本发明涉及食品制药技术领域，具体涉及9-位取代的双功能团小檗碱衍生物在制备预防或治疗糖尿病和高血脂及相关疾病或症状的产品中的应用。
背景技术：
目前，我国糖尿病患者日趋增多，在城市、乡镇和富裕农村人群中，20岁以上的糖尿病患者已达11％，另有15％的人血糖调节受损，二者之和约占上述人口的1/4。2006-2007年，仅瑞格列奈在全球的销售额为4.5亿美元，由此可见，研发降血糖药物具有重大的社会效益和市场前景。列奈类降糖药物是一类人工合成的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂(Non-sulfonylureas，NSUR)，对延缓糖尿病的发展和减少糖尿病的并发症有积极的意义。其中，瑞格列奈作为典型的列奈类药物，是降低血糖的首选药物之一，对2型糖尿病和代谢综合征的治疗也有较好的作用，市场前景良好。
小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治消渴症的功效。以往多认为口服后不易吸收，对痢疾杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌引起的肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等有效，临床主要用于肠道感染的治疗。随着研究的深入，近年来陆续发现其具有抗心律失常、舒张血管、保护心肌、抗血小板聚集、降血糖、降血脂、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等药理作用。动物实验研究也发现，小檗碱可以降低正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病小鼠和自发性糖尿病KK小鼠的血糖，作用较强、持续时间也较长，兼有磺酰脲和双胍类化合物的特点；同时小果碱可以改善KK小鼠的葡萄糖耐量。降低血糖机理研究表明，小檗碱能抑制糖原异生和促进糖原降解，并增强胰岛素的分泌和敏感性，从而改善胰岛素发挥降血糖作用。近年来临床研究也证明，小檗碱具有治疗糖尿病作用，尤其适用于2型糖尿病的治疗。
然而由于瑞格列奈的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其药效的充分发挥。而盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。尽管，列奈类药物，小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高列奈类药物和小檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。
技术实现要素：
本发明提供一种9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法，属化学合成领域，通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是单官能团药物所不具备的，具体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节2型糖尿病大鼠血糖作用。其主要作用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗等。本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：
其特征在于式(I)中，其中m、n为1-10的整数；
X为C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一种；Z为F-、Cl-、Br-、I-或生理可以接受成盐的其它负离子；R为
中的一种。
所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸小檗碱脱9位甲基制备小檗红碱；
(2)向步骤(1)所得的小檗红碱与醚化制备化合物
(3)向步骤(2)所得的小檗红碱醚化物与缩合制备式(I)化合物。所述的步骤(2)结构式中，m、n为1-10的整数，X为C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一种，Y为F、Cl、Br、I，Z为F-、Cl-、Br-、I-或生理可以接受成盐的其它负离子。
所述的步骤(3)结构式中，R为
中的一种。
所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，包括注射剂、口服剂，优选口服制剂。
所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于治疗2型糖尿病、调节血糖和血脂。
具体实施例
通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。
实施例1
a)小檗红碱的合成
向250mL圆烧瓶中加入小檗碱7.4g在真空度是20-30mmHg，190-200℃条件下加热约30min，黄色固体逐渐变暗红色，真空干燥器中冷却至室温，硅胶柱层析纯化，得暗红色粉末4.7g，收率75％。
b)9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐的合成
在25mL圆底烧瓶中加入小檗红碱3.2g(10mmol)，加入30mLDMF溶解，70℃加热，加入2-溴乙醇4.4g(20mmol)，TLC跟踪反应，反应完全后加入100mL无水乙醚，析出固体，过滤，硅胶柱层析纯化，得9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐3.3g，收率76％
c)瑞格列奈-9-O-乙酸酯小檗碱的合成
向25mL圆底烧瓶中加入453mg(1mmol)瑞格列奈，二氯甲烷20ml，178mg(1.1mmol)CDI，搅拌10min，再加入9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐446mg(1mmol)，室温搅拌，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml水，搅拌，萃取，有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得瑞格列奈-9-O-乙酸酯小檗碱685mg，收率87％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C47H52N3O8S+for 787.37found787.37。
实施例2
a)小檗红碱的合成
与实施例1中a)相同
b)9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐的合成
与实施例1中b)相同
c)那格列奈-9-O-乙酸酯小檗碱的合成
向25mL圆底烧瓶中加入436mg(1mmol)那格列奈，二氯甲烷20ml，178mg(1.1mmol)CDI，搅拌10min，再加入9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐446mg(1mmol)，室温搅拌，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml水，搅拌，萃取，有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得那格列奈-9-O-乙酸酯小檗碱672mg，收率88％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C39H41N2O7+for 650.29found650.30。
实施例3
a)小檗红碱的合成
与实施例1中a)相同
b)9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐的合成
与实施例1中b)相同
c)米格列奈-9-O-乙酸酯小檗碱的合成
向25mL圆底烧瓶中加入317mg(1mmol)米格列奈，二氯甲烷20ml，178mg(1.1mmol)CDI，搅拌10min，再加入9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐446mg(1mmol)，室温搅拌，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml水，搅拌，萃取，有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得米格列奈-9-O-乙酸酯小檗碱553mg，收率85％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C39H43N2O7+for651.31found651.31。
实施例4 9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的降血糖作用
降血糖实验：选取洁净级小鼠100只，平衡喂养3天后，尾部静脉注射四氧嘧啶；3天后，取血液测定血糖。选取血糖值为10-25μmol/mL的小鼠为造模成功小鼠，然后将造模成功的小鼠分为共6组(每组10只)。一组为灌喂蒸馏水(正常组)；二组为高糖模型(对照组)；其他组为给药组，灌喂试验药物(100mg/Kg)；连续灌喂15天后，测定血液血糖含量。
降血糖实验结果
实验结果显示，9-位取代的双功能团小檗碱衍生物降糖效果明显优于小檗碱单体。