本发明涉及多环呋喃化合物的制备方法，具体涉及以α-卤代酮与1，3-环己二酮为原料高效合成多环呋喃化合物的方法。
背景技术：
呋喃是重要的五元杂环化合物，在有机化学中扮演着重要的角色，是很多天然产物的核心结构。各种呋喃类衍生物通常都具有一定的生物活性，如抗菌、杀虫、抗肿瘤、镇静等作用。
关于呋喃化合物的合成有很多文献报道，例如以简单呋喃为底物进行结构修饰制备复杂呋喃化合物；以烯烃、炔烃为底物，通过过渡金属催化环化反应制备；在布朗斯特酸或路易斯酸催化下，1，4-二羰基化合物发生缩合反应制备(Paal-Knorr呋喃合成反应)等等。其中直接用α-卤代酮或醛与β-二羰基化合物反应制备合成呋喃是最经典的方法，例如Feist-Bénary呋喃合成反应。
某些特殊的α-卤代酮与β-二羰基化合物，在碱性条件下生成二氢呋喃IV，中间体IV再脱水得到呋喃III，该反应也称为Feist-Bénary呋喃合成反应。虽然该人名反应早在上世纪初就被发现了，但文献报道可适用的底物范围非常有限。目前己经报道可以发生Feist-Bénary呋喃合成的α-卤代酮有：1-氯丙酮(K.Ghosh，R.Karmakar，D.Mal，Eur.J.Org.Chem.2013，2013，4037-4046)、1，3-二氯丙酮(T.Lavoisier-Gallo，J.Rodriguez，Synth.Commun.1998，28，2259-2269.)、α-卤代酮酯(Stetter，H.；Lauterbach，R.，Synthese des Evodons und Menthofurans.Chem.Ber.1960，93，603-607.)、2-氯乙酰乙酸乙酯(R.Aranda，K.Villalba，E.C.F.Masaguer，J.Brea，F.Areias，E.Dominguez，J.Selent，L.López，F.Sanz，M.Pastor，M.I.Loza，J.Med.Chem.2008，51，6085-6094)、卤代芳香酮化合物(F.Risitano，G.Grassi，F.Foti，C.Bilardo，Tetrahedron Lett.2001，42，3503-3505.)、三氟甲基化合物(R.E.Bambury，L.F.Miller，J.Heterocycl.Chem.1970，7，269-273)等等。以α-卤代酮为原料的Feist-Bénary反应，通常都需要两步。第一步，碱催化合成二氢呋喃IV，并且需要用过量的碱来中和反应中所产生的酸。所用到的碱包括：氨气、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠等。所用到的溶剂包括乙醚、二氯甲烷、甲苯、甲醇、水、DMF等。第二步，需要酸催化加热进行二氢呋喃IV的脱水反应，以最终制备多取代呋喃III。所用到的酸包括盐酸、醋酸、硫酸等。
综上，Feist-Bénary呋喃合成反应虽然是目前合成呋喃化合物最经典的方法，但其底物范围有待扩展；且通常都需要两步合成呋喃化合物，首先加入过量的碱来催化反应，并中和反应过程中产生的酸；生成的二氢呋喃中间体又需要加酸加热才能脱水生成相应的呋喃产物。该反应需要大量的碱及溶剂，另外两步反应，条件繁琐，产率较低。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种不需要催化剂和溶剂，具有良好化学专一性、反应条件简单，后处理简单，生产成本低的制备多环呋喃化合物的方法。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：
无催化剂、无溶剂条件下一锅反应制备多环呋喃化合物的方法：在无催化剂、无溶剂条件下，通式(Ia)所示的α-卤代环戊酮或(Ib)所示的α-卤代环己酮与通式(IIa)所示的1，3-环己二酮发生反应分别得到通式(IIIa)或(IIIb)所示的多环呋喃化合物，其化学反应式(A)和(B)如下所示：
其中，R1、R2、R3和R4独立地选自H和C1-C10烷基；X为氯或溴原子。
优选地，所述R1、R2、R3和R4独立地选自H和C1-C4烷基。
更优地，所述R1、R2、R3和R4独立地选自H和甲基。
其中，所述反应温度为0-120℃，反应时间为0.5-100小时。
其中，所述α-卤代环戊酮或α-卤代环己酮和所述1，3-环己二酮两者的摩尔比为1-10∶1。
所述的制备多环呋喃化合物的方法，其操作步骤如下：在搅拌下，所述α-卤代环戊酮或α-卤代环己酮和所述1，3-环己二酮发生反应，待反应结束后，经分离纯化得到所述多环呋喃化合物。
所述的制备多环呋喃化合物的方法，其具体操作步骤如下：在搅拌下，所述α-卤代环戊酮或α-卤代环己酮和所述1，3-环己二酮在0-120℃反应，至变成均一液体，用TLC监控反应进程，反应结束后得到的混合物进行硅胶柱层析分离，得到所述多环呋喃化合物。
与现有的Feist-Bénary呋喃合成反应相比，本发明具有以下的优点：
1)本发明制备多环呋喃化合物的方法，可合成多个新型的多环呋喃化合物，无需任何催化剂和溶剂，降低了生产成本，减少了环境污染。
2)本发明所述的制备方法，反应条件温和，一锅反应，操作简单。
3)本发明所述的合成方法，区域选择性好，副反应较少，产物易分离，后处理简单，且取得了较好的收率(60-85％)。
综上可见，本发明所述的合成方法(一锅反应)，原料易得，成本低廉，反应条件温和，操作简单易控，副反应较少，后处理简单，产品收率较高，无需任何催化剂和溶剂，大大节约了生产成本，具有较好的环保效益和经济效益，适宜于工业化大生产。
具体实施方式
通过以下实施例详细说明本发明，但是本发明并未仅限于实施例中。
实施例1：2-氯环戊酮与1，3-环己二酮反应
于50mL圆底烧瓶中，加入2-氯环戊酮(10mmol)和1，3-环己二酮(5mmol)。在搅拌中慢慢加热升至100℃，混合物变成均一液体，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后得到的混合物直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIIa1为淡黄色油状物，产率78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.84(t，J＝6.3Hz，2H)，2.67(ddt，J＝11.5，9.6，4.8Hz，4H)，2.54-2.36(m，4H)，2.20-2.04(m，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ194.94，170.85，159.21，123.17，120.02，37.87，27.91，24.47，24.22，23.26，22.84；IR(KBr，cm-1)：3419，2956，1628，1390，1219，1094，1003，813，502；HRMS(ESI)calcd for C11H13O2(M+H)+：177.0916，Found：177.0910.
实施例2：2-溴环戊酮与5-甲基-1，3-环己二酮反应
于50mL圆底烧瓶中，加入2-溴环戊酮(20mmol)和5-甲基-1，3-环己二酮(5mmol)。在搅拌中慢慢加热升至50℃，混合物变成均一液体，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后得到的混合物直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIIa2为淡黄色油状物，产率75％。
实施例3：2-氯环己酮与1，3-环己二酮反应
于50mL圆底烧瓶中，加入2-氯环己酮(10mmol)和1，3-环己二酮(5mmol)。在搅拌中慢慢加热升至100℃，混合物变成均一液体，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后得到的混合物直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIIb1为白色固体，产率85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.80(t，J＝6.3Hz，2H)，2.62(ddd，J＝7.8，4.0，2.0Hz，2H)，2.54(t，J＝6.1Hz，2H)，2.40(t，J＝6.3Hz，2H)，2.17-2.06(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.73-1.63(m，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ195.58，165.54，150.88，120.39，115.31，38.09，23.53，22.82，22.64，22.62，21.48；IR(KBr，cm-1)：3419，2941，1670，1577，1463，1132，893，718，586，439；MS(ESI)calcdfor C12H15O2(M+H)+：191.1，Found：191.1.
实施例4：4，4-二甲基-2-溴环己酮与1，3-环己二酮反应
于50mL圆底烧瓶中，加入4，4-二甲基-2-溴环己酮(10mmol)和1，3-环己二酮(5mmol)。在搅拌中慢慢加热升至100℃，混合物变成均一液体，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后得到的混合物直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIIb2为淡黄色油状物，产率63％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.81(t，J＝6.3Hz，2H)，2.54(t，J＝6.3Hz，2H)，2.49-2.37(m，4H)，2.19-2.04(m，2H)，1.55(t，J＝6.4Hz，2H)，0.97(s，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ195.66，166.02，149.69，120.65，114.64，38.09，35.65，35.19，29.99，27.81，23.60，22.80，20.28；IR(KBr，cm-1)：2952，1674，1462，1098，1012，803；HRMS(ESI)calcd for C14H19O2(M+H)+：219.1380，Found：219.1388.
实施例5：2-氯环己酮与5，5-二甲基-1，3-环己二酮反应
于50mL圆底烧瓶中，加入2-氯环己酮(10mmol)和5，5-二甲基-1，3-环己二酮(5mmol)。在搅拌中慢慢加热升至100℃，混合物变成均一液体，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后得到的混合物直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIIb3为白色固体，产率81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.65(s，2H)，2.61(dd，J＝7.9，4.0Hz，2H)，2.53(t，J＝5.9Hz，2H)，2.29(s，2H)，1.78(dd，J＝7.7，3.7Hz，2H)，1.68(dd，J＝7.6，3.7Hz，2H)，1.10(s，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ194.91，164.65，151.17，119.13，115.15，52.45，37.54，35.21，28.66，22.86，22.64，22.59，21.42；IR(KBr，cm-1)：2952，1661，1574，1463，1355，1156，1042，587；MS(ESI)calcd for C14H19O2(M+H)+：219.1，Found：219.0.
实施例6：4-甲基-2-氯环己酮与5，5-二甲基-1，3-环己二酮反应
于50mL圆底烧瓶中，加入4-甲基-2-氯环己酮(40mmol)和5，5-二甲基-1，3-环己二酮(5mmol)。在搅拌中慢慢加热升至40℃，混合物变成均一液体，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后得到的混合物直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIIb4为白色固体，产率72％。