本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种抗真菌药物福司氟康唑的合成方法。
背景技术：
福司氟康唑(Fosfluconazole)由辉瑞公司开发并于2003年于日本上市，商品名为Prodif，用于治疗呼吸道、食道、泌尿道的深部真菌感染。其结构式如下：福司氟康唑静脉给药后，在血浆中迅速水解为活性本体氟康唑，氟康唑能够抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的合成，在真菌的酵母型发育相及菌丝型发育相表现出强大的抗菌力。许多中国专利描述了福司氟康唑的合成方法，如以下中国专利现有方法的缺点在于：得到的福司氟康唑纯度不高，其中的特殊杂质的含量偏高，并且难以去除，采用上述现有技术所得福司氟康唑含量虽可大于98.5％，但其中两个相关杂质的含量大于0.3％，影响了产品的质量，为达到更高标准要求，本发明进行了方法上的改进。
技术实现要素：
：为克服现有技术的缺陷，本发明对现有技术进行了改进，提出了以下技术方案。本发明提供一种福司氟康唑的制备方法，合成路线如下：本发明的制备方法，步骤如下：步骤1:福司氟康唑中间体(FSC-1)的制备以氟康唑为原料，与三氯化磷以及苄醇进行反应得到中间体1步骤2:福司氟康唑粗品(FSC-2)的制备福司氟康唑中间体1氢化得到福司氟康唑粗品步骤3:福司氟康唑精制品(FSC)的制备福司氟康唑粗品用丙酮和二氯甲烷＝1：2(v/v)的混合溶剂重结晶得到福司氟康唑精品。优选的，本发明的制备方法如下：步骤一:福司氟康唑中间体(FSC-1)的制备将1.00kg氟康唑、1.79kg三乙胺、8L二氯甲烷加入30L反应釜，搅拌冷却至-10～0℃；将538.33g三氯化磷溶入2L二氯甲烷，搅拌下地加入反应釜，控制滴加速度使温度不超过0℃；滴加完毕升温至10～20℃搅拌2小时；将1.38kg苄醇滴入反应瓶，控制滴加速度使温度不超过20℃；滴毕保持10～20℃搅拌2小时；将反应液降温至0～10℃，将双氧水1.33kg滴入反应瓶，控制滴加速度使温度不超过20℃；滴毕保持10～20℃反应2小时；停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入焦亚硫酸钠水溶液(331.75g焦亚硫酸钠，5L纯化水)，搅拌30分钟；停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入0.5N盐酸水溶液5L，搅拌30分钟；停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入5L纯化水，搅拌30分钟；停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；剩余物用3L甲基异丁酮溶解，室温搅拌下加入4.5L甲基叔丁基醚，析出固体后继续搅拌1小时；再降至0～10℃搅拌1小时；过滤，滤饼用冷却至0～5℃的600ml甲基异丁酮和900ml甲基叔丁基醚混合溶液淋洗；再用冷却至0～5℃的900ml甲基叔丁基醚混合溶液淋洗；滤饼真空干燥，温度50℃，12小时，得到福司氟康唑中间体1步骤二:福司氟康唑粗品的制备将1.2kg福司氟康唑中间体1、6L甲苯、60g钯碳(钯含量10％，50％湿度)、169.6g氢氧化钠和6L纯化水，加入30L加氢反应釜中；通入氢气，保持压力414kPa，室温搅拌氢化16小时；反应液经硅藻土过滤，滤饼用1.2L纯化水淋洗；滤液静置分层，分出下层水相；下层水相中加入3L乙酸乙酯，搅拌30分钟；精制分层，分出下层水相；再重复2次，水相共用乙酸乙酯洗涤3次；将滤液冷却至0～5℃，加入254.10g浓硫酸(98％)，搅拌析晶2小时；过滤，滤饼用1.2Lml纯化水淋洗2次；滤饼真空干燥；温度50℃，12小时，得到福司氟康唑粗品步骤三:福司氟康唑精制品的制备将670g福司氟康唑粗品加入5倍重量的丙酮和二氯甲烷＝1：2(v/v)的混合溶剂中，加热至50～60℃溶解；搅拌下，将反应液冷却至0～5℃，析晶2小时；过滤，滤饼用冷却至0～5℃的670ml甲醇淋洗；滤饼真空干燥；温度50℃，12小时，得到福司氟康唑精制品597.52g。本发明的重点在于福司氟康唑的精制步骤，得到的纯化的福司氟康唑原料，杂质含量少，稳定性好，副作用小，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用5倍重量的丙酮和二氯甲烷＝1：...