本发明涉及一种瑞舒伐他汀药物中间体丙酮二羧酸二乙酯的合成方法。
背景技术：
瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。瑞舒伐他汀的活性部位表现出较高的人体酶亲和力(Ki≒0.1nmol·L-1)。酶抑制作用是可逆的，与底物HMG-CoA竞争，而不与共同底物烟酰胺-腺嘌呤二核甘酸磷酸盐(NADPH)竞争。丙酮二羧酸二乙酯作为瑞舒伐他汀药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种瑞舒伐他汀药物中间体丙酮二羧酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：
(i)在反应容器中加入丁二酸单乙酯酰氯溶液800ml,加入200ml的溴化钾溶液，控制搅拌速度300—350rpm,分4--6次加入丙酮二羧酸(2)3.2mol，缓慢使溶液升温至50--55℃，直到加入的丙酮二羧酸完全溶解，降低溶液温度至10--13℃，保持搅拌速度20—25h,将反应产物倒入2L水溶液中，分出有机层，水层用N-甲基甲酰胺提取，合并有机层，用盐溶液洗涤，固体氢氧化钾脱水，蒸去溶剂，减压蒸馏，收集120--125℃的馏分，得丙酮二羧酸二乙酯(1)；步骤(i)所述的丁二酸单乙酯酰氯溶液的质量分数为85—90％，步骤(i)所述的溴化钾溶液的质量分数为40—55％，步骤(i)所述的盐溶液洗涤，所用的盐溶液为硫酸钠、硝酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏，所处的压力为1.0—1.1kPa。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种瑞舒伐他汀药物中间体丙酮二羧酸二乙酯的合成方法
实例1：
在反应容器中加入质量分数为85％丁二酸单乙酯酰氯溶液800ml,加入200ml质量分数为40％的溴化钾溶液，控制搅拌速度300rpm,分4次加入丙酮二羧酸(2)3.2mol，缓慢使溶液升温至50℃，直到加入的丙酮二羧酸完全溶解，降低溶液温度至10℃，保持搅拌速度20h,将反应产物倒入2L水溶液中，分出有机层，水层用N-甲基甲酰胺提取，合并有机层，用硫酸钠溶液洗涤，固体氢氧化钾脱水，蒸去溶剂，1.0kPa减压蒸馏，收集120--125℃的馏分，得丙酮二羧酸二乙酯316.74g,收率49％。
实例2：
在反应容器中加入质量分数为87％的丁二酸单乙酯酰氯溶液800ml,加入200ml质量分数为45％的溴化钾溶液，控制搅拌速度330rpm,分5次加入丙酮二羧酸(2)3.2mol，缓慢使溶液升温至53℃，直到加入的丙酮二羧酸完全溶解，降低溶液温度至12℃，保持搅拌速度23h,将反应产物倒入2L水溶液中，分出有机层，水层用N-甲基甲酰胺提取，合并有机层，用硝酸钾溶液洗涤，固体氢氧化钾脱水，蒸去溶剂，1.1kPa减压蒸馏，收集120--125℃的馏分，得丙酮二羧酸二乙酯342.59g,收率53％。
实例3：
在反应容器中加入质量分数为90％丁二酸单乙酯酰氯溶液800ml,加入200ml质量分数为55％的溴化钾溶液，控制搅拌速度350rpm,分6次加入丙酮二羧酸(2)3.2mol，缓慢使溶液升温至55℃，直到加入的丙酮二羧酸完全溶解，降低溶液温度至13℃，保持搅拌速度25h,将反应产物倒入2L水溶液中，分出有机层，水层用N-甲基甲酰胺提取，合并有机层，用硫酸钠溶液洗涤，固体氢氧化钾脱水，蒸去溶剂，1.0kPa减压蒸馏，收集120--125℃的馏分，得丙酮二羧酸二乙酯361.89g,收率56％。