本发明属于合成化学技术领域，具体涉及一种卤代喹啉类化合物及其制备方法。
背景技术：
喹啉及其衍生物是重要的杂环化合物，是多种有机化合物的重要骨架，也是多种合成药物的重要中间体。近年来，卤代喹啉类化合物被科学家和科研工作者运用在新靶标酶的研究方向上。同时，在体外的动物实验以及部分临床实验中，将其作为一种金属螯合剂被证实具有治疗老年痴呆症的作用。如5-氯-7-碘-8-羟基喹啉(Clioquinol,CQ)，作为一种铜锌金属螯合剂时可以快速而且有效地溶解老年痴呆症中脑组织中的β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积。
合成活性喹啉类化合物的过程中涉及多个反应步骤以及多种反应中间体。其中，中间体2-氯乙基喹啉类化合物的合成前体2-乙烯基喹啉类化合物与浓盐酸反应时，不仅需要结合催化剂进行催化反应，而且该传统的卤代反应，有多种反应产物，难以定性控制，合成的产物具有局限性。合成化学中，反应产物的生成与底物上已有取代基的性质、卤化试剂有很大关系，因此，寻找一种副反应少、合成步骤简单、反应产物可控的卤代喹啉类化合物的制备方法，对药物化学、生物医学等领域的应用研究将有重大的意义。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种副反应少、合成步骤简单、反应产物可控的卤代喹啉类化合物及其制备方法，为后续医药研发工作提供研究基础。
本发明的具体实施方案如下：
本发明提供了一种结构如式(Ⅰ)所示的卤代喹啉类化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物及代谢物的药学上可接受的盐及其混合物形式；
其中，X为Cl；
R1选自卤素、卤代烷基、硝基、氰基、炔基、醛基或酯基；
R2选自硝基或氨基。
优选的，所述卤素选自F、Cl或Br。
优选的，所述卤代喹啉类化合物具有以下其中之一的结构：
或其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物及代谢物的药学上可接受的盐及其混合物形式。
本发明还提供了上述卤代喹啉类化合物的制备方法，包括：
往2-乙烯基喹啉类化合物中滴加浓盐酸，混合，加热回流，得到所述卤代喹啉类化合物；
所述卤代喹啉类化合物为2-氯乙基喹啉类化合物。
优选的，所述加热回流的温度为40～100℃；所述加热回流的时间为3～12h。
优选的，所述混合包括：搅拌；所述搅拌的时间为10min。
优选的，所述搅拌在冰浴下进行。
优选的，所述2-乙烯基喹啉类化合物和所述浓盐酸的混合比例为1mmol：0.5～50mL；
所述浓盐酸的浓度为12mol。
优选的，所述2-乙烯基喹啉类化合物的结构如式(Ⅱ)所示：
其中，R1选自卤素或卤代烷基；R2选自硝基或氨基。
本发明还提供了一种药物组合物，包含：上述卤代喹啉类化合物和/或上述制备方法得到的卤代喹啉类化合物，以及药学上可接受的辅料。
本发明提供了一种卤代喹啉类化合物及其制备方法，通过将其合成前体2-乙烯基喹啉类化合物和浓盐酸混合反应制得2-氯乙基喹啉类化合物，反应条件温和，无需添加其他催化剂，操作步骤简单，安全可靠；该方法适合多种喹啉类反应底物，合成产率高达80％-95％，通过对反应底物进行优化和调节，可以合成多取代且结构多样的卤代喹啉类化合物，适合工业化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种新型卤代喹啉类化合物及其制备方法，通过将2-乙烯基喹啉类化合物和浓盐酸混合反应制得3个新型2-氯乙基喹啉类化合物。与现有技术相比，该方法的反应条件温和，无需添加其他催化剂，操作步骤简单，安全可靠。
本发明所提供的一种卤代喹啉类化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
或其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物及代谢物的药学上可接受的盐及其混合物形式；
其中，X为Cl；
R1选自卤素、卤代烷基、硝基、氰基、炔基、醛基或酯基；
R2选自硝基或氨基。
进一步的，卤素选自F、Cl和Br。
进一步的，卤代喹啉类化合物的结构为：
更进一步的，本发明涉及到以下其中之一的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物及代谢物的药学上可接受的盐及其混合物形式。
本发明还提供了上述卤代喹啉类化合物的制备方法，包括：将2-乙烯基喹啉类化合物中和浓盐酸混合，反应，得到2-氯乙基喹啉类化合物，所述反应优选为加热回流。
进一步的，所述加热回流的温度为40～100℃，优选为50～60℃，更优选为55℃；所述加热回流的时间为3～12h，优选为4～5h，更优选为4h。
进一步的，所述混合优选为搅拌，搅拌的时间为10min；更优选的，所述搅拌在冰浴下进行。
进一步的，2-乙烯基喹啉类化合物和浓盐酸的混合比例为1mmol：0.5～50mL，优选为1mmol：1～10mL，更优选为1mmol：1～2mL；其中，所述浓盐酸的浓度为12mol。
在本发明中，2-乙烯基喹啉类化合物的结构如式(Ⅱ)所示：
其中，R1选自卤素或卤代烷基；R2选自硝基或氨基。
在反应结束后，先采用25％的氨水进行中和，然后采用二氯甲烷进行萃取，合并二氯甲烷层，浓缩，富集反应产物；再以石油醚、正己烷等烃类溶剂作为洗脱剂，通过硅胶柱层析进一步纯化精制得到2-氯乙基喹啉类化合物。
本发明采用浓盐酸充当催化剂和溶剂的作用，将其和合成前体2-乙烯基喹啉类化合物混合反应制得2-氯乙基喹啉类化合物，反应条件温和，无需添加其他催化剂，操作步骤简单，安全可靠；该方法适合多种喹啉类反应底物，合成产率高达80％-95％，通过对反应底物进行优化和调节，可以合成多取代且结构多样的卤代喹啉类化合物，适合工业化生产。
在本发明的具体实施过程中，制备了如实施例1-3所述的3个新的卤代喹啉类化合物。
本发明所提供的化合物或制备方法得到的化合物与药学上可接受的辅料可用于制备一种组合物；通过本发明所提供的制备方法得到的2-氯乙基喹啉类化合物可作为活性代谢物的前药或合成中间体，可进一步合成反应得到活性代谢物，可为后续药物研究开发工作提供研究基础。
下面将结合本发明具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例只是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本领域技术人员应当理解，对本发明的具体实施例进行修改或者对部分技术特征进行同等替换，而不脱离本发明技术方案的精神，均应涵盖在本发明保护的范围中。
实施例1 2-氯乙基-5,7-二氯-8-硝基喹啉的制备
在圆底烧瓶中加入2-乙烯基-5,7-二氯-8-硝基喹啉(180mg,0.67mmol),缓慢滴加6ml浓盐酸。滴加完毕后，冰浴下搅拌10min后升温至55度，加热回流约4h后，TLC跟踪反应至原料点消失。将反应体系冷却至室温，加入60mL水，然后向反应体系中加入质量分数为25％的氨水溶液，调节体系pH值至12左右。使用二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，旋蒸得到浓缩液，加入100-200目层析硅胶拌样，用石油醚和二氯甲烷为洗脱剂，硅胶柱层析，得到2-氯乙基-5,7-二氯-8-硝基喹啉174mg，产率为85％。
(1H NMR,400MHz,CDCl3,ppm):δ8.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),3.94(t,J＝8.0Hz,2H),3.38(t,J＝8.0Hz,2H)。
实施例2 2-氯乙基-5,7-二氯-8-氨基喹啉的制备
将3ml浓盐酸缓慢滴加入装有5,7-二氯-8-氨-(乙酰氯基)-2-乙烯基喹啉(100mg,0.31mmol)的烧瓶中，均匀搅拌升温至55度，加热回流约4个小时后，TLC跟踪反应至原料点消失。将40ml水加入到已经冷却至室温的体系中，再加入质量分数为25％的氨水溶液，调节体系pH值为12左右。使用二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，旋蒸得到浓缩液，加入100-200目层析硅胶拌样，用石油醚和二氯甲烷为洗脱剂，硅胶柱层析，得到2-氯乙基-5,7-二氯-8-氨基喹啉123mg，产率为80％。
(1H NMR,400MHz,CDCl3,ppm):δ8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),5.24(s,2H),3.98(t,J＝8.0Hz,2H),3.36(t,J＝8.0Hz,2H)。
实施例3 2-氯乙基-6-三氟甲基-8-氨基喹啉的制备
将5ml浓盐酸缓慢滴加入装有6-三氟甲基-8-氨-(乙酰氯基)-2-乙烯基喹啉(150mg,0.54mmol)的烧瓶中，均匀搅拌升温至55度，加热回流约4个小时后，TLC跟踪反应至原料点消失。将40ml水加入到已经冷却至室温的体系中，再加入质量分数为25％的氨水溶液，调节体系pH值为12左右。使用二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，旋蒸得到浓缩液，干法上样，用石油醚和二氯甲烷为洗脱剂，硅胶柱层析，得到2-氯乙基-6-三氟甲基--8-氨基喹啉129mg，产率为87％。
(1H NMR,400MHz,CDCl3,ppm):δ8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.10(s,1H),6.06(s,2H),4.18(t,J＝8.0Hz,2H),3.46(t,J＝8.0Hz,2H)。