本发明属于化工领域，具体为设计一种由1,3-二羰基化合物作为酰化试剂非金属中性条件下制备酰胺化合物的方法。
背景技术：
酰胺键普遍存在于天然产物和药物中，在一些重要的药用化合物和畅销的药物中，酰胺化合物几乎占到25％。正是因为酰胺化合物在有机化学中的重要作用，简单高效的制备酰胺化合物也是化学家一直追求的目标。
现有文献中报道的酰胺化合物的合成方法，根据酰化试剂的不同大致可以分为三类。
一、羧酸及其衍生物的胺化反应
1、酸的胺化反应
由于羧酸的反应活性比较低，羧酸直接和胺的缩合反应需要在比较高的温度(>180℃)下进行。因此，体系需要加入当量甚至过量的活化试剂或偶联试剂来活化羧酸。如：酰氯、酸酐、硼试剂等，这样会产生大量的副产物，给分离和提纯带来不便。另外，由于反应条件比较苛刻，会造成手性化合物的消旋。
2、酰氯作为最为常用的酰化试剂常被用于酰胺化合物的制备中，明显的缺点是：反应需要加入碱，手性化合物容易发生消旋化；反应体系会释放出HCl，一些对酸敏感的官能团(如：Boc-)会受到影响；
3、酯的胺化反应
酯与胺反应制备酰胺通常需要较高的反应温度和长的反应时间。为了克服该缺点，化学家们采用加入金属催化剂，如:Zr(Ot-Bu)4，[Cp*IrCl2]2等并且同时要加入添加剂才能获得比较好的转化率，如:MS，HOAt(1-hydroxy-7-azabenzotriazole)等。此外，酯与胺反应需要碱性条件下进行，甚至加入强碱，如:NaH，BuLi等，不但会造成反应底物酯的水解，还会使手性产物发生消旋。
4、酸酐作为一种常用的胺化试剂常用于酰胺的合成中，但由于商业可得的酸酐比较少，若想酸酐作为酰化试剂，需要提前制备酸酐。这也限制了该方法的广泛应用。此外，在反应过程中只有一半的酸酐应用于反应中，另一半以酸的形式作为副产物，原子经济性比较差。
二、醇的胺化反应
醇和胺的脱氢偶联由于其副产物只有H2，绿色且具有原子经济性，因而受到化学家的广泛关注。但是醇的胺化反应所用的催化剂大多为[Ru]、[Au]，还有少量的用[Ag]、[Ir]，所用的催化剂都比较昂贵，且需要与复杂的配体连用，使催化剂的制备比较复杂，限制的反应的广泛应用。此外，反应体系需要加碱，有的甚至用到强碱，如NaH等。且反应体系所需要的温度比较高，一般需要甲苯回流。因此，醇的胺化反应制备酰胺所用条件苛刻，且底物的兼容性差从而限制了其应用。
三、醛的胺化反应
醛的胺化反应生成的副产物只有H2O，是一种绿色的制备酰胺的方法。但醛的胺化反应所用的催化剂为[Ru]、[Au]、[Ni]、[Cu]、[Co]、[Fe]等，有的催化剂比较昂贵，且需要与复杂的配体连用。反应体系需要加入大量的氧化剂，并且需要加碱，有的甚至用到强碱，如NaH等。且体系中常伴有亚胺副产物，给产物的分离带来不便。反应体系所需要的温度要求比较高，大部分需要高温，也限制了该方法的进一步应用。
此外，还有其他的一些方法，如腈的水解、α-羟基酮的胺化、α-溴代硝基化合物、卤代烃的插羰反应等。由于反应条件苛刻等原因而没有得到广泛的应用。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种由2-重氮-1,3-二羰基化合物作为酰化试剂在非金属催化、中性条件下制备酰胺化合物的方法。该方法以2-重氮-1,3-二羰基化合物为原料，对不同的胺基化合物进行不同的苯甲酰基保护，从而制备一些列酰胺化合物。
本发明是采用如下技术方案实现的：
一种由2-重氮-1,3-二羰基化合物作为酰化试剂制备酰胺化合物的方法，将脂肪胺类化合物加入到溶有2-重氮-1,3-二羰基化合物的溶剂中，在20-50℃下反应0.5-10小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到成品酰胺类化合物。
进一步，所述的1,3-二羰基化合物结构式为：
上式中R1可以是脂肪族或芳香族的基团。
进一步，所述的胺类化合物结构式为：
上式中R2可以是氢、脂肪族或芳香族的基团，R3可以是氢、脂肪族或芳香族的基团。
进一步，所述的胺类化合物、2-重氮-1,3-二羰基化合物的摩尔比为1:0.2～2.0，mol/mol。
进一步，所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、NMP、DMSO、DMF、水或者1,4-二氧六环。
进一步，所述胺类化合物与溶剂的质量体积比为1:2～20，g/mL。
本发明反应方程式为：
上式中R1可以是脂肪族或芳香族的基团，R2可以是氢，脂肪族或芳香族的基团，R3可以是氢，脂肪族或芳香族的基团。
本发明方法的获得过程如下：
申请人在尝试利用二羰基化合物、苄胺和叠氮反应制备三氮唑的过程中，并未得到预想的三氮唑化合物，而是白色固体。经过结构鉴定，该白色固体为苯甲酰苄胺。但是到目前为止，为什么二羰基化合物、叠氮、苄胺三种化合物经过简单的混合，在无催化剂、中性条件下就能几乎以定量的产率得到酰胺呢？为了进一步验证该反应的历程，又做了一系列的尝试实验。当将伯胺换成二级胺和三级胺时，体系并不能按照一级胺的路径进行。对于正丁胺，反应10min就能以几乎定量的产率得到酰胺产物；对于二级胺，反应10h仅得到很少量的酰胺产物，有大量的重氮转移产物生成；对于三丁胺，反应10h，只有重氮转移产物生成，如图1所示。而对于芳香胺，反应基本上没有发生，连重氮转移化合物都很难生成；由以上实验说明，该反应对于胺的碱性和亲核性有一定的要求，该反应对于胺确实需要一定的碱性，碱性越弱，反应根本无法进行(如苯胺)；但是其反应性质并非随着碱性的增大，反应性越好。进一步的实验表明，该反应是在碱性条件下先发生Regitz重氮转移反应，生成2-重氮-1,3-二苯基-1,3-丙二酮，接着2-重氮-1,3-二苯基-1,3-丙二酮和苄胺反应，发生C-C键的断裂生成酰胺化合物。因此，以2-重氮-1,3-二羰基化合物作为酰化试剂，简单的和一些列伯胺混合，在非金属中性条件下可以高效制备酰胺化合物，如图2所示。
由于酰胺键独特的性质，如中性、稳定性、结构的多样性、易形成氢键等特点使酰胺键的形成成为药物化学中最重要的反应类型之一。2-重氮-1,3-二苯基-1,3-丙二酮可以简单高效的和一系列脂肪伯胺发生反应想，生成相应的酰胺类化合物。由图3可知，该反应具有很好的官能团的兼容性，双键、三键、酯基等官能团在反应中都能不受影响。以氨水作为反应底物可以顺利的制备苯甲酰胺。当1,3-二胺基丙烷和2.5当量的2-重氮-1,3-二苯基-1,3-丙二酮反应时，可以简单高效的制备相应的二酰胺。
当反应底物中同时含有(a)C1o-NH2/C2o-NH2；(b)ROH/RNH2；(c)ArNH2/RNH2；(d)RNH2/RR1NH等基团时，反应也具有很好的选择性。在标准条件下，只有C1o-NH2发生反应，而C2o-NH2不受影响；若将二羰基化合物的量增加到2.5当量，两种胺基均可以高效的转化为酰胺。当体系中同时含有羟基和胺基时，只有胺基转化为酰胺键，而体系中的羟基不受影响。此外，当体系中同时存在芳香胺、二级胺和伯胺时，只有伯胺参与反应，而芳香胺、二级胺不受影响。以上实验结果充分表明，该反应具有很好的化学选择性，如图4所示。
最后，尝试使用不同的1,3-二羰基化合物和苄胺反应，由图5可知，大部分的1,3-二羰基化合物可以简单高效的制备相应的酰胺化合物，只有少量化合物由于位阻的影响产率稍低。
酰胺键的形成还广泛应用于药物分子的合成中，化合物3y和3z在新药开发中两个重要的前驱体，文献报道3y和3z的合成需要以1-Boc-4-胺甲基哌啶为起始原料，通过3～4步转化才能实现。利用本发明所述方法，只需要一步便可简单高效的生成目标产物。
故，发明的技术构思如下：
以2-重氮-1,3-二羰基化合物为原料，对不同的胺基化合物进行不同的甲酰基化，得到不同类型的酰胺类化合物。
制备的酰胺类化合物结构式为：
上式中R1可以是脂肪族或芳香族的基团，R2可以是氢、脂肪族的基团，R3可以是氢，脂肪族或芳香族的基团。
本发明方法与现有技术比较的有益效果如下：
该方法在中性条件下进行，避免了传统的碱性条件对反应底物的局限性。该方法反应条件温和，反应效率高、反应操作简单，为一些酰胺类化合物的制备以及氨基的保护提供了一种全新的、更便捷的方法，可应用于化学医药、生物、材料等领域。
附图说明
图1表示对比试验。
图2表示反应方程式。
图3表示脂肪伯胺类反应。
图4表示不同类型反应物的化学选择性。
图5表示不同的1,3-二酮的实验结果。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进一步的说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
N-丁基苯甲酰胺的制备方法如下：
结构式为：
制备流程：在装有搅拌子的反应瓶中依次加入2-重氮-1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮(375mg，1.5mmol)和DMSO(1mL)，然后再向体系中加入丁胺(1mmol)，在20～50℃下反应2.0小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到纯度为99％的苯环上有不同取代基的N-丁基苯甲酰胺(90％，160mg)
实施例2
N-(环己基甲基)苯甲酰胺的制备方法如下：
结构式为：
制备流程：在装有搅拌子的反应瓶中依次加入2-重氮-1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮(375mg，1.5mmol)和1,4-二氧六环(1mL)，然后再向体系中加入环己胺(1mmol，113mg)，在20～50℃下反应3.0小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到纯度为99％的N-(环己基甲基)苯甲酰胺(87％，189mg)。
实施例3
N-苄基苯甲酰胺的制备方法如下：
结构式为：
式中R为H，OH，NH2，Cl
制备流程：在装有搅拌子的反应瓶中依次加入2-重氮-1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮(375mg，1.5mmol))和DMF(1mL)，然后再向体系中加入取代的苄胺(1mmol)，在20～50℃下反应2.0小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到纯度为99％的苯环上有不同取代基的N-苄基苯甲酰胺化合物。
实施例4
N-烯丙基基苯甲酰胺的制备方法如下：
结构式为：
制备流程：在装有搅拌子的反应瓶中依次加入2-重氮-1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮(375mg，1.5mmol)和THF(1mL)，然后再向体系中加入烯丙基胺(1mmol，57mg)，在20～70℃下反应4.0小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到纯度为99％的N-烯丙基基苯甲酰胺(95％，153mg)。
实施例5
(R)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)苯甲酰胺的制备方法如下：
结构式为：
制备流程：在装有搅拌子的反应瓶中依次加入2-重氮-1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮(375mg，1.5mmol)和乙酸乙酯(1mL)，然后再向体系中加入D-苯甘氨醇(1mmol，137mg)，在20～50℃下反应4.0小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到纯度为99％的(R)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)苯甲酰胺(224mg，93％)。
实施例6
N-(3-胺基戊基)苯甲酰胺的制备方法如下：
结构式为：
制备流程：在装有搅拌子的反应瓶中依次加入2-重氮-1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮(375mg，1.5mmol)和DMF(1mL)，然后再向体系中加入1,3-二氨基戊烷(1mmol，102mg)，在20～50℃下反应0.5小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到纯度为98％的(R)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)苯甲酰胺(175mg，85％)。
实施例7
二苯甲酰(1,2-丙二胺)的制备方法如下：
结构式为：
制备流程：在装有搅拌子的反应瓶中依次加入2-重氮-1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮(626mg，2.5mmol)和NMP(1mL)，然后再向体系中加入1,2-二氨基丙烷(1mmol，74mg)，在80℃下反应6～10小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到纯度为98％的二苯甲酰(1,2-丙二胺)(257mg，91％)。
实施例8
N-苄基-4-碘苯甲酰胺的制备方法如下：
结构式为：
式中R为F，Cl，Br，I，CH3，OMe
制备流程：在装有搅拌子的反应瓶中依次加入2-重氮-1,3-丙二酮(1.0mmol，502mg)，和DMF(1mL)，然后再向体系中加入苄胺(1.5mmol，161mg)，在20～70℃下反应1.0小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到纯度为99％的苯甲酰胺类产物。
实施例9
N-(4-甲基哌啶)-2,3-二氢苯并[b][1,4]-二氧六环-5-甲酰胺的制备方法如下：
结构式为：
制备流程：在装有搅拌子的反应瓶中依次加入2-重氮-1,3-二(2,3-二氢苯并[b][1,4]-二氧六环)丙烷-1,3-二酮(408mg，1.2mmol))和DMF(1mL)，然后再向体系中加入4-氨甲基哌啶(1mmol，114mg)，在50℃下反应6小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到纯度为97％的N-(4-甲基哌啶)-2,3-二氢苯并[b][1,4]-二氧六环-5-甲酰胺(235mg，85％)。
实施例10
3,5-二氯-N-(4-甲基哌啶)苯甲酰胺的制备方法如下：
结构式为：
制备流程：在装有搅拌子的反应瓶中依次加入1,3-二(3,5-二氯苯基)丙烷-1,3-二酮(543mg，1.5mmol)和DMF(1mL)，然后再向体系中加入4-氨甲基哌啶(1mmol，114mg)和TsN3(1mmol,197mg)，在50℃下反应8小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到纯度为98％的3,5-二氯-N-(4-甲基哌啶)苯甲酰胺(258mg，90％)。
需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离苯发明技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。