技术领域本发明属于药物制备技术领域，涉及一种一种N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)引起的一种严重威胁人类健康的肝脏疾病，世界范围内约1.7亿人感染HCV，其中近60％-80％将发展为慢性肝炎，部分进一步发展为肝硬化和肝癌。HCV尚缺乏有效的预防疫苗，近20年来的治疗方法主要是干扰素(IFN)-α或聚乙二醇(PEG)修饰的长效IFN与广谱抗病毒药物利巴韦林的联合应用，该疗法针对Ⅱ型和Ⅲ型患者疗效显著，但仅对40％左右的I型患者有效，而且皮疹等严重的不良反应也影响了其使用。近年研发了一系列HCV蛋白酶抑制剂，如NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂、NS5BRdRp聚合酶抑制剂、NS3解旋酶/核苷三磷酸酶抑制剂等，其中NS3丝氨酸蛋白酶在多聚蛋白转录及水解过程中起决定性作用，抑制其蛋白酶活性，可阻碍HCV的生长、繁殖，因此被视为研究抗丙肝药物最好的靶点之一。随着以HCVNS3/4A为靶标的抑制剂特拉匹韦(telarevir)与IFN-α和利巴韦林在临床上的联合应用，HCVNs3/4A抑制剂已经成为研究热点。针对NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶的抑制剂主要从底物结构出发设计分子，这些抑制剂从化学结构上主要分为肽类和非肽类抑制剂。现报道一些非肽类蛋白酶抑制剂的化合物，如噻唑烷类衍生物、菲醌类化合物、苯并咪唑类衍生物等，它们在体外有良好的NS3蛋白酶抑制活性，我们通过结构分析发现，尽管这些抑制剂结构各不相同，但它们分子中一般都含有芳香母环、富含酰胺键，且这些抑制剂分子大多呈现较平伏的线形结构，从而与NS3蛋白酶与底物结合位点较浅沟槽相适配。吲哚类化合物具有一系列生物活性，其许多衍生物具有显著的药理活性。在临床医药上，一些吲哚衍生物已用来治疗多种疾病，如癌症、肿瘤、消炎镇痛以及病毒性疾病和传染性疾病。CN1752085A公开了一种芳酰肼类化合物，其具有如下结构：在该结构中，R1是氢原子或C1-C6烷基；Ar1和Ar2各自独立地选自：3-吲哚基、5-吲哚基、2-喹啉基、4-喹啉基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、2-呋喃基、3-呋喃基；上述基团未被取代或被1个或2个选自下面的取代基取代：卤素、硝基、羟基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧酰基、氨基、羧基、苯基、苄基、苯磺酰基。该化合物可以用于预防和/或治疗某些自身免疫性疾病。在本领域中，期望结合吲哚类化合物的生物活性来制备一种具有抗丙型肝炎病毒作用的药物。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物及其制备方法和用途。为达此目的，本发明采用以下技术方案：一方面，本发明提供一种N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物，其具有式I所示结构：式I中，n＝0、1或2，R为取代的或未取代的苯环、取代的或未取代的萘环、取代的或未取代的蒽环、取代的或未取代的呋喃环、取代的或未取代的联苯基、中的任意一种，所述苯环、萘环、蒽环、呋喃环和联苯基的取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基中的任意一种或至少两种的组合。本发明结合NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶抑制剂结构特点分析，把吲哚这一结构单元引入到HCV蛋白酶抑制剂的设计中，并导入能与丝氨酸相结合的酰氨基团，合成了系列链式N’-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼化合物，体外实验证明该类化合物具有明显的抗HCV活性。在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I中的任意一种或至少两种的组合。在本发明中，所述C1-C10烷基可以为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10烷基，例如可以为但不限于甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在本发明中，所述C1-C10烷氧基可以为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10烷氧基，例如可以为但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。优选地，本发明所述N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物为具有表1所示结构的化合物中的任意一种或至少两种的组合。表1另一方面，本发明提供了如第一方面所述的N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)吲哚乙酸与C1-C5醇发生酯化反应得到式II所示吲哚乙酸酯，反应式如下：其中R1为C1-C5烷基；(2)式II所示吲哚乙酸酯与水合肼反应得到式III所示吲哚乙酰肼，反应式如下：(3)由式IV所示芳香羧酸与氯化试剂反应制备得到式V所示芳基酰氯，反应式如下：(4)由式III所示吲哚乙酰肼与式V所示芳基酰氯反应得到式I所示N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物，反应式如下：在本发明的制备方法中，步骤(1)所述C1-C5醇可以为C1、C2、C3、C4或C5醇，优选为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇中的任意一种，进一步优选为甲醇，即R1可以为C1烷基(即甲基)、C2烷基、C3烷基、C4烷基或C5烷基，优选甲基。优选地，步骤(1)所述吲哚乙酸与C1-C5醇的摩尔比为1:(5-40)，例如1:6、1:8、1:10、1:12、1:15、1:18、1:20、1:22、1:24、1:28、1:30、1:32、1:35或1:38。在本发明中，醇既作为反应原料也作为反应溶剂，因此需要较多的醇。优选地，步骤(1)所述反应以强酸作为催化剂，优选浓硫酸，所述浓硫酸优选98％的浓硫酸。优选地，步骤(1)所述反应的温度为50-80℃，例如50℃、53℃、55℃、58℃、60℃、63℃、65℃、68℃、70℃、73℃、75℃、78℃或80℃。优选地，步骤(1)所述反应的时间为1-8小时，例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5时或8小时。优选地，步骤(2)所述式II所示吲哚乙酸酯与水合肼的摩尔比为1:(1-4)，例如1:1、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.3、1:3.5、1:3.8或1:4。优选地，步骤(2)所述反应中所用溶剂为乙二醇甲醚。优选地，步骤(2)所述反应的温度为110-130℃，例如110℃、115℃、120℃、125℃或130℃。优选地，步骤(2)所述反应的时间为5-24小时，例如6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、14小时、15小时、17小时、19小时、20小时、21小时、22小时或23小时。优选地，步骤(3)所述氯化试剂为二氯亚砜、三氯化磷或五氯化磷中的任意一种或至少两种的组合，优选二氯亚砜。优选地，步骤(3)所述芳香羧酸与氯化试剂的摩尔比为1:(2-6)，例如1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.5、1:4、1:4.3、1:4.5、1:4.8、1:5、1:5.5、1:5.8或1:6。优选地，步骤(3)所述反应中所用溶剂为四氢呋喃，优选地在四氢呋喃中加入1-3滴DMF。优选地，步骤(3)所述反应的温度为60-90℃，例如60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃或90℃。优选地，步骤(3)所述反应的时间为5-20小时，例如5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时或20小时。优选地，步骤(4)所述吲哚乙酰肼与芳基酰氯的摩尔比为1:(1-1.5)，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。优选地，步骤(4)所述反应在碱性试剂存在下进行。优选地，所述碱性试剂为三乙胺。优选地，所述碱性试剂与吲哚乙酰肼的摩尔比为1:(1-3)，例如1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8或1:3。优选地，步骤(4)所述反应中所用溶剂为四氢呋喃。优选地，步骤(4)所述反应的温度为0-30℃，例如0℃、5℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、23℃、25℃、28℃或30℃。优选地，步骤(4)所述反应的时间为5-24小时，例如5小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时。作为本发明的优选技术方案，本发明所述N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物的制备方法包括以下步骤：(1)吲哚乙酸与甲醇发生酯化反应得到吲哚乙酸甲酯，反应式如下：(2)吲哚乙酸甲酯与水合肼反应得到吲哚乙酰肼，反应式如下：(3)由式IV所示芳香羧酸与二氯亚砜反应制备得到式V所示芳基酰氯，反应式如下：(4)由式III所示吲哚乙酰肼与式V所示芳基酰氯反应得到式I所示N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物，反应式如下：另一方面，本发明提供了如第一方面所述的N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物在制备抗丙型肝炎病毒药物中的用途。本发明所述N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物可作为抗丙型肝炎病毒药物的活性成分候选物，具有明显的抗HCV活性。相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：本发明制备的N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物对HCV病毒具有明显的抑制作用，抗HCV病毒治疗指数高于现临床药物干扰素α-1b(IFNα-1b)和利巴韦林(Ribavirin)，可作为抗HCV药物候选物，并且本发明的制备方法简单、产率高，适用于工业生产。具体实施方式下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。实施例1在本实施例中，通过以下方法制备式I-1化合物，具体包括以下步骤：(1)在500毫升圆底烧瓶中加入吲哚乙酸8.8g(50mmol)，甲醇(60mL)，浓硫酸(3mL)，70℃反应1-3小时，TLC检测反应完毕后，蒸出甲醇，加入水(50mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到吲哚乙酸甲酯粗产物，本品无需纯化直接用于下一步反应。(2)在500毫升圆底烧瓶中加入吲哚乙酸甲酯9.46g(48mmol)，乙二醇甲醚(40mL)，水合肼5mL，115℃加热回流反应约20小时，薄层色谱(TLC)检测原料点消失，停止反应，冷却到室温，加入水(50mL)，静置析出白色固体，抽滤得到粗产物，用乙醇重结晶得吲哚乙酰肼白色固体9.2克。(3)在100毫升圆底烧瓶中加入各种芳香羧酸1.6mmol，无水四氢呋喃10mL，滴加一滴DMF，加入0.5mL氯化亚砜，油浴，70℃加热反应约10小时，TLC检测反应完毕后，蒸出溶剂，得芳酰氯粗产物直接用于下一步反应。(4)在100毫升圆底烧瓶中加入3-吲哚乙酰肼(300mg，1.59mmol)，无水四氢呋喃10毫升，Et3N(3mL，1.59mmol)，滴加苯甲酰氯(1.59mmol)的四氢呋喃溶液，产生沉淀，继续室温(25℃)搅拌12小时，TLC检测反应完毕后，减压除去溶剂得橙黄色固体，分别用乙酸乙酯、水洗涤，抽滤得到淡黄色粗产物，用适当溶剂重结晶得白色固体纯品，产率：92％。mp：180.0-181.0℃。对得到的产物进行核磁氢谱和质谱表征，结果如下：1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.78(s,2H,CH2),7.02(s,1H,Ar-H),7.09-7.34(m,4H,Ar-H),7.43-7.54(m,2H,Ar-H),7.63-7.65(m,1H,Ar-H),7.84-7.86(m,2H,Ar-H),10.18(s,1H,NH),10.36(s,1H,NH),10.91(s,1H,吲哚-NH)；m/z294.1[M++1]。实施例2在本实施例中，制备式I-2到式I-35的化合物，制备方法与实施例1式I-1化合物的制备不同之处仅在于，步骤(4)中使用的芳酰氯分别为除此之外，制备方法与实施例1的式I-1化合物的制备方法相同。制备得到的式I-2到式I-35化合物的性状、产率以及结构表征结果如下：N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-碘苯甲酰肼(式I-2)：白色固体，产率：94％,mp:188.1-189.0℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.68(s,2H,CH2),6.92-6.93(s,1H,Ar-H),6.98-7.24(m,4H,Ar-H),7.32-7.35(m,1H,Ar-H),7.43-7.44(m,1H,Ar-H),7.53-7.55(m,1H,Ar-H),7.80-7.82(m,1H,Ar-H),10.23(s,1H,NH),10.29(s,1H,NH),10.97(s,1H,吲哚-NH)；m/z418.0[M+-1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)苯乙酰肼(式I-3)：白色固体，产率：92％,mp:96.4-197.4℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.58(s,2H,CH2),3.73(s,2H,CH2),7.23(s,1H,Ar-H),7.31(m,2H,Ar-H),7.32(m,1H,Ph-H),7.33(m,2H,Ar-H),7.35-7.36(m,4H,Ar-H)，10.01(2H,2NH)，10.42(1H,NH-吲哚)；m/z307.1[M+]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-4-甲氧基苯乙酰肼(式I-4)，淡黄色固体，产率：88％，mp:181.2-182.2℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.34(s,2H,CH2),3.60(s,3H,OCH3),3.46(s,2H,CH2),7.16(m,2H,Ar-H),7.21(s,1H,Ar-H),7.23(m,2H,Ar-H),7.24-7.25(m,4H,Ar-H),10.03(2H,2NH),10.88(1H,NH-吲哚)；m/z338.1[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰肼(式I-5)：橙黄色固体，产率：95％,137.2-138.2℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):2.53(t,2H,CH2),2.89(t,2H,CH2),3.73(s,2H,CH2),3.79(6H,s,2OCH3),6.77(s,1H,Ar-H),6.83(s,1H,Ar-H),6.85(m,1H,Ar-H),7.03(s,1H,Ar-H),7.11-7.61(m,4H,Ar-H),9.88(s,1H,NH),10.12(s,1H,NH),10.93(s,1H,吲哚-NH)；m/z382.1[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-羟基苯甲酰肼(式I-6),白色固体，产率：75％,mp:189.2-190.0℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.82(s,2H,CH2),6.92(s,1H,Ar-H),7.04-7.07(m,1H,Ar-H),7.11-7.14(m,1H,Ar-H),7.29-7.42(m,4H,Ar-H),7.66-7.67(m,1H,Ar-H),7.82-7.84(m,1H,Ar-H),10.13(1H,NH),10.41(s，1H,NH)；10.88(1H,NH-吲哚)；m/z308.1[M+-1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-4-甲基苯乙酰肼(式I-7),淡黄色固体，产率：89％,mp:188.2-189.2℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):2.26(s,3H,CH3),3.41(s,2H,CH2),3.62(s,2H,CH2),6.97(s,1H,Ar-H),7.05-7.17(m,4H,Ar-H),7.18-7.60(m,4H,Ar-H),10.01(s,1H,NH),10.03(s,1H,NH),10.86(s,1H,NH-吲哚)；m/z322.1[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-1-萘乙酰肼(式I-8),橙黄色固体，产率：85％,mp:197.5-198.5℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.56(s,2H,CH2),3.96(s,2H,CH2),6.96(s,1H,Ar-H),7.05-7.23(m,1H,Ar-H),7.33-7.51(m,4H,Ar-H),7.51-7.55(m,3H,Ar-H),7.57-7.59(m,1H,Ar-H),7.82-7.83(m,1H,Ar-H),8.12-8.13(m,1H,Ar-H),10.03(s,1H,NH),10.20(s,1H,NH),10.85(s,1H,NH-吲哚)；m/z357.1[M+]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)环己基乙酰肼(式I-9),白色固体，产率：76％,mp:187.5-188.5；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):0.87-1.87(m,11H,cyclohexyl),2.04(s,2H,CH2),3.60(s,2H,CH2),6.90(s,1H,Ar-H),6.92-7.49(m,4H,Ar-H),10.06(2H,2NH),10.65(1H,NH-吲哚)；m/z315.3[M++2]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰肼(式I-10),白色固体，产率：93％,mp:99.2-100.2℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.37(s,2H,CH2),3.86(s,9H,3OCH3),6.88(s,2H,Ar-H),6.93(s,1H,Ar-H),7.05-7.02(d,1H,CH＝CH),7.59-7.10(m,4H,Ar-H),7.65-7.63(d,1H,CH＝CH),10.09(s,1H,NH),10.28(s,1H,NH),10.51(s,1H,吲哚-NH)；m/z410.1[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)呋喃-2-甲酰肼(6-11),白色固体，产率：77％,mp:89.5-89.9℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.61(s,2H,CH2),6.65(m,1H,Ar-H),6.98(s,1H,Ar-H),7.07-7.35(m,4H,Ar-H),7.61-7.63(d,1H,Ar-H),7.88(d,1H,Ar-H),10.05(s,1H,NH),10.23(s,1H,NH),10.88(s,1H,NH-吲哚)；m/z284.1[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-4-硝基苯甲酰肼,黄色固体(式I-12),产率：91％,mp:196.8-197.8℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.66(s,2H,CH2),7.00(s,1H,Ar-H),7.07-7.66(m,4H,Ar-H),8.09-8.11(m,2H,Ar-H),8.33-8.35(m,2H,Ar-H),10.25(s,1H,NH),10.71(s,1H,NH),10.90(s,1H,NH-吲哚)；m/z339.1[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)肉桂酰肼(式I-13),白色固体，产率：85％,mp:226.5-227.5℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.62(s,2H,CH2),6.70(s,1H,Ar-H),6.94-7.00(d,1H,CH＝CH),7.06-7.08(m,1H,Ar-H),7.27-7.43(m,4H,Ar-H),7.52-7.55(m,2H,Ar-H),7.59-7.60(m,2H,Ar-H),7.61-7.63(d,1H,CH＝CH),10.16(s,1H,NH),10.24(s,1H,NH),10.89(s,1H,NH-吲哚)；m/z320.1[M++1].N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-4-羟基苯甲酰肼(式I-14),白色固体，产率：68％,mp:220.1-221.1℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.61(s,2H,CH2),6.85(s,1H,Ar-H),7.07-7.10(m,2H,Ar-H),7.26-7.79(m,4H,Ar-H),7.82-7.84(m,2H,Ar-H),10.02(s,2H,NH),10.90(s,1H,Ar-H)；m/z310.1[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-3,5-二硝基苯甲酰肼(6-15),淡黄色固体，产率：93％,mp:215.5-216.5℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.69(s,2H,CH2),7.00(s,1H,Ar-H),7.07-7.65(m,4H,Ar-H),8.95(s,1H,Ar-H),9.06(s,2H,Ar-H),10.43(s,1H,NH),10.90(s,1H,NH),11.17(s,1H,NH-吲哚)；m/z384.1[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2，4,5-三甲氧基苯甲酰肼(式I-16),白色固体，产率：79％,mp:224.5-225.5℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.66(s,2H,CH2),3.75-3.93(s,9H,3OCH3),6.77(s,1H,Ar-H),7.01(s,1H,Ar-H),7.08-7.65(m,4H,Ar-H),7.66(s,1H,Ar-H),9.90(s,1H,NH),10.53(s,1H,NH),10.92(s,1H,NH-吲哚)；m/z384.1[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-4-碘苯甲酰肼(式I-17),白色固体，产率：86％,mp:224.0-245.0℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.65(s,2H,CH2),7.01(s,1H,Ar-H),7.08-7.65(m,4H,Ar-H),7.66-7.67(m,2H,Ph-H),7.88-7.90(m,2H,Ar-H),10.17(s,1H,NH),10.45(s,1H,NH),10.91(s,1H,NH-吲哚)；m/z420.0[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-4-溴苯甲酰肼(式I-18),白色固体，产率：84％,mp:221.2-222.2℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.64(s,2H,CH2),7.00-7.02(d,1H,Ar-H),7.07-7.10(d,1H,Ar-H),7.24(s,1H,Ar-H),7.34-7.36(d,2H,Ar-H),7.59-7.64(d,2H,Ar-H),7.68-7.70(d,2H,Ar-H),10.13(s,1H,NH),10.41(s,1H,NH),10.59(s,1H,NH-吲哚)；m/z374.3[M++2]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-硝基苯甲酰肼,淡黄色固体(式I-19),产率：86％,mp:189.5-199.5℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.67(s,2H,CH2),6.88(s,1H,Ar-H),7.00-7.68(m,4H,Ar-H),7.70-7.73(m,1H,Ar-H),7.75-7.78(m,1H,Ar-H),7.82-7.85(m,1H,Ar-H),8.08-8.10(m,1H,Ar-H),10.43(s,1H,NH),10.62(s,1H,NH),10.93(s,1H,NH-吲哚)；m/z339.1[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-3-苯丙酰肼(式I-20),白色固体，产率：81％,mp:200.0-201.0℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):2.44-2.47(t,2H,CH2),2.84-2.87(t,2H,CH2),3.60(s,2H,CH2),7.01(s,1H,Ar-H),7.07-7.10(m,1H,Ar-H),7.18-7.28(m,4H,Ar-H),7.29-7.63(m,4H,Ar-H),9.86(s,1H,NH),10.89(s,1H,吲哚-NH),10.02(s,1H,NH)；m/z322.3[M+1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-氯-4-硝基苯甲酰肼(式I-21),黄色固体，产率：92％,mp:187.0-188.0℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.64(s,2H,CH2),6.89-6.94(m,1H,Ar-H),6.97-7.00(m,1H,Ar-H),7.26(s,1H,Ar-H),7.35-7.43(m,1H,Ar-H),7.61-7.62(d,1H,Ar-H),7.72-7.75(d,1H,Ar-H),8.23-8.24(d,1H,Ar-H),8.33(s,1H,Ar-H),10.30(s,1H,NH),10.62(s,1H,NH),10.85(s,1H,吲哚-NH)；m/z374.1[M++2]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-4-甲氧基苯甲酰肼(式I-22),白色固体，产率：93％,mp:165.2-166.2℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.66(s,2H,CH2),3.81(s,3H,OCH3),7.09-7.12(s,1H,Ar-H),7.04-7.12(d,2H,Ar-H),7.32-7.69(m,4H,Ar-H),7.89-7.90(d,2H,Ar-H),10.11(s,1H,NH),10.25(s,1H,NH),10.93(s,1H,吲哚-NH)；m/z324.1[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-3-碘苯甲酰肼(式I-23),白色固体，产率：90％,mp:193.5-194.5℃；1H-NMR(MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.64(s,2H,CH2),7.0(s,1H,Ar-H),7.09-7.37(m,4H,Ar-H),7.64-7.65(d,1H,Ar-H),7.88-7.89(d,1H,Ar-H),7.92-7.94(d,1H,Ar-H),8.22(s,1H,Ar-H),10.20(s,1H,NH),10.48(s,1H,NH),10.91(s,1H,吲哚-NH)；m/z420.0[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-3-(3-氯苯基)丙烯酰肼(式I-24),白色固体，产率：91％,mp:232.5-233.5℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.65(s,2H,CH2),6.74-6.77(d,1H,Ar-H),6.99-7.00(d,1H,CH＝CH),7.02-7.38(m,4H,Ar-H),7.43-7.44(d,1H,Ar-H),7.52(s,1H,Ar-H),7.56-7.57(m,1H,Ar-H),7.57-7.64(m,1H,Ar-H),7.65-7.67(d,1H,CH＝CH),10.24(s,1H,NH),10.32(s,1H,NH),10.91(s,1H,吲哚-NH)；m/z354.5[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-3,5-二甲基苯甲酰肼(式I-25),白色固体，产率：92％,mp:193.5-194.5℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):2.31(s,6H,2CH3),3.64(s,2H,CH2),7.00-7.02(d,1H,Ar-H),7.19(s,1H,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),7.36-7.38(d,1H,Ar-H),7.08-7.09(d,1H,Ar-H),7.50(s,2H,Ar-H),7.65-7.66(d,1H,Ar-H),10.12(s,1H,NH),10.25(s,1H,NH),10.90(s,1H,吲哚-NH)；m/z322.3[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-4-氯苯甲酰肼(式I-26),白色固体，产率：86％,mp:207.0-208.0℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):4.02(s,2H,CH2),6.98-7.01(t,1H,Ar-H),7.07-7.10(t,1H,Ar-H),7.29(s,1H,Ar-H),7.35-7.37(d,1H,Ar-H),7.55-7.57(d,1H,Ar-H),7.63-7.65(d,2H,Ar-H),7.87-7.89(d,2H,Ar-H),10.17(s,1H,NH),10.45(s,1H,NH),10.88(s,1H,吲哚-NH)；m/z329.1[M++2]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)蒽-10-甲酰肼(式I-27),淡黄色固体，产率：88％,mp:258.0-259.0℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.82(s,2H,CH2),7.07(s,1H,),7.51-7.58(m,4H,Ar-H),7.59-7.62(m,2H,Ar-H),7.75-7.77(d,2H,Ar-H),8.13-8.15(d,2H,Ar-H),8.39-8.40(d,1H,Ar-H),8.69(s,2H,Ar-H),10.39(s,1H,NH),10.61(s,1H,NH),11.01(s,1H,吲哚-NH)；m/z391.2[M+-2]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-4-乙氧基苯甲酰肼(式I-28),白色固体，产率：93％,mp:170.1-171.1℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):1.32-1.34(t,3H,CH3),3.67(s,2H,CH2),4.04-4.08(q,2H,CH2),6.99(s,1H,Ar-H),7.01-7.33(d,1H,Ar-H),7.38-7.69(m,4H,Ar-H),7.87-7.89(d,2H,Ar-H),10.10(s,1H,NH),10.24(s,1H,NH),10.92(s,1H,吲哚-NH)；m/z338.1[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)苯并[d][1，3]二氧杂戊烯-5-碳酰肼(式I-29),白色固体，产率：92％,mp:106.5-107.5℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.67(s,2H,CH2),6.10(s,2H,OCH2O),7.01(s,1H,Ar-H),7.02(d,1H,Ar-H),7.11-7.44(m,4H,Ar-H),7.52-7.53(d,1H,Ar-H),7.67-7.69(d,1H,Ar-H),10.13(s,1H,NH),10.25(s,1H,NH),10.92(s,1H,吲哚-NH)；m/z338.1[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-3-6-溴苯并[d][1,3]二氧杂戊烯-5-基)丙烯酰肼(式I-30),白色固体，产率：89％,mp:242.7-243.7℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.66(s,2H,CH2),6.12(s,2H,OCH2O),6.57(s,1H,Ar-H),6.60(s,1H,CH＝CH),7.01(s,1H,Ar-H),7.11(s,1H,Ar-H),7.25-7.66(d,4H,Ar-H),7.73-7.76(d,1H,CH＝CH),10.21(s,1H,NH),10.30(s,1H,NH),10.97(s,1H,吲哚-NH)；m/z443.0[M++2]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-氟苯甲酰肼(式I-31),白色固体，产率：91％,mp:153.0-154.0℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.66(s,2H,CH2),7.00-7.02(s,1H,Ar-H),7.09-7.12(m,1H,Ar-H),7.29-7.32(m,1H,Ar-H),7.38-7.39(d,4H,Ar-H),7.54-7.63(m,1H,Ar-H),7.64-7.68(m,2H,Ar-H),10.26(s,1H,NH),10.27(s,1H,NH),10.92(s,1H,吲哚-NH)；m/z312.1[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2,3-二氯苯甲酰肼(式I-32),白色固体，产率：89％,mp:214.5-215.5℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.67(s,2H,CH2),7.00-7.03(s,1H,Ar-H),7.09-7.46(m,4H,Ar-H),7.46(d,1H,Ar-H),7.73-7.75(d,1H,Ar-H),7.66-7.67(d,1H,Ar-H),10.35(s,1H,NH),10.44(s,1H,NH),10.93(s,1H,吲哚-NH)；m/z363.0(M++2)。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-4-苯基苯甲酰肼(式I-33),白色固体，产率：92％,mp:221.0-222.0℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.74(s,2H,CH2),7.04(s,1H,Ar-H),7.12(s,1H,Ar-H),7.37-7.48(m,4H,Ar-H),7.65-7.67(m,4H,Ar-H),7.72-7.75(t,3H,Ar-H),8.00-8.02(d,2H,Ar-H),10.28(s,1H,NH),10.52(s,1H,NH),10.91(s,1H,吲哚-NH)；m/z370.2[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-1-萘甲酰肼(式I-34),白色固体，产率：93％,mp:203.0-204.0℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.67(s,2H,CH2),7.08(s,1H,Ar-H),7.16-7.19(m,1H,Ar-H),7.44-7.48(m,2H,Ar-H),7.58-7.64(m,4H,Ar-H),7.74-7.80(m,2H,Ar-H),8.00-8.01(d,1H,Ar-H),8.06-8.07(d,1H,Ar-H),8.48-8.50(d,1H,Ar-H),10.38(s,1H,NH),10.46(s,1H,NH),11.03(s,1H,吲哚-NH)；m/z344.1[M++1]。N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-萘甲酰肼(式I-35),白色固体，产率：89％,mp:214.0-215.0℃；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):3.74(s,2H,CH2),7.04-7.06(s,1H,Ar-H),7.11-7.14(m,1H,Ar-H),7.38-7.42(m,2H,Ar-H),7.59-7.65(m,2H,Ar-H),7.73-7.74(d,1H,Ar-H),7.98-8.05(m,4H,Ar-H),8.56(s,1H,Ar-H),10.29(s,1H,NH),10.61(s,1H,NH),10.97(s,1H,吲哚-NH)；m/z344.2[M++1]。实施例3在本实施例中，对式I-1到式I-35化合物的体外抗HCV活性进行评价，采用人肝癌细胞株Huh7.5.1进行体外细胞水平抗HCV活性评价，方法描述如下：MTT法检测药物细胞毒性：取对数生长期的Huh7.5.1细胞，以9×103个细胞/孔铺于96孔板，贴壁5小时后，加入2μLDMSO梯度稀释药物，5倍稀释，5个稀释度，每个梯度设有三个重复孔，同时设置空白对照(只含培养基)、细胞对照、DMSO对照及抗HCV阳性药物利巴韦林(Ribavirin)对照，终体积200μL/孔。将培养板置于37℃、5％CO2培养箱进行培养。第三天于实验孔加入20μL的5mg/mLMTT溶液，37℃、5％CO2孵育4小时。弃去上清，加入150μL/well的DMSO，振荡溶解10分钟后，于酶标仪上测定OD490的值，并以GraphadPrism5.0计算药物IC50(IC50：半数抑制浓度，将细胞生长抑制50％所需的浓度)的值。计算公式：细胞生长抑制率(％)＝(1–试验孔OD值/对照孔OD值)×100％。HCV复制抑制试验：取对数生长期的Huh7.5.1细胞，以9×103cells/well细胞铺于96孔板，贴壁5小时后，加入2μLDMSO梯度稀释药物，5倍稀释，5个稀释度，每个梯度设有三个重复孔，同时加入病毒，设细胞对照、病毒对照、抗HCV阳性对照(利巴韦林)、DMSO对照，终体积200μL/孔。将培养板置于37℃、5％CO2培养箱进行培养，3天后收集上清3000rpm/min离心10min，取澄清上清进行RNA载量检测。以GraphadPrism5.0计算HCV复制抑制率及EC50(EC50：半数效应浓度，引起受试对象50％个体产生一种特定效应的药物剂量)。计算公式：HCV复制抑制率(％)＝(1-试验孔HCVRNA载量/对照孔HCVRNA载量)×100％抗HCV药效评价：治疗指数(Therapeuticindex,TI)为药物对细胞的半数抑制浓度IC50和对病毒的半数效应浓度的比值，代表药物的安全性，此数值越大越安全。以抗HCV临床治疗药物利巴韦林(Ribavirin)作为阳性对照。按上述方法对合成的35个化合物进行了药物细胞毒性和抗HCV病毒活性筛选，具体测试数据(IC50、EC50及SI值)参见表2，从表中可见，所测的35个化合物中有10个化合物治疗指数高于Ribavirin，其中活性最好的5个化合物式I-4、式I-5、式I-6、式I-9和式I-14治疗指数比利巴韦林高7-75倍，可作为抗HCV的先导物加以利用。表2申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物及其制备方法和用途，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。