些实施方案中，向化合物i的浓粗溶液添加约4份的溶剂。在一个实施方案中，所用的溶剂是乙腈。向含化合物i的溶液添加甲磺酸(msoh)。在一些实施方案中，一次性添加msoh。在其它实施方案中，使用如通过hplc测定所测定的相对于化合物i的约0.9equiv至约1.5equiv的msoh。在一个实施方案中，使用约0.97equiv至约1.02equiv的msoh。在一些实施方案中，将msoh用另外的溶剂诸如乙腈或乙酸乙酯洗涤至含化合物i和msoh的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌约30分钟至约1小时。已发现过量的msoh通过水解化合物i的酰胺键对化合物ii-oh的形成具有不利作用，因此化合物i的精确测定对于测定存在的化合物i的精确量和在盐形成期间获得1:1化学计量比所需的msoh的精确量是关键的。在一个实施方案中，使用1:1比率的化合物i和msoh以使酰胺键水解减到最少。在一个实施方案中，将化合物i转化为化合物i-msoh的步骤中所用的溶剂不含醇溶剂。已发现反应中残余水平的醇溶剂(如甲醇、乙醇等)导致甲磺酸酯污染化合物i-msoh。这些所得的甲磺酸酯是已知的诱变剂。在一些实施方案中，在结晶之前，将反应混合物用盐水洗涤并使用分子筛干燥。在一些情况下，已确定反应混合物中存在的微量的水可阻止结晶发生和/或导致较低的化合物i-msoh产率。不希望受到任何理论的束缚，具有较高含水量的体系中产生的较低的产率是由于较高的水解速率产生化合物ii-oh，所述化合物ii-oh在具有较高含水量的研究中以更高浓度存在于母液中。在一些实施方案中，为了使化合物i-msoh从反应混合物结晶，化合物i-msoh的纯样品用作晶种。在一些实施方案中，将接种或未接种的溶液在环境温度下搅拌约6小时至约10小时。此外，在一些实施方案中，将溶液在约0℃下搅拌约6小时至约10小时。在一些实施方案中，将经沉淀的晶体通过过滤收集。在一些实施方案中，将晶体用冷溶剂诸如乙酸乙酯洗涤以获得粗化合物i-msoh。在一些实施方案中，将化合物i-msoh的粗晶体使用热再结晶技术进一步纯化。在一些实施方案中，将化合物i-msoh的晶体在升高的温度下溶解于溶剂(约10份)中。在其它实施方案中，将化合物i-msoh的晶体在约70℃下溶解于乙腈中。将化合物i-msoh的热溶液经约1小时的时间段缓慢冷却至约50℃至约55℃。在一些实施方案中，将化合物i-msoh的溶液在约50℃至约55℃下用化合物i-msoh的纯样品接种。在一些实施方案中，将接种或未接种的溶液在约50℃至约55℃下搅拌约4小时至约8小时。在一些实施方案中，将热溶液经约1小时冷却至环境温度并在环境温度下搅拌约6小时至约10小时。在一个实施方案中，使化合物i-msoh从乙腈热再结晶减少了包括甲磺酸酯的污染。在一些实施方案中，通过过滤收集沉淀的化合物i-msoh晶体。在其它实施方案中，将经过滤的化合物i-msoh晶体用乙腈洗涤。在一个实施方案中，将经过滤的化合物i-msoh晶体用冷乙腈洗涤。晶体的纯度通过滴定和hplc来测定。如果有必要，可重复热再结晶直至获得所需的纯度。在一些实施方案中，将经过滤的化合物i-msoh晶体在减压下干燥。在其它实施方案中，将经干燥的晶体通过粉磨机和喷磨机等进一步磨成粉。在显微镜下对化合物i-msoh晶体的研究揭示晶体表面随着时间推移变成油性的，这被认为是由于晶体表面的水解导致的。发现乙腈是化合物ii-oh相较于化合物i-msoh更溶于其中的溶剂。因此，在再结晶后，用乙腈洗涤经过滤的晶体是有益的。在一些实施方案中，由于化合物i-msoh也可在一定程度上溶于乙腈中，因此应使用冷乙腈洗涤晶体并且洗涤的体积和频率应限制为用约2份体积至约3份体积洗涤约两次。化合物i或化合物i-msoh的水解在水或酸的存在下是容易的。在一些实施方案中，在化合物i-msoh的纯化步骤之前和期间反应混合物应为基本上无水的。在其它实施方案中，在化合物i-msoh的纯化步骤之前和期间反应混合物应为基本上无酸水溶液的。在一些实施方案中，在整个化合物i-msoh的盐形成和纯化步骤期间应保持轻柔搅动。在一些实施方案中，反应中用于获得化合物i或化合物i-msoh的化合物iii是光学纯的。在这种情况下，其将产生光学纯的化合物i或光学纯的化合物i-msoh。在一个实施方案中，化合物iii是(s)-化合物iii。在另一个实施方案中，化合物i-msoh是(s)-化合物i-msoh。在一些实施方案中，所述公开的合成化合物ii-oh的方法及其随后用于所公开的合成化合物i-msoh的方法中产生高纯度化合物i-msoh，所述高纯度化合物i-msoh基本上不含由msoh产生的化合物i-msoh-a、i-msoh-b、i-msoh-c、i-msoh-d、i-msoh-e、i-msoh-f、i-msoh-g、ii-oh、iii、vi、vii、viii、ix和甲磺酸酯。在一些实施方案中，本文公开的如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将产生>96％纯度。在其它实施方案中，本文公开的如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将产生>97％纯度。在一个实施方案中，本文公开的如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将产生>98％纯度。在另一个实施方案中，本文公开的如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将产生>99％纯度。在一些实施方案中，所公开的合成化合物ii-oh的方法及其随后用于所公开的合成化合物i-msoh的方法中产生高纯度(s)-化合物i-msoh，所述高纯度(s)-化合物i-msoh基本上不含由msoh产生的(r)-化合物i-msoh、r或s形式的(i-msoh-a、i-msoh-b、i-msoh-c、i-msoh-d、i-msoh-e、i-msoh-f、i-msoh-g)、ii-oh、iii、vi、vii、viii、ix和甲磺酸酯。在一些实施方案中，本文公开的如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将导致>96％纯度。在其它实施方案中，本文公开的如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将导致>97％纯度。在一个实施方案中，本文公开的如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将产生>98％纯度。在另一个实施方案中，本文公开的如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将产生>99％纯度。在其它实施方案中，如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将含有≤0.2％的每种杂质，所述杂质包括化合物i-msoh-a、i-msoh-b、i-msoh-c、i-msoh-f、i-msoh-g、vii、viii和ix。在其它实施方案中，如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将含有≤1.0％、≤0.8％、≤0.6％,或≤0.4％的每种杂质，所述杂质包括i-msoh-d和化合物ii-oh。在其它实施方案中，如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将含有≤1,500ppm的化合物iii。在另一个实施方案中，如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将含有≤0.3％的每种杂质，所述杂质包括化合物i-msoh-c、i-msoh-e和i-msoh-f。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将含有≤0.002％(20ppm)由msoh产生的甲磺酸酯。在一些实施方案中，对于150mg剂量，化合物i-msoh含有≤0.002％(20ppm)甲磺酸酯。在一些实施方案中，对于150mg剂量，化合物i-msoh含有≤15ppm甲磺酸酯。在一个实施方案中，对于150mg剂量，化合物i-msoh含有≤0.001％(10ppm)甲磺酸酯。在其它实施方案中，如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将含有≤0.3％的每种杂质，所述杂质包括化合物i-msoh-a、i-msoh-b、i-msoh-c、i-msoh-f、i-msoh-g、vii、viii和ix。在其它实施方案中，如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将含有≤0.5％的每种杂质，所述杂质包括i-msoh-d和化合物ii-oh。在其它实施方案中，如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将含有≤1,000ppm的化合物iii。在另一个实施方案中，如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将含有≤0.15％的每种杂质，所述杂质包括化合物i-msoh-c、i-msoh-e和i-msoh-f、vii、viii和ix。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将含有≤0.001％(10ppm)由msoh产生的甲磺酸酯。在其它实施方案中，如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将含有≤0.05％的每种杂质，所述杂质包括化合物i-msoh-a、i-msoh-b、i-msoh-c、i-msoh-f、i-msoh-g、vii、viii和ix。在其它实施方案中，如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将含有≤0.30％的每种杂质，所述杂质包括化合物i-msoh-d和化合物ii-oh。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将含有≤0.1％的每种杂质，所述杂质包括i-msoh-a、i-msoh-b、i-msoh-c、i-msoh-f、i-msoh-g、vii、viii和ix。在其它实施方案中，如通过所公开的方法合成的化合物i-msoh将含有≤0.15％的每种杂质，所述杂质包括化合物i-msoh-d和化合物ii-oh。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤1.0％的(r)-化合物i-msoh。在另一个实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤0.5％的(r)-化合物i-msoh。在一个实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤0.25％的(r)-化合物i-msoh。在一个实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤0.20％的(r)-化合物i-msoh。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过美国药典(u.s.pharmacopeia)(usp)<921>，方法1c测量的≤5.0％w/w含水量。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<921>，方法1c测量的≤2.5％w/w含水量。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<921>，方法1c测量的≤2.0％w/w含水量。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<921>，方法1c测量的≤1.0％w/w含水量。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤20％w/w甲磺酸。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤15％w/w甲磺酸。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤13％w/w甲磺酸。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有约5％至约15％w/w甲磺酸。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有约11％至约13％w/w甲磺酸。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤500ppm乙腈作为残余溶剂。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤425ppm乙腈作为残余溶剂。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤410ppm乙腈作为残余溶剂。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤350ppm乙腈作为残余溶剂。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤7500ppm乙酸乙酯作为残余溶剂。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤5000ppm乙酸乙酯作为残余溶剂。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤4000ppm乙酸乙酯作为残余溶剂。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤300ppm吡啶作为残余溶剂。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤200ppm吡啶作为残余溶剂。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤100ppm吡啶作为残余溶剂。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤750ppm二氯甲烷作为残余溶剂。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤600ppm氯甲烷作为残余溶剂。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有≤500ppm二氯甲烷作为残余溶剂。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤1.0ppm镉元素杂质和/或≤1.0ppm铅。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤0.5ppm镉元素杂质和/或≤0.5ppm铅。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤0.25ppm镉元素杂质和/或≤0.25ppm铅。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤2.0ppm砷元素杂质。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤1.5ppm砷元素杂质。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤1.0ppm砷元素杂质。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤10.0ppm汞元素杂质和/或≤10.0ppm钴。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤5.0ppm汞元素杂质和/或≤5.0ppm钴。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤3.0ppm汞元素杂质和/或≤2.5ppm钴。在一个实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤2.0ppm汞元素杂质。在一个实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤2.0ppm钴元素杂质。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤20.0ppm钒元素杂质和/或≤20.0ppm钯。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤10.0ppm钒元素杂质和/或≤10.0ppm钯。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤5.0ppm钒元素杂质和/或≤5.0ppm钯。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤30.0ppm镍元素杂质。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤20.0ppm镍元素杂质。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤10.0ppm镍元素杂质。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤1500ppm铬元素杂质。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤1250ppm铬元素杂质。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤1100ppm铬元素杂质。在一个实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤1000ppm铬元素杂质。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤500ppm钼元素杂质。在一些实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤300ppm钼元素杂质。在一个实施方案中，如通过所公开的方法合成的(s)-化合物i-msoh将含有如通过usp<232>测量的≤250ppm钼元素杂质。实施例除非另外指出，否则使用标准hplc分析评估化合物的纯度。例如，尺寸为4.6cmx150cm,5微米的capcellpakc18柱(shisedo)与pda290nm检测器一起使用。将柱温设置为40℃，并且两个流动相为a：100％0.05mnh4oac/水和b：100％乙腈。将流动速率设置为1.0ml/min，其运行时间为每个样品约45-60分钟。注入体积为10μl。在不同的体系中，clark仪器与pda293nm检测器一起使用。注入体积为20μl且运行时间为每个样品120分钟。实施例1：使用pd(pph3)4体系优化铃木偶联表1描述了使用pd(pph3)4催化剂体系对化合物iv与化合物v-ome之间的铃木偶联反应进行的优化努力。表1中呈现的反应使用化合物iv(5g,1equiv)、化合物v-ome(2equiv)和碱(6.3equiv)于溶剂中(相对于化合物iv的比率v/w)，并在回流下加热。这一系列实验显示使用pd(pph3)4体系，改变反应条件的确导致杂质化合物viii一定程度地减少，尽管在大部分的条件下观察到再结晶产物停止或失败。表1实施例2：使用pd催化剂体系优化铃木偶联表2概述了使用pd(pph3)4催化剂体系对化合物iv与化合物v-ome之间的铃木偶联反应进行的优化努力。表2中呈现的反应使用化合物iv(5g,1equiv)、化合物v-ome(2equiv)和碱(6.3equiv)于溶剂中(相对于化合物iv的比率v/w)，并在回流下加热。根据表2的结果，pd(oac)2/p(o-tol)3体系使用显著较少的催化剂、显著较少的膦配体并且通常总是在2小时内进行完全且未观察到停止，甚至在未脱气的情况下也是如此。当与原始pd(pph3)4催化剂体系相比时，pd(oac)2/p(o-tol)3催化剂体系产生了增加产率和增加纯度(>99％)的化合物ii-oh。此外，这一系列实验也显示与pd(pph3)4体系相比，改变反应条件不导致杂质化合物viii显著减少。表21显示两个不同试验的结果。2研磨化合物ii-oh。实施例3：合成化合物ii-oh将无水四氢呋喃(thf,9份)添加至镁(0.185kg,2.15equiv)，并将溶液搅拌1小时。通过蒸馏去除thf直至溶液的总体积为约3份。向其中添加纯化合物vi(0.775kg,0.4equiv)并将溶液加热至约66℃持续2小时。将反应物冷却至约55℃并再添加无水thf(5份)。向热溶液中经1小时添加纯化合物vi(1.163kg,1.6equiv)，并将混合物在约55℃下搅拌约4小时以形成格里纳德试剂(grignardreagent)。在hplc分析表明剩余少于约1％的化合物vi之后，将反应混合物冷却至约-25℃。向冷却的反应混合物，经2小时分批添加纯三甲氧基硼烷(0.739kg,2.0equiv)。将所得的混合物在-25℃下搅拌1小时，然后升温至约20℃并搅拌1小时以产生化合物v-ome。向含化合物v-ome的反应混合物经1小时分批添加碳酸钾(3.64kg,6.25equiv)于水(25ml)中的溶液。将双相溶液用氮气脱气1小时，然后添加乙酸钯(0.002kg,0.0025equiv)和三-邻甲苯基膦(0.0054kg,0.0050equiv)，同时脱气继续。随后，添加化合物iv(1.200kg,1.0equiv)，同时脱气继续。将所得的反应混合物在65℃下或低于65℃下搅拌4小时或直至hplc分析表明剩余≤2％化合物iv。一旦认为反应完全，将其冷却至环境温度。将反应混合物使用盐酸水溶液酸化直至将ph调节至约2.0-3.0。一旦酸化，分离各层并将水层用甲苯(10份)萃取。将合并的有机层蒸馏至适当的6.5份体积，然后添加(0.6w/w,0.720kg)和dracokbg(0.3w/w,0.360kg,炭)并在约20℃下搅拌3小时。通过过滤去除炭和并将滤液在减压下浓缩以得到约3份的体积。向减少的溶液，添加异丙醇(5份)并将混合物再次浓缩至3份的体积。向所得的油状物，经1小时分批添加庚烷(12份)。将所得的混悬液在约20℃下搅拌6小时并将晶体通过过滤收集。然后，将通过过滤收集的粗结晶在70℃下溶解于乙酸乙酯(0.4份)和异丙醇(3.6份)中。将溶液的温度每1小时减少10℃直至温度达到20℃。将溶液在20℃下搅拌4小时并将晶体通过过滤收集并用庚烷洗涤。干燥化合物ii-oh以得到0.938kg黄色固体(58.5％产率，99.42％纯度)。hplc纯度方法：柱：capcellpakc18,shisedo,4.6x150cm,5微米检测波长：pda290nm柱温度：40℃流动相：a:100％0.05mnh40ac/水b:100％acn流动速率：1.0ml/min运行时间：45分钟.注入体积：10μl梯度表：时间(min)％a％b09010590108109010109011.019010209010化合物vi＝8.3分钟化合物v＝2.3-2.6分钟(混合物中的三种物质：化合物v-(ome)2、化合物v-(ome)(ar1)和化合物v-(ar1)(ar2))化合物iv＝3.0分钟化合物ii-oh＝8.3分钟；纯度＝99.42％。实施例4：合成化合物i-msoh将化合物ii-oh(34.7kg,1.0equiv)溶解于二氯甲烷(5份)中并冷却至约10-15℃。经10分钟分批添加纯亚硫酰氯(10.1kg,1.10equiv)，并将混合物在约10-15℃下搅拌3小时。在hplc分析表明剩余≤3％化合物ii-oh后，单独制备反应混合物冷却至0℃。将(s)-化合物iii(21.2kg,1.05equiv)和吡啶(21.3kg,3.5equiv)于二氯甲烷(6份)中的溶液并冷却至0℃。向(s)-化合物iii的溶液，在0℃下缓慢添加酰基氯溶液并搅拌5小时。在如由hplc分析显示化合物ii-cl≤0.5％表明反应完成后，经30分钟添加柠檬酸(27.7kg,1.7equiv)于水(10份)中的冷冻溶液，同时维持内部温度为0℃。在减压下去除二氯甲烷至约13份的总体积，然后添加乙酸乙酯(5份)并将体积在压力下再次减少至约13份。将所得的残余物用乙酸乙酯(10份)萃取并将有机层用碳酸氢钠(41.7kg,6.45equiv)于水(10份)中的水溶液洗涤且重复洗涤。将有机层再用盐水(10份)洗涤。向所得的有机层添加粉状分子筛(100％w/w,34.8kg)并将浆液搅拌20小时，然后过滤。将滤饼用乙酸乙酯(2份)洗涤。将含化合物i的干燥的有机层通过hplc测定以测定存在的量。向溶液添加乙腈(4份)，然后一次性添加甲磺酸(6.9kg,1.01equiv)。使用乙酸乙酯(1份)转移所有的甲磺酸。将混合物在20℃下搅拌约30分钟。然后将反应混合物用(s)-化合物i-msoh接种并将混合物在20℃下搅拌8小时。将沉淀的晶体通过过滤收集并用冷冻的乙酸乙酯(1份)洗涤。将粗晶体在70℃下溶解于乙腈(10份)中，并将溶液经1小时冷却至50-55℃且用(s)-化合物i-msoh接种。将溶液在50-55℃下搅拌6小时，然后经1小时冷却至20℃，然后搅拌8小时。将沉淀的晶体通过过滤收集并用冷冻的乙腈(各2.5份)洗涤两次。将晶体干燥以提供47.72kg呈亮黄色固体的(s)-化合物i-msoh(78％产率，99.10％纯度)。然后将干燥的晶体通过粉磨机和喷磨机磨成粉以得到最终产物组合物。应理解，以上描述仅是代表说明性实施方案和实例。为了读者方便，以上描述集中于有效数量的所有可能实施方案的代表性实例，教导本公开的原理的实例。所述描述不试图详尽地列举所有可能的变化或甚至所述的那些变化的组合。可替代的实施方案可能没有被呈现用于本公开的特定部分或者进一步未描述的可替代的实施方案可用于一部分，不被认为是放弃那些可替代的实施方案。普通技术人员将理解，许多那些未描述的实施方案涉及技术和材料的差异，而不是本公开的原理的应用差异。因此，本公开并非旨在被限制为小于在下面的权利要求书中阐述的范围。hplc纯度方法：柱：capcellpakc18,shisedo,4.6x150cm,5微米检测波长：pda290nm柱温度：40℃流动相：a:100％0.05mnh4oac/水b:100％acn流动速率：1.0ml/min运行时间：60分钟注入体积：10μl梯度表：化合物ii-oh＝18.54min化合物i/化合物i-msoh＝26.05通过引用并入本文所引用的所有参考文献、文章、出版物、专利、专利公布及专利申请为了所有目的通过引用以其整体并入。然而，提及本文引用的任何参考文献、文章、出版物、专利、专利公布及专利申请不是且不应认为承认或以任何形式暗示它们构成有效的现有技术或形成世界上任何国家的公知常识的一部分。当前第1页12