本发明涉及一种脂肪酸酯类衍生物合成，具体涉及一种酪氨酸酶抑制剂光甘草定脂肪酸酯类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
光甘草定(Glabridin，GD)又称美白黄金，是一种从中药甘草的特定品种中研究发现的具有显著酪氨酸酶抑制活性的化合物，具有美白、抗炎、抗氧化、抗肿瘤和保护心脑血管等作用，因其具有特别显著的抑制黑色素形成的活性而得名。约占甘草总黄酮类成分的11％。近期国内外对光果甘草异黄酮类有效成分光甘草定(Glabridin)的研究成为热点。研究表明，它是一种具有很大潜力的抗肿瘤功能分子。但是由于含有活性羟基，口服时，容易在肝脏中破坏，肝脏首过效应显著，生物利用度低，在应用过程中会遇到活性降低的问题。因此，希望在光甘草定结构中引入不同的脂肪酸酯类衍生物来改变光甘草定的相关性质，进而解决分子本身存在的弊端。目前光甘草定脂肪酸酯类新型酪氨酸酶抑制剂及其药用的研究还未有相关报道。
技术实现要素：
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种光甘草定脂肪酸酯类衍生物，该光甘草定脂肪酸酯类衍生物可以作为一种新型酪氨酸酶抑制剂，具有抗肿瘤活性，体内稳定性更好，结晶容易纯化。
本发明还提供该光甘草定脂肪酸酯类衍生物的其制备方法和应用。
技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述的一种光甘草定脂肪酸酯类衍生物，其特征在于：具有下述通式的化合物：
其中，R为含碳原子1～20脂肪酰基中的任意一种。
本发明所述的一种光甘草定脂肪酸酯类衍生物，其特征在于，主要由以下重量份的原料所制成：光甘草定1份、脂肪酸酰氯或酸酐0.5～5份、有机溶剂15～30份、催化剂0.5～3份。
作为优选，所述有机溶剂为三氯甲烷、吡啶、苯、二甲基亚砜、二氯甲烷或正己烷。
作为优选，所述催化剂为三乙胺或二甲基吡啶。
本发明所述的光甘草定脂肪酸酯类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取各原料，将光甘草定于圆底烧瓶中，加C1～20脂肪酸酰基中的任意一种，用有机溶剂超声溶解；
(2)超声溶解后加入催化剂，于-10～80℃下反应0.5～24小时，减压回收溶剂至干，残渣用柱层析分离纯化，用部分收集器分段收集，合并相同点，减压蒸馏得目标化合物；
(3)得到的目标化合物用甲醇或甲醇-氯仿重结晶，即得光甘草定脂肪酸酯类衍生物。
其中，步骤(2)所述离纯化中加入吸附剂和洗脱剂。
所述吸附剂为硅胶，用量为步骤(2)中残渣重量的40～80倍。
所述洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合物，两者体积比为7∶3～10∶1。
本发明所述的光甘草定脂肪酸酯类衍生物的在制备治疗肿瘤药物中的应用。
有益效果：本发明的光甘草定脂肪酸酯类衍生物纯度高，抗肿瘤活性比光甘草定进一步提高，生物利用度高，活性稳定，可作为酪氨酸酶抑制剂用于制备治疗肿瘤药物；并且制备的工艺步骤少，成本低，反应条件温和，生产放大简单。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
2,4-β-二乙酰基光甘草定
在搅拌下，依次向圆底中加入光甘草定0.5g、乙酸酐1.5g、氯仿15ml超声溶解，冰浴中滴加二甲基吡啶1.5g，80℃反应0.5h，30℃减压回收至干得粗品0.67g，硅胶柱层析(硅胶53.6g，洗脱剂V石油醚∶V乙酸乙酯＝7∶3)。蒸干得目标化合物0.48g，最后甲醇重结晶得白色针状晶体0.39g，收率为78.05％，m.p.184℃～186℃。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.33(s,1H),9.18(s,1H),6.89(d,1H,J＝7.8Hz),6.84(d,1H,J＝8.4Hz),6.64(d,1H,J＝9.6Hz),6.43(s,1H),6.39(d,1H,J＝8.4Hz),6.23(d,1H,J＝8.4Hz),5.61(d,1H,J＝10.2Hz),4.25(d,1H,J＝10.2Hz),3.95(t,1H,J＝10.2Hz),3.32(t,1H,J＝10.2Hz),2.91(t,1H,J＝11.4Hz),2.72(dd,1H,J＝16.2and 4.2Hz),2.42(s,6H),1.76(s,6H).13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ:172.60,157.12,156.35,151.64,149.70,129.66,129.75,127.83,117.76,116.93,115.24,109.92,108.40,106.71,102.75,75.63,70.32,35.25,31.28,30.36,27.64,27.18.
结构式如下：
实施例2
2,4-β-二丁酰基光甘草定
在搅拌下，依次向圆底中加入光甘草定1.0g、丁酸酰氯0.5g、二甲基亚砜20ml超声溶解，冰浴中滴加三乙胺0.5g，-10℃反应24h，30℃减压回收至干得粗品2.3g，硅胶柱层析(硅胶92g，洗脱剂V石油醚∶V乙酸乙酯＝6：1)。蒸干得目标化合物0.92g，最后甲醇重结晶得白色针状晶体0.76g。收率为76.42％，m.p.192℃～195℃。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.36(s,1H),9.15(s,1H),6.99(d,1H,J＝7.8Hz),6.84(d,1H,J＝8.4Hz),6.66(d,1H,J＝9.6Hz),6.43(s,1H),6.26(d,1H,J＝8.4Hz),6.21(d,1H,J＝8.4Hz),5.62(d,1H,J＝10.2Hz),4.25(d,1H,J＝10.2Hz),3.99(t,1H,J＝10.2Hz),3.31(t,1H,J＝10.2Hz),2.91(t,1H,J＝11.4Hz),2.73(dd,1H,J＝16.2and 4.2Hz),2.41(t,J＝5.8Hz,4H),1.56(m,4H),0.95(t,J＝6.7Hz,6H,CH3).13CNMR(DMSO-d6,125MHz):δ:172.58,157.38,156.48,151.65,149.63,129.86,129.73,127.95,117.81,116.89,115.27,109.99,108.43,106.76,102.95,75.68,70.37,35.25,31.35,30.46,27.67,27.65,18.98,14.34.
结构式如下：
实施例3
2,4-β-二己酰基光甘草定
在搅拌下，依次向圆底中加入光甘草定1.0g、己酰氯1.0g、氯仿15ml超声溶解，冰浴中滴加二甲基吡啶1.0g，35℃反应12h，30℃减压回收至干得粗品2.95g，硅胶柱层析(硅胶100g，洗脱剂V石油醚∶V乙酸乙酯＝10：1)。蒸干得目标化合物1.02g，最后甲醇重结晶得白色针状晶体0.83g。收率为83.15％，m.p.199℃～202℃。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.41(s,1H),9.09(s,1H),6.84(d,1H,J＝7.8Hz),6.79(d,1H,J＝8.4Hz),6.53(d,1H,J＝9.6Hz),6.33(s,1H),6.31(d,1H,J＝8.4Hz),6.20(d,1H,J＝8.4Hz),5.62(d,1H,J＝10.2Hz),4.25(d,1H,J＝10.2Hz),3.91(t,1H,J＝10.2Hz),3.32(t,1H,J＝10.2Hz),2.91(t,1H,J＝11.4Hz),2.72(dd,1H,J＝16.2and 4.2Hz),2.38(t,J＝5.8Hz,4H),1.21(m,8H),1.03(m,4H),0.96(t,J＝6.7Hz,6H,CH3).13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ:172.59,157.46,156.31,151.82,149.01,129.96,129.51,128.02,117.88,116.78,115.33,109.99,108.45,106.76,102.99,75.58,70.32,35.29,31.08,30.45,27.70,27.62,18.96,14.31.
结构式如下：
其他实施例与实施例1的制备方法相同，不同之处选取脂肪酸酰氯或酸酐不同，最后得到光甘草定脂肪酸酯类衍生物中脂肪酰基的碳原子数为1个、3个、5个或7-20个。
实施例4
本发明实施例1至3制备的光甘草定脂肪酸酯类衍生物作为新型酪氨酸酶抑制剂在制备治疗肿瘤药物中的应用。将上述衍生物与常规的药物辅剂混合而制成制剂，制剂可为颗粒剂、胶囊剂、片剂、注射剂、输液或栓剂。
试验例1
药理实例：
采用MTT法观察了不同浓度(3.12μg/mL、6.25μg/mL、12.5μg/mL、25μg/mL)光甘草定和实施例1至3制备的光甘草定脂肪酸酯衍生物对SMMC-7721、SKV-O3、SW111C细胞杀伤作用的影响。结果测定光密度值(OD492)，用抑制率表示，OD492值越低，抑制率越高代表杀伤力越强。结果表明光甘草定脂肪酸酯均有不同程度的抗肿瘤活性。