本发明属于化合物制备方法领域，具体涉及7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备方法。
背景技术：
7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸是制备抗生素头孢克洛的关键母核，简称7-acca，而7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯是制备7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的关键中间体。但目前我国生产7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的工艺尚不成熟，各中间体的制备成本较高，收率低，同时污染严重，使多种头孢类药物的生产受到制约。
在申请公布号为cn103694257a的专利中所述的制备方法中，所用原料毒性大，环境污染严重，且价格高，使成本也高。
在申请公布号为cn103387584a的专利中所述的制备方法中，所用原料毒性大，环境污染严重，且价格高，使成本也高。
在申请专利号为us4064343的专利中所用原料毒性大，收率低，成本高。
在申请专利号为us4079181的专利中虽也是采用一锅法由噻唑啉烯醇酯为原料，合成7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯，但其收率偏低，并所用原料对环境易造成污染。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种操作简单，产品收率高，成本低，绿色环保的7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯制备方法。
本发明的目的是这样实现的：
一种7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备方法，该方法以噻唑啉烯醇酯为原料，一锅法经酰化、烯胺化、溴代、环合，制得7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯，反应式如下：
进一步地，所述酰化反应中选用的碱为无机碱，无机碱优先选用碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙。。
优选地，所述无机碱选用碳酸钠，所述噻唑啉烯醇酯与碳酸钠的摩尔比为1：1.5～3。
进一步地，所述酰化反应中选用噻唑啉烯醇酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1～1.5。
进一步地，所述烯胺化反应中选用噻唑啉烯醇酯与吗啉摩尔比为1：1～1.5。
进一步地，所述溴代反应中选用噻唑啉烯醇酯、溴素、双氧水的摩尔比为1：0.5～0.8：0.5～1
优选地，所述溴代反应中选用噻唑啉烯醇酯、溴素、双氧水的摩尔比为1：0.6：0.6。
进一步地，所述环合反应中选用的季铵盐催化剂为四乙基溴化铵，四丙基溴化铵，四丁基溴化铵(tbabr)，十二烷基三甲基氯化铵。
优选地，所述环合反应中选用的季铵盐催化剂为四丁基溴化铵(tbabr)，其用量是噻唑啉烯醇酯质量的0.04～0.06倍。
进一步地，该方法具体包括以下步骤，
a，加入二氯甲烷、噻唑啉烯醇酯，降温到-5℃以下，再加入对甲苯磺酰氯和碳酸钠，保持温度-5℃以下；
b，保温后，滴加吗啉，搅拌30min；
c，滴加br2，15min后,滴加30％双氧水；
d，加入酸，调节ph＝0.8～1.0，再加入催化剂四丁基溴化铵(tbabr)升温到30℃反应；加入水搅拌，分液，洗涤，浓缩二氯甲烷，结晶。
本发明的有益效果是：通过“一锅法”连续反应，总反应时间缩短，能耗大幅下降；反应过程在常温或接近于常温条件下进行，反应条件温和，反应时间较短，所用原料易于得到，成本低廉，污染小；本发明操作简单，总收率达82.5％，纯度可达98.5％，产品的质量较好，适合于工业化生产。
附图说明
图1为本发明的红外色谱图。
具体实施方式
下面结合附图以具体实施例对本发明作进一步描述：
实施例1
7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备。
向500ml的四口烧瓶中加入二氯甲烷150ml(作为有机溶剂)，噻唑啉烯醇酯22.7g，降温到-5℃，加入对甲苯磺酰氯10.5g，加入碳酸钠10.6g，保温2h，tlc监测，再滴加入吗啉4.8g，10分钟滴完，搅拌30min，tlc监测，然后滴加入4.8gbr2，10分钟滴加完毕，15min后开始滴加30％双氧水3.4g，20分钟滴完，tlc监测，用8％的硫酸水溶液调ph＝0.8～1.0，加入催化剂四丁基溴化铵(tbabr)1.2g，升温到30℃反应3小时，tlc监测，加入水32ml，充分搅拌10分钟，分液，有机相用2％碳酸氢钠调ph＝7，将上述有机相再用100ml水，分两次洗涤，合并上述所有水相，合并后的水相用50ml二氯甲烷萃取，萃取后分液，并合并所有有机相，合并后用50ml饱和食盐水洗涤分液，有机相在35℃下浓缩，待内物发粘后，加入甲醇85ml，升温溶解，降温析晶，0～5℃下搅拌1小时，抽滤，滤饼用冰甲醇40ml淋洗，烘干得淡黄色固体19.4g，收率82.5％，含量98.7％。吗啉、br2、30％双氧水均采用滴加的方式，防止反应升温过快，防止副反应产生。
实施例2
7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备。
向500ml的四口烧瓶中加入二氯甲烷150ml，噻唑啉烯醇酯22.7g，降温到-5℃，加入对甲苯磺酰氯10.5g，加入碳酸钠10g，保温2h，tlc监测，再滴加入吗啉4.8g，10分钟滴完，搅拌30min，tlc监测，然后滴加入4.8gbr2，10分钟滴加完毕，15min后，开始滴加30％双氧水3.4g，20分钟滴完，tlc监测，用8％的硫酸水溶液调ph＝0.8～1.0，加入催化剂四丁基溴化铵(tbabr)1.2g，升温到30℃反应3小时，tlc监测，加入水32ml，充分搅拌10分钟，分液，有机相用2％碳酸氢钠调ph＝7，将上述有机相再用100ml水，分两次洗涤，合并上述所有水相，合并后的水相用50ml二氯甲烷萃取，萃取后分液，并合并所有有机相，合并后用50ml饱和食盐水洗涤分液，有机相在35℃下浓缩，待内物发粘后，加入甲醇85ml，升温溶解，降温析晶，0～5℃下搅拌1小时，抽滤，滤饼用冰甲醇40ml淋洗，烘干得淡黄色固体18.9g，收率80.5％，含量98％。
实施例3
7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备。
向500ml的四口烧瓶中加入二氯甲烷150ml，噻唑啉烯醇酯22.7g，降温到-5℃，加入对甲苯磺酰氯10.5g，加入碳酸钠10.6g，保温2h，tlc监测，再滴加入吗啉6.5g，10分钟滴完，搅拌30min，tlc监测，然后滴加入4.8gbr2，10分钟滴加完毕，15min后，开始滴加30％双氧水3.4g，20分钟滴完，tlc监测，用8％的硫酸水溶液调ph＝0.8～1.0，加入催化剂四丁基溴化铵(tbabr)1.2g，升温到30℃反应3小时，tlc监测，加入水32ml，充分搅拌10分钟，分液，有机相用2％碳酸氢钠调ph＝7，将上述有机相再用100ml水，分两次洗涤，合并上述所有水相，合并后的水相用50ml二氯甲烷萃取，萃取后分液，并合并所有有机相，合并后用50ml饱和食盐水洗涤分液，有机相在35℃下浓缩，待内物发粘后，加入甲醇85ml，升温溶解，降温析晶，0～5℃下搅拌1小时，抽滤，滤饼用冰甲醇40ml淋洗，烘干得淡黄色固体19.45g，收率82.7％，含量98.5％。
实施例4
7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备。
向500ml的四口烧瓶中加入二氯甲烷150ml，噻唑啉烯醇酯22.7g，降温到-5℃，加入对甲苯磺酰氯10.5g，加入碳酸钠10.6g，保温2h，tlc监测，再滴加入吗啉4.8g，10分钟滴完，搅拌30min，tlc监测，然后滴加入4gbr2，10分钟滴加完毕，15min后，开始滴加30％双氧水5.7g，20分钟滴完，tlc监测，用8％的硫酸水溶液调ph＝0.8～1.0，加入催化剂四丁基溴化铵(tbabr)1.2g，升温到30℃反应3小时，tlc监测，加入水32ml，充分搅拌10分钟，分液，有机相用2％碳酸氢钠调ph＝7，将上述有机相再用100ml水，分两次洗涤，合并上述所有水相，合并后的水相用50ml二氯甲烷萃取，萃取后分液，并合并所有有机相，合并后用50ml饱和食盐水洗涤分液，有机相在35℃下浓缩，待内物发粘后，加入甲醇85ml，升温溶解，降温析晶，0～5℃下搅拌1小时，抽滤，滤饼用冰甲醇40ml淋洗，烘干得淡黄色固体18.4g，收率78.5％，含量97.2％。
实施例5
7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备。
向500ml的四口烧瓶中加入二氯甲烷150ml，噻唑啉烯醇酯22.7g，降温到-5℃，加入对甲苯磺酰氯10.5g，加入碳酸钠10.6g，保温2h，tlc监测，再滴加入吗啉4.8g，10分钟滴完，搅拌30min，tlc监测，然后滴加入6.4gbr2，10分钟滴加完毕，15min后，开始滴加30％双氧水2.8g，20分钟滴完，tlc监测，用8％的硫酸水溶液调ph＝0.8～1.0，加入催化剂四丁基溴化铵(tbabr)1.2g，升温到30℃反应3小时，tlc监测，加入水32ml，充分搅拌10分钟，分液，有机相用2％碳酸氢钠调ph＝7，将上述有机相再用100ml水，分两次洗涤，合并上述所有水相，合并后的水相用50ml二氯甲烷萃取，萃取后分液，并合并所有有机相，合并后用50ml饱和食盐水洗涤分液，有机相在35℃下浓缩，待内物发粘后，加入甲醇85ml，升温溶解，降温析晶，0～5℃下搅拌1小时，抽滤，滤饼用冰甲醇40ml淋洗，烘干得淡黄色固体19.3g，收率82.3％，含量98.8％。
实施例6
7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备。
向500ml的四口烧瓶中加入二氯甲烷150ml，噻唑啉烯醇酯22.7g，降温到-5℃，加入对甲苯磺酰氯10.5g，加入碳酸钠10.6g，保温2h，tlc监测，再滴加入吗啉4.8g，10分钟滴完，搅拌30min，tlc监测，然后滴加入4.8gbr2，10分钟滴加完毕，15min后，开始滴加30％双氧水3.4g，20分钟滴完，tlc监测，用8％的硫酸水溶液调ph＝0.8～1.0，加入催化剂十二烷基三甲基氯化铵1.4g，升温到30℃反应3小时，tlc监测，加入水32ml，充分搅拌10分钟，分液，有机相用2％碳酸氢钠调ph＝7，将上述有机相再用100ml水，分两次洗涤，合并上述所有水相，合并后的水相用50ml二氯甲烷萃取，萃取后分液，并合并所有有机相，合并后用50ml饱和食盐水洗涤分液，有机相在35℃下浓缩，待内物发粘后，加入甲醇85ml，升温溶解，降温析晶，0～5℃下搅拌1小时，抽滤，滤饼用冰甲醇40ml淋洗，烘干得淡黄色固体19.3g，收率82％，含量98.5％。