细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)蛋白家族由细胞分裂周期的关键调节子的成员(细胞周期cdk)、参与基因转录调节的成员(转录cdk)以及具有其他功能的成员组成。cdk需要激活与调节性细胞周期蛋白亚基的联系。细胞周期cdkcdk1/细胞周期蛋白b、cdk2/细胞周期蛋白a、cdk2/细胞周期蛋白e、cdk4/细胞周期蛋白d及cdk6/细胞周期蛋白d被相继激活，以驱动细胞进入并通过细胞分裂周期。转录cdkcdk9/细胞周期蛋白t和cdk7/细胞周期蛋白h通过羧基末端结构域(ctd)的磷酸化来调节rna聚合酶ii的活性。正转录因子b(p-tefb)是cdk9和四种细胞周期蛋白配偶子(partner)(细胞周期蛋白t1、细胞周期蛋白k、细胞周期蛋白t2a或t2b)之一的异质二聚体。
然而，cdk9(ncbi基因库基因id1025)仅参与转录调节，cdk7除此之外还作为cdk激活激酶(cak)参与细胞周期调节。
通过起始前复合物(pre-initiationcomplex)在启动子区的组装以及通过cdk7/细胞周期蛋白h将ctd的ser5和ser7磷酸化来启动通过rna聚合酶ii进行的基因转录。对于大部分基因，rna聚合酶ii在其沿着dna模板移动20-40个核苷酸后终止mrna转录。rna聚合酶ii的这种启动子近端暂停由负延伸因子介导，并且被认为是调节响应多种刺激的快速诱导基因的表达的主要调控机制(cho等人,cellcycle9,1697,2010)。p-tefb在通过ctd的ser2的磷酸化和通过负延伸因子的磷酸化和灭活来克服rna聚合酶ii的启动子近端暂停并转化为生产性延伸状态中起关键作用。
p-tefb自身的激活由多种机制调节。约一半的细胞ptefb存在于具有7sk小核rna(7sksnrna)、la-相关蛋白7(larp7/pip7s)和六亚甲基二乙酰胺诱导蛋白1/2(hexim1/2，he等人,molcell29,588,2008)的未活化复合物中。剩余的一半ptefb存在于包含溴结构域(bromodomain)蛋白brd4的活性复合物中(yang等人,molcell19,535,2005)。brd4通过与乙酰化组蛋白的相互作用将ptefb募集至准备用于基因转录的染色质区域。通过与其正调节子和负调节子交替相互作用，ptefb保持在功能性平衡中：结合到7sksnrna复合物上的ptefb代表这样的储库：活性ptefb可根据细胞转录和细胞增殖的需求而从中释放(zhou&yik,microbiolmolbiolrev70,646,2006)。此外，ptefb的活性通过翻译后修饰(包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化)来调节(参见cho等人,cellcycle9,1697,2010)。
ptefb异质二聚体的cdk9激酶活性的活性失调与多种人类病理学环境如过度增殖性疾病(例如癌症)、病毒引起的感染性疾病或心血管疾病相关：
癌症被认为是由增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡介导的过度增殖性病症。高水平的抗凋亡bcl-2-家族蛋白存在于多种人类肿瘤中，并导致肿瘤细胞的存活期延长和治疗抗性。ptefb激酶活性的抑制被证明会降低rna聚合酶ii的转录活性，导致短寿命的抗凋亡蛋白(尤其是mcl-1和xiap)减少，恢复肿瘤细胞进行细胞凋亡的能力。很多与转化的肿瘤表型相关的其他蛋白(例如myc、nf-kb应答基因转录物、有丝分裂激酶)是短寿命蛋白或由短寿命转录物(其对由ptefb抑制介导的降低的rna聚合酶ii活性敏感)编码(参见wang&fischer,trendspharmacolsci29,302,2008)。
许多病毒依靠宿主细胞的转录机器来转录它们自己的基因组。在hiv-1的情况下，rna聚合酶ii被募集至病毒ltr内的启动子区域。病毒转录激活子(tat)蛋白结合到新生的病毒转录物上并通过募集ptefb来克服启动子近端rna聚合酶ii暂停，从而促进转录延伸。此外，tat蛋白通过置换7sksnrna复合物内的ptefb抑制性蛋白hexim1/2来增加活性ptefb部分。最近的数据表明，抑制ptefb的激酶活性足以在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制剂浓度下阻断hiv-1的复制(参见wang&fischer,trendspharmacolsci29,302,2008)。类似地，已报道了其他病毒(如b-细胞癌症相关的epstein-barr病毒)通过病毒蛋白募集ptefb，其中核抗原ebna2蛋白与ptefb(bark-jones等人,oncogene,25,1775,2006)和人类嗜t淋巴细胞病毒1型(htlv-1)相互作用，其中转录激活因子tax募集ptefb(zhou等人,jvirol.80,4781,2006)。
心脏肥大(心脏对机械超负荷和压力(血液动力学压力，例如高血压、心肌梗死)的适应性反应)长期会导致心力衰竭和死亡。已证明心脏肥大与心肌细胞中增加的转录活性和rna聚合酶iictd的磷酸化有关。发现ptefb通过从失活的7sksnrna/hexim1/2复合物中解离而被激活。这些发现提示ptefb激酶活性的药理学抑制作为治疗心脏肥大的治疗方法(参见dey等人,cellcycle6,1856,2007)。
总之，多种证据表明ptefb异质二聚体(＝cdk9和四种细胞周期蛋白配偶子(细胞周期蛋白t1、细胞周期蛋白k、细胞周期蛋白t2a或t2b)之一))的cdk9激酶活性的选择性抑制代表治疗疾病(如癌症、病毒性疾病和/或心脏疾病)的创新方法。cdk9属于至少13种密切相关的激酶的家族，其中细胞周期cdk的亚群在细胞增殖的调节中发挥多种作用。因此，期望细胞周期cdk(例如，cdk1/细胞周期蛋白b、cdk2/细胞周期蛋白a、cdk2/细胞周期蛋白e、cdk4/细胞周期蛋白d、cdk6/细胞周期蛋白d)和cdk9的共抑制会影响正常增殖组织如肠粘膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。为了使cdk9激酶抑制剂的治疗价值最大化，需要对cdk9具有改善的持续时间和/或高效能和功效和/或选择性的分子。
一般的cdk抑制剂和cdk9抑制剂记载于许多不同的出版物中：
wo2008129070和wo2008129071都记载了2,4-二取代的氨基嘧啶作为一般的cdk抑制剂。还宣称这些化合物中的一些可分别用作选择性cdk9抑制剂(wo2008129070)和cdk5抑制剂(wo2008129071)，但没有提供具体的cdk9ic50(wo2008129070)或cdk5ic50(wo2008129071)数据。这些化合物的嘧啶核的5-位不含氟原子。
wo2008129080公开了4,6-二取代的氨基嘧啶，并证明了这些化合物对多种蛋白激酶(如cdk1、cdk2、cdk4、cdk5、cdk6和cdk9)的蛋白激酶活性显示出抑制作用，优选用于cdk9抑制(实施例80)。
wo2005026129公开了4,6二取代的氨基嘧啶，并证明了这些化合物对于多种蛋白激酶(特别是cdk2、cdk4和cdk9)的蛋白激酶活性显示出抑制作用。
wo2009118567公开了嘧啶和[1,3,5]三嗪衍生物作为蛋白激酶(特别是cdk2、cdk7和cdk9)抑制剂。
wo2011116951公开了作为选择性cdk9抑制剂的取代的三嗪衍生物。
wo2012117048公开了作为选择性cdk9抑制剂的二取代的三嗪衍生物。
wo2012117059公开了作为选择性cdk9抑制剂的二取代的吡啶衍生物。
wo2012143399公开了作为选择性cdk9抑制剂的取代的4-芳基-n-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺。
ep1218360b1(其对应于us2004116388a1、us7074789b2和wo2001025220a1)记载了作为激酶抑制剂的三嗪衍生物，但没有公开有效的或者选择性的cdk9抑制剂。
wo2008079933公开了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物和它们作为cdk1、cdk2、cdk3、cdk4、cdk5、cdk6、cdk7、cdk8或cdk9抑制剂的用途。
wo2011012661记载了可用作cdk抑制剂的氨基吡啶衍生物。
wo2011026917公开了作为cdk9抑制剂的衍生自取代的4-苯基吡啶-2-胺的甲酰胺。
wo2012066065公开了作为cdk9抑制剂的苯基-杂芳基胺。相比其他cdk亚型，优选对cdk9的选择性，然而公开的cdk-抑制数据仅限于cdk9。没有公开连接至嘧啶核的c4位的双环环系。在连接至嘧啶核的c4上的基团中，烷氧基苯基可被视作包含在内，但没有暗示以连接至嘧啶环的c5上的氟原子和嘧啶的c2上的苯胺为特征的特定取代形式，其特征在于间位取代的磺酰基-亚甲基。通常，实施例中所示的化合物的特征在于以取代的环烷基作为r1，而不是苯基。
wo2012066070公开了作为cdk9抑制剂的3-(氨基芳基)-吡啶化合物。二芳基核必须由两个杂芳环组成。
wo2012101062公开了作为cdk9抑制剂的以2-氨基吡啶核为特征的取代的二杂芳基化合物。二芳基核必须由两个杂芳环组成。
wo2012101063公开了作为cdk9抑制剂的衍生自取代的4-(杂芳基)-吡啶-2-胺的甲酰胺。
wo2012101064公开了作为cdk9抑制剂的n-酰基嘧啶二芳基化合物。
wo2012101065公开了作为cdk9抑制剂的嘧啶二芳基化合物。二芳基核必须由两个杂芳环组成。
wo2012101066公开了作为cdk9抑制剂的嘧啶二芳基化合物。连接至杂芳核的氨基的取代基r1仅限于非芳族基团但不包含取代的苯基。此外，二芳基核必须由两个杂芳环组成。
wo2011077171公开了作为cdk9抑制剂的4,6-二取代的氨基嘧啶衍生物。
wo2014031937公开了作为cdk9抑制剂的4,6-二取代的氨基嘧啶衍生物。
wo2013037896公开了作为cdk9选择性抑制剂的二取代的5-氟嘧啶。
wo2013037894公开了作为cdk9选择性抑制剂的含磺亚胺基团(sulfoximinegroup)的二取代的5-氟嘧啶衍生物。
wang等人(chemistry&biology17,1111-1121,2010)记载了2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶转录cdk抑制剂，其在动物模型中显示出抗癌活性。
wo2014060376公开了作为cdk9选择性抑制剂的含磺基的取代的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物。
wo2014060375公开了作为cdk9选择性抑制剂的含磺基的取代的5-氟-n-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。
wo2014060493公开了作为cdk9选择性抑制剂的含磺基的取代的n-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物。
wo2014076028公开了作为cdk9选择性抑制剂的含磺亚胺基团的取代的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物。
wo2014076091公开了作为cdk9选择性抑制剂的含磺亚胺基团的取代的5-氟-n-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。
wo2014076111公开了作为cdk9选择性抑制剂的含磺亚胺基团的取代的n-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物。
wo2015001021公开了作为cdk9选择性抑制剂的含有磺亚胺基团的5-氟-n-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。
wo2015136028公开了作为cdk9选择性抑制剂的含有磺基的5-氟-n-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。
wo2004009562公开了取代的三嗪激酶抑制剂。提供了所选化合物的cdk1和cdk4测试数据，但没有提供cdk9数据。
wo2004072063记载了作为蛋白激酶(如erk2、gsk3、pka或cdk2)的抑制剂的杂芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯。
wo2010009155公开了作为组蛋白去乙酰化酶和/或细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)的抑制剂的三嗪和嘧啶衍生物。记载了所选化合物的cdk2测试数据。
wo2003037346(对应于us7618968b2、us7291616b2、us2008064700a1、us2003153570a1)涉及芳基三嗪及其用途，包括抑制溶血磷脂酸酰基转移酶β(lpaat-β)活性和/或细胞(如肿瘤细胞)增殖的用途。
wo2005037800公开了作为vegfr和cdk激酶(特别是vegfr2、cdk1和cdk2)的抑制剂的磺亚胺取代的苯胺基-嘧啶，其不具有直接键合至嘧啶环的芳环，但具有直接键合至苯胺基的磺亚胺基团。没有公开cdk9数据。
wo2008025556记载了具有嘧啶核的氨基甲酰基磺亚胺，其可用作激酶抑制剂。没有提供cdk9数据。没有举例说明具有氟嘧啶核的分子。
wo2002066481记载了作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的嘧啶衍生物。没有提及cdk9且没有提供cdk9数据。
wo2008109943涉及苯基氨基吡啶(嘧啶)化合物及其作为激酶抑制剂(特别是作为jak2激酶抑制剂)的用途。具体的实例主要集中在具有嘧啶核的化合物。
wo2009032861记载了作为jnk激酶抑制剂的取代的嘧啶基胺。具体的实例主要集中在具有嘧啶核的化合物。
wo2011046970涉及作为tbk1和/或ikkε抑制剂的氨基-嘧啶化合物。具体的实例主要集中在具有嘧啶核的化合物。
wo2012142329涉及作为tbk1和/或ikkε抑制剂的氨基-嘧啶化合物。
wo2012139499公开了作为多种蛋白激酶抑制剂的脲取代的苯胺基-嘧啶。
wo2014106762公开了作为polo样激酶-1(polo-likekinase-1)的抑制剂的4-嘧啶基氨基-苯磺酰胺衍生物。
已记载大环化合物作为适用于治疗的物质，特别是多种蛋白激酶(包括细胞周期蛋白依赖性激酶)。然而，下列文献并未公开作为cdk9抑制剂的具体化合物。
wo2007147574公开了磺酰胺基大环作为tie2的抑制剂，其示出对cdk2和极光激酶c的选择性，尤其是用于治疗伴有血管生长失调的疾病。
wo2007147575公开了另外的磺酰胺基大环作为tie2和kdr的抑制剂，其示出对cdk2和plk1的选择性，尤其是用于治疗伴有血管生长失调的疾病。
wo2006066957/ep1674470公开了其他磺酰胺基大环作为tie2的抑制剂，其显示出低细胞毒性，尤其是用于治疗伴有血管生长失调的疾病。
wo2006066956/ep1674469公开了其他磺酰胺基大环作为tie2的抑制剂，其显示出低细胞毒性，尤其是用于治疗伴有血管生长失调的疾病。
wo2004026881/de10239042公开了大环嘧啶衍生物作为细胞周期蛋白依赖性激酶(特别是cdk1和cdk2)以及vegf-r的抑制剂，尤其是用于治疗癌症。本发明的化合物与wo2004026881中公开的化合物不同之处在于，大环体系内的必选的联芳族部分。此外，wo2004026881中所公开的实例化合物均非以磺酰二亚胺基团为特征。
wo2007079982/ep1803723公开了大环benzenacyclononaphane作为多种蛋白激酶(例如极光激酶a和c、cdk1、cdk2和c-kit)的抑制剂，尤其是用于治疗癌症。本发明的化合物与wo2007079982中公开的化合物不同之处在于，大环体系内的必选的联芳族部分。此外，本发明的化合物并非以磺酰二亚胺基团为特征。
wo2006106895/ep1710246公开了亚砜亚胺-大环化合物作为tie2的抑制剂，其显示出低细胞毒性，尤其是用于治疗伴有血管生长失调的疾病。
wo2012009309公开了与苯和吡啶环稠合的大环化合物，其用于减少β-淀粉状蛋白的产生。
wo2009132202公开了作为jak1、2和3，tyk2和alk抑制剂的大环化合物及其在治疗jak/alk有关疾病(包括炎症和自体免疫疾病以及癌症)中的用途。
chemmedchem2007，2(1)，63-77记载了大环氨基嘧啶作为具有有效的抗增殖活性的多靶cdk和vegf-r抑制剂。本发明的化合物与所述期刊出版物中公开的化合物不同之处在于，大环体系内的必选的联芳族部分。此外，chemmedchem2007，2(1)，63-77中所公开的化合物均不以磺酰二亚胺基团为特征。
磺酰二亚胺是高价硫化合物，由coliano和braude在1964年首次记载(j.a.cogliano,g.l.braude,j.org.chem.1964,29,1397)，自发现它们以来，它们在科学界仅得到极少的关注(m.candy,r.a.bohmann,c.bolm,adv.synth.catal.2012,354,2928)。因此，对于磺酰二亚胺基团在药物化学方法中的应用仅有非常少的实例(例如参见a)de2520230，ludwigheumann&co.gmbh；b)w.l.mock,j.-t.tsay,j.am.chem.soc.1989,111,4467)。
尽管事实上已知多种cdk抑制剂，但仍需要用于治疗疾病(如过度增殖性疾病、病毒性疾病和/或心脏疾病)的选择性cdk9抑制剂，特别是在高atp浓度下具有选择性的cdk9抑制剂，其提供一种或多种优于现有技术中已知化合物的优势，例如：
·改善的活性和/或功效，允许例如剂量减小
·改善的副作用特性，如减少的不想要的副作用、降低的副作用强度或降低的(细胞)毒性
·改善的作用持续时间，例如通过改善的药代动力学和/或改善的靶标停留时间
本发明的一个特定目的为提供选择性cdk9激酶抑制剂，其与现有技术已知的化合物相比，显示出对于肿瘤细胞系例如hela、hela-matu-adr、nci-h460、du145、caco-2、b16f10、a2780或molm-13改善的抗增殖活性。
本发明的另一个目的为提供选择性cdk9激酶抑制剂，其与现有技术已知的化合物相比，显示出提高的抑制cdk9活性的效能(通过cdk9/细胞周期蛋白t1的更低的ic50值加以证实)。
本发明的另一个特定目的为提供选择性cdk9激酶抑制剂，其与现有技术已知的化合物相比，显示出提高的在高atp浓度下抑制cdk9活性的效能。
本发明的另一个特定目的为提供选择性cdk9激酶抑制剂，其与现有技术已知的化合物相比，显示出增加的靶标停留时间。
本发明的另一个特定目的为提供选择性cdk9激酶抑制剂，其通过例如改善的药代动力学和/或改善的靶标停留时间而显示出改善的作用持续时间。
此外，本发明的一个目的为提供选择性cdk9激酶抑制剂，其与现有技术已知的化合物相比，在肿瘤细胞系例如hela、hela-matu-adr、nci-h460、du145、caco-2、b16f10、a2780或molm-13中显示出改善的抗增殖活性，和/或其显示出提高的抑制cdk9活性的效能(通过cdk9/细胞周期蛋白t1的更低的ic50值加以证实)，特别是在高atp浓度下提高的抑制cdk9活性的效能，和/或其显示出增加的靶标停留时间。
本发明的cdk9激酶抑制剂应具有对cdk9/细胞周期蛋白t1的选择性(相比对cdk2/细胞周期蛋白e的选择性)，特别是在高atp浓度下。
本发明的选择性cdk9激酶抑制剂应具有可接受的caco-2渗透性和/或可接受的caco-2流出率，和/或应显示出可接受的水溶性。
本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，
其中
l表示c2-c8-亚烷基基团，
其中所述基团任选地被以下取代基取代
(i)一个选自羟基、-nr6r7、c2-c3-烯基、c2-c3-炔基、c3-c4-环烷基、羟基-c1-c3-烷基、-(ch2)nr6r7的取代基，和/或
(ii)一个或两个或三个或四个相同或不同的选自卤素和c1-c3-烷基的取代基，
条件为c2-亚烷基基团不被羟基或-nr6r7基团取代，
或其中
所述c2-c8-亚烷基基团的一个碳原子与其所连接的二价基团共同形成三元或四元环，其中所述二价基团选自-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2och2-；
x、y表示ch或n，条件为x和y中的一个表示ch且x和y中的一个表示n；
r1表示选自c1-c6-烷基、c3-c6-烯基、c3-c6-炔基、c3-c7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基、苯基-c1-c3-烷基和杂芳基-c1-c3-烷基的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、c1-c6-烷基-、卤代-c1-c3-烷基-、c1-c6-烷氧基-、c1-c3-氟烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、n-甲基-n-乙酰基氨基-、环胺、-op(＝o)(oh)2、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2的取代基取代；
r2表示选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、卤代-c1-c3-烷基-、c1-c3-氟烷氧基-的基团；
r3、r4彼此独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、卤代-c1-c3-烷基-、c1-c3-氟烷氧基-的基团；
r5表示选自氢原子、氰基、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-s(＝o)2r8、-c(＝o)nr6r7、c1-c6-烷基-、c3-c7-环烷基-、杂环基-、苯基-、杂芳基-的基团，
其中所述c1-c6-烷基-、c3-c7-环烷基-、杂环基-、苯基-或杂芳基-基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、n-甲基-n-乙酰基氨基-、环胺、卤代-c1-c3-烷基-、c1-c3-氟烷氧基-的取代基取代；
r6、r7彼此独立地表示选自氢原子、c1-c6-烷基-、c3-c7-环烷基-、杂环基-、苯基-、苄基-和杂芳基-的基团，
其中所述c1-c6-烷基-、c3-c7-环烷基-、杂环基-、苯基-、苄基-或杂芳基-基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、n-甲基-n-乙酰基氨基-、环胺、卤代-c1-c3-烷基-、c1-c3-氟烷氧基-的取代基取代，或
r6和r7与其所连接的氮原子共同形成环胺；
r8表示选自c1-c6-烷基-、卤代-c1-c3-烷基-、c3-c7-环烷基-、杂环基-、苯基-、苄基-和杂芳基-的基团，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、n-甲基-n-乙酰基氨基-、环胺、卤代-c1-c3-烷基-、c1-c3-氟烷氧基-的取代基取代。
本发明的化合物为式(i)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶化合物；下文所述的式(i)所涵盖的化学式的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物；以及式(i)所涵盖且在下文中作为示例性实施方案提及的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中式(i)所涵盖且在下文中提及的化合物并非既有的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的化合物视其结构可以立体异构形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物。立体异构纯成分可以已知方式从这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离。
如果本发明的化合物为互变异构形式，则本发明涵盖所有的互变异构形式。
此外，本发明的化合物可以游离形式，例如作为游离碱或作为游离酸或作为两性离子存在，或者可以盐的形式存在。所述盐可以为药剂学中常用的任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何生理学上可接受的有机或无机加成盐。
出于本发明的目的，优选的盐为本发明化合物的生理学上可接受的盐。然而，也包括本身不适于药剂学应用但例如可用于本发明化合物的分离或纯化的盐。
术语“生理学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒性的、无机或有机酸加成盐，例如参见s.m.berge等人，“pharmaceuticalsalts”，j.pharm.sci.1977，66，1-19。
本发明化合物的生理学上可接受的盐涵盖无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、二硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸的盐，或与有机酸形成的盐，例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、十二烷酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、己二酸、褐藻酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、d-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。
本发明化合物的生理学上可接受的盐也包括常规碱的盐，例如且优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及源自氨或具有1至16个碳原子的有机胺(例如且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、n-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、n-甲基哌啶、n-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱和1-氨基-2,3,4-丁三醇)的铵盐。此外，本发明的化合物可与季铵离子形成盐，该季铵离子可例如通过含碱性氮基团与诸如以下的试剂的季铵化而获得：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基硫酸酯、二乙基硫酸酯、二丁基硫酸酯和二戊基硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的溴化物及其他。合适的季铵离子的实例为四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵或n-苄基-n,n,n-三甲基铵。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其为单盐或所述盐以任何比例的任何混合物。
出于本发明目的，溶剂化物为用于以固态或液态形式与溶剂分子通过配位形成络合物的本发明化合物的那些形式的术语。水合物为溶剂化物的特定形式，其中与水进行配位作用。在本发明的范围内，优选以水合物作为溶剂化物。
本发明还包括本发明化合物的所有适合的同位素变化形式。本发明化合物的同位素变化形式定义为：至少一个原子被具有相同原子数但原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量的原子所置换的化合物。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如2h(氘)、3h(氚)、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、129i和131i。本发明化合物的某些同位素变体(例如掺入一种或多种放射性同位素如3h或14c的那些)适用于药物和/或基体组织分布的研究。氚标记和碳-14(即14c)同位素由于其容易制备和可检测性而特别优选。此外，用例如氘的同位素进行置换可提供源于更高代谢稳定性的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减小，因而在某些情况下可为优选。本发明化合物的同位素变体通常可通过本领域技术人员已知的常规步骤(例如通过示例性方法或通过下文实施例中所述的制备方法)，使用适当试剂的合适的同位素变体来制备。
另外，本发明还涵盖本发明化合物的前药。术语“前药”涵盖本身可具有生物活性或非活性的，但在其于体内的停留时间期间转化(例如通过代谢或水解)成本发明化合物的化合物。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物(单一多晶型物或多于一种多晶型物以任何比例的混合物)。
因此，本发明包括本发明化合物的所有可能的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药(例如酯)和非对映异构形式，其呈单一的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药(例如酯)或非对映异构的形式，或为多于一种盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药(例如酯)或非对映异构形式以任何比例的混合物。
出于本发明的目的，除非另外说明，取代基具有以下含义：
术语“卤素”、“卤素原子”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘，特别是溴、氯或氟，优选氯或氟，更优选氟。
术语“烷基”表示具有具体指定的碳原子数(例如c1-c10，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个碳原子)的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。如果未具体指定碳原子数，则术语“烷基”通常表示具有1至9个，特别是1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。特别地，所述烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“c1-c6-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。优选地，所述烷基具有1、2或3个碳原子(“c1-c3-烷基”)，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“c2-c8-亚烷基”应理解为优选意指具有2至6个碳原子，特别是2、3、4或5个碳原子(例如在“c2-c5-亚烷基”中)，更特别是2、3或4个碳原子(例如在“c2-c4-亚烷基”中)的直链、二价并且饱和的烃基，例如亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基或亚正己基，优选亚正丙基或亚正丁基。
术语“c2-c6-烯基”应理解为优选意指直链或支链的单价烃基，其含有一个双键，并具有2、3、4、5或6个碳原子(“c2-c6-烯基”)。特别地，所述烯基为c2-c3-烯基、c3-c6-烯基或c3-c4-烯基。所述烯基为例如乙烯基、烯丙基、(e)-2-甲基乙烯基、(z)-2-甲基乙烯基或异丙烯基。
术语“c2-c6-炔基”应理解为优选意指直链或支链的单价烃基，其含有一个三键，并包含2、3、4、5或6个碳原子。特别地，所述炔基为c2-c3-炔基、c3-c6-炔基或c3-c4-炔基。所述c2-c3-炔基为，例如乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“c3-c7-环烷基”应理解为优选意指饱和或部分不饱和的、单价的单环烃环，其含有3、4、5、6或7个碳原子。所述c3-c7-环烷基为例如单环烃环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。所述环烷基环为非芳族的，但可任选地含有一个或多个双键，例如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，其中所述环与分子其余部分之间的键可连接至所述环的任何碳原子，其可为饱和或不饱和的。特别地，所述环烷基为c4-c6-环烷基、c5-c6-环烷基或环己基。
术语“c3-c5-环烷基”应理解为优选意指饱和、单价的单环烃环，其含有3、4或5个碳原子。特别地，所述c3-c5-环烷基为单环烃环，例如环丙基、环丁基或环戊基。优选地，所述“c3-c5-环烷基”为环丙基。
术语“c3-c4-环烷基”应理解为优选意指饱和、单价的单环烃环，其含有3或4个碳原子。特别地，所述c3-c4-环烷基为单环烃环，例如环丙基或环丁基。
术语“杂环基”应理解为意指饱和或部分不饱和的、单价的单环或双环烃环，其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子，并且还含有1、2或3个含杂原子的基团，所述杂原子选自氧、硫、氮。特别地，术语“杂环基”应理解为意指“4至10元杂环”。
术语“4至10元杂环”应理解为意指饱和或部分不饱和的、单价的单环或双环烃环，其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子，并且另外含有1、2或3个含杂原子的基团，所述杂原子选自氧、硫、氮。
c3-c9-杂环基应理解为意指含有至少3、4、5、6、7、8或9个碳原子和另外的至少一个作为环原子的杂原子的杂环基。因此，在一个杂原子的情况下，环为4元至10元；在两个杂原子的情况下，环为5元至11元；并且在三个杂原子的情况下，环为6元至12元。
所述杂环为例如单环杂环，如氧杂环丁基(oxetanyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、1,3-二氧戊环基(1,3-dioxolanyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、1,4-二氧己环基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、1,3-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或奎宁环基(chinuclidinyl)。任选地，所述杂环可含有一个或多个双键，例如4h-吡喃基、2h-吡喃基、2,5-二氢-1h-吡咯基、1,3-二氧杂环戊烯基(1,3-dioxolyl)、4h-1,3,4-噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基或4h-1,4-噻嗪基，或者该杂环可以为苯并稠合的。
特别地，c3-c7-杂环基应理解为意指含有至少3、4、5、6或7个碳原子和另外的至少一个作为环原子的杂原子的杂环基。因此，在一个杂原子的情况下，环为4元至8元；在两个杂原子的情况下，环为5元至9元；并且在三个杂原子的情况下，环为6元至10元。
特别地，c3-c6-杂环基应理解为意指含有至少3、4、5或6个碳原子和另外的至少一个作为环原子的杂原子的杂环基。因此，在一个杂原子的情况下，环为4元至7元；在两个杂原子的情况下，环为5元至8元；并且在三个杂原子的情况下，环为6元至9元。
特别地，术语“杂环基”应理解为含有3、4或5个碳原子以及1、2或3个上述含杂原子的基团的杂环(“4至8元杂环”)，更特别地，所述环可以含有4或5个碳原子以及1、2或3个上述含杂原子的基团(“5至8元杂环”)，更特别地，所述杂环为“6元杂环”，其应理解为含有4个碳原子以及2个上述含杂原子的基团，或含有5个碳原子以及1个上述含杂原子的基团，优选4个碳原子以及2个上述含杂原子的基团。
术语“c1-c6-烷氧基”应理解为优选意指直链或支链的、饱和的、单价的、化学式-o-烷基的烃基，其中术语“烷基”如上文所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、正己氧基或其异构体。特别地，“c1-c6-烷氧基”为“c1-c4-烷氧基”、“c1-c3-烷氧基”、甲氧基、乙氧基或丙氧基，优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基。更优选为“c1-c2-烷氧基”，特别是甲氧基或乙氧基。
术语“c1-c3-氟烷氧基”应理解为优选意指如上文所定义的直链或支链的、饱和的、单价的c1-c3-烷氧基，其中一个或多个氢原子相同或不同地被一个或多个氟原子置换。所述c1-c3-氟烷氧基为例如1,1-二氟甲氧基、1,1,1-三氟甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基，特别是“c1-c2-氟烷氧基”。
术语“烷基氨基”应理解为优选意指具有一个如上文所定义的直链或支链烷基的烷基氨基。(c1-c3)-烷基氨基例如意指具有1、2或3个碳原子的单烷基氨基，(c1-c6)-烷基氨基则具有1、2、3、4、5或6个碳原子。术语“烷基氨基”包括例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基或正己基氨基。
术语“二烷基氨基”应理解为优选意指具有两个如上文所定义的直链或支链烷基的烷基氨基，所述两个直链或支链烷基彼此独立。(c1-c3)-二烷基氨基例如表示具有两个烷基的二烷基氨基，所述两个烷基中的每个烷基具有1至3个碳原子。术语“二烷基氨基”包括例如：n,n-二甲基氨基、n,n-二乙基氨基、n-乙基-n-甲基氨基、n-甲基-n-正丙基氨基、n-异丙基-n-正丙基氨基、n-叔丁基-n-甲基氨基、n-乙基-n-正戊基氨基以及n-正己基-n-甲基氨基。
术语“环胺”应理解为优选意指环胺基团。优选地，环胺意指具有4至10个，优选4至7个环原子的饱和单环基团，所述环原子中的至少一个环原子为氮原子。合适的环胺特别地为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉，其可任选地被一个或两个甲基取代。
术语“卤代-c1-c3-烷基”或同义使用的“c1-c3-卤代烷基”应理解为优选意指直链或支链的、饱和的单价烃基，其中术语“c1-c3-烷基”如上文中所定义，并且其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子置换，即一个卤素原子独立于另一个卤素原子。优选地，卤代-c1-c3-烷基为氟-c1-c3-烷基或氟-c1-c2-烷基，例如-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2cf3或-ch2cf3，更优选为-cf3。
术语“羟基-c1-c3-烷基”应理解为优选意指直链或支链的、饱和的单价烃基，其中术语“c1-c3-烷基”如上文中所定义，并且其中一个或多个氢原子被羟基置换，优选每个碳原子上不多于一个氢原子被羟基置换。特别地，羟基-c1-c3-烷基为，例如-ch2oh、-ch2-ch2oh、-c(h)oh-ch2oh、-ch2-ch2-ch2oh。
术语“苯基-c1-c3-烷基”应理解为优选意指苯基，其中一个氢原子被如上文所定义的c1-c3-烷基置换，所述c1-c3-烷基将苯基-c1-c3-烷基连接到分子的其余部分。特别地，“苯基-c1-c3-烷基”为苯基-c1-c2-烷基，优选为苄基。
术语“杂芳基”应理解为优选意指单价芳环体系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5至14元杂芳基”)，特别是5个环原子(“5元杂芳基”)或6个环原子(“6元杂芳基”)或9个环原子(“9元杂芳基”)或10个环原子(“10元杂芳基”)，其含有至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子为例如氧、氮或硫)，并且可以为单环、双环或三环，此外在每种情况下可以苯并缩合。特别地，杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基等，及其苯并衍生物例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲哚嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。优选地，杂芳基选自单环杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基。
术语“5元杂芳基”理解为优选意指单价的芳环体系，其具有5个环原子并含有至少一个杂原子，所述杂原子可相同或不同，该杂原子为例如氧、氮或硫。特别地，“5元杂芳基”选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基。
术语“6元杂芳基”理解为优选意指单价的芳环体系，其具有6个环原子并含有至少一个杂原子，所述杂原子可相同或不同，所述杂原子为例如氧、氮或硫。特别地，“6元杂芳基”选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
术语“杂芳基-c1-c3-烷基”应理解为优选意指杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基，其各自如上文所定义，其中一个氢原子被如上文所定义的c1-c3-烷基置换，所述c1-c3-烷基将杂芳基-c1-c3-烷基连接至分子的其余部分。特别地，“杂芳基-c1-c3-烷基”为杂芳基-c1-c2-烷基、吡啶基-c1-c3-烷基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、嘧啶基-c1-c3-烷基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基，优选吡啶基甲基或吡啶基乙基或嘧啶基乙基或嘧啶基丙基。
如本文中所使用，术语“离去基团”是指在化学反应中作为携带价电子的稳定物质而被置换的原子或原子团。优选地，离去基团选自包括以下基团的组：卤素(特别是氯、溴或碘)、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、九氟丁烷磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。
如本文中所使用，术语“c1-c3-烷基苯”是指部分芳族的烃，其由被一个或两个如上文所定义的c1-c3-烷基取代的苯环组成。特别地，“c1-c3-烷基苯”为甲苯、乙苯、异丙苯、正丙苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯。优选地，“c1-c3-烷基苯”为甲苯。
如本文中所使用，术语“基于羧酰胺的溶剂”是指化学式c1-c2-烷基-c(＝o)-n(c1-c2-烷基)2的低级脂族羧酰胺，或下式的低级环状脂族羧酰胺
其中g表示-ch2-、-ch2-ch2-或-ch2-ch2-ch2-。特别地，“基于羧酰胺的溶剂”为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷-2-酮。优选地，“基于羧酰胺的溶剂”为n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基-吡咯烷-2-酮。
如本文全文中所使用，术语“c1-c10”例如在定义“c1-c10-烷基”的情况下，应理解为意指具有1至10个有限数目碳原子(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)的烷基。此外应理解的是，所述术语“c1-c10”应解释为其中所包括的任何子范围，例如c1-c10、c1-c9、c1-c8、c1-c7、c1-c6、c1-c5、c1-c4、c1-c3、c1-c2、c2-c10、c2-c9、c2-c8、c2-c7、c2-c6、c2-c5、c2-c4、c2-c3、c3-c10、c3-c9、c3-c8、c3-c7、c3-c6、c3-c5、c3-c4、c4-c10、c4-c9、c4-c8、c4-c7、c4-c6、c4-c5、c5-c10、c5-c9、c5-c8、c5-c7、c5-c6、c6-c10、c6-c9、c6-c8、c6-c7、c7-c10、c7-c9、c7-c8、c8-c10、c8-c9、c9-c10。
类似地，如本文中所使用，如本文全文中所使用的术语“c1-c6”例如在定义“c1-c6-烷基”、c1-c6-烷氧基”的情况下，应理解为意指具有1至6个有限数目碳原子(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基。此外应理解的是，所述术语“c1-c6”应解释为其中所包括的任何子范围，例如c1-c6、c1-c5、c1-c4、c1-c3、c1-c2、c2-c6、c2-c5、c2-c4、c2-c3、c3-c6、c3-c5、c3-c4、c4-c6、c4-c5、c5-c6。
类似地，如本文中所使用，如本文全文中所使用的术语“c1-c4”例如在定义“c1-c4-烷基”、“c1-c4-烷氧基”的情况下，应理解为意指具有1至4个有限数目碳原子(即1、2、3或4个碳原子)的烷基。此外应理解的是，所述术语“c1-c4”应解释为其中所包括的任何子范围，例如c1-c4、c1-c3、c1-c2、c2-c4、c2-c3、c3-c4。
类似地，如本文中所使用，如本文全文中所使用的术语“c1-c3”例如在定义“c1-c3-烷基”、“c1-c3-烷氧基”或“c1-c3-氟烷氧基”的情况下，应理解为意指具有1至3个有限数目碳原子(即1、2或3个碳原子)的烷基。此外应理解的是，所述术语“c1-c3”应解释为其中所包括的任何子范围，例如c1-c3、c1-c2、c2-c3。
此外，如本文中所使用，如本文全文中所使用的术语“c3-c6”例如在定义“c3-c6-环烷基”的情况下，应理解为意指具有3至6个有限数目碳原子(即3、4、5或6个碳原子)的环烷基。此外应理解的是，所述术语“c3-c6”应解释为其中所包括的任何子范围，例如c3-c6、c3-c5、c3-c4、c4-c6、c4-c5、c5-c6。
此外，如本文中所使用，如本文全文中所使用的术语“c3-c7”例如在定义“c3-c7-环烷基”的情况下，应理解为意指具有3至7个有限数目碳原子(即3、4、5、6或7个碳原子，特别是3、4、5或6个碳原子)的环烷基。此外应理解的是，所述术语“c3-c7”应解释为其中所包括的任何子范围，例如c3-c7、c3-c6、c3-c5、c3-c4、c4-c7、c4-c6、c4-c5、c5-c7、c5-c6、c6-c7。
键上的符号
如本文中所使用，术语“一次或多次”例如在对本发明通式的化合物的取代基的定义中，理解为意指一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别为一次、两次或三次，甚至更特别为一次或两次。
当本文中使用化合物、盐、水合物、溶剂化物等词语的复数形式时，这也是指单个化合物、盐、异构体、水合物、溶剂化物等的含义。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c2-c5-亚烷基基团，
其中所述基团任选地被以下取代基取代
(i)一个选自羟基、c3-c4-环烷基-、羟基-c1-c3-烷基-、-(ch2)nr6r7的取代基，和/或
(ii)一个或两个或三个相同或不同的选自氟原子和c1-c3-烷基的额外的取代基，
条件为c2-亚烷基基团不被羟基取代，
x、y表示ch或n，条件为x和y中的一个表示ch且x和y中的一个表示n；
r1表示选自c1-c6-烷基-和c3-c5-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、c1-c3-烷基-、氟-c1-c2-烷基-、c1-c3-烷氧基-、c1-c2-氟烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、-op(＝o)(oh)2、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2的取代基取代；
r2表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、c1-c2-烷基-、c1-c2-烷氧基-、氟-c1-c3-烷基-的基团；
r3、r4彼此独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、c1-c2-烷基-、c1-c2-烷氧基-、氟-c1-c2-烷基-、c1-c2-氟烷氧基-的基团；
r5表示选自氢原子、氰基、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-s(＝o)2r8、-c(＝o)nr6r7、c1-c6-烷基-、c3-c5-环烷基-、苯基-的基团，
其中所述c1-c6-烷基-、c3-c5-环烷基-或苯基-基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、氟-c1-c2-烷基-、c1-c2-氟烷氧基-的取代基取代；
r6、r7彼此独立地表示选自氢原子、c1-c6-烷基-、c3-c5-环烷基-、苯基-和苄基-的基团，
其中所述c1-c6-烷基-、c3-c5-环烷基-、苯基-或苄基-基团任选地被一个、两个或三个相同或不同选自卤素、羟基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、氟-c1-c2-烷基-、c1-c2-氟烷氧基-的取代基取代，或
r6和r7与其所连接的氮原子共同形成环胺；
r8表示选自c1-c6-烷基-、氟-c1-c3-烷基-、c3-c5-环烷基-、苯基-和苄基-的基团，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-nh2-、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、氟-c1-c2-烷基-、c1-c2-氟烷氧基-的取代基取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c2-c5-亚烷基基团，
其中所述基团任选地被以下取代基取代
(i)一个选自c3-c4-环烷基-和羟基甲基-的取代基，和/或
(ii)一个或两个相同或不同的选自c1-c2-烷基-的额外的取代基，
x、y表示ch或n，条件为x和y中的一个表示ch且x和y中的一个表示n；
r1表示选自c1-c4-烷基-和c3-c5-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、c1-c2-烷基-、c1-c2-烷氧基-、-nh2、-c(＝o)oh的取代基取代；
r2表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-的基团；
r3表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-的基团；
r4表示氢原子或氟原子；
r5表示选自氢原子、氰基、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-s(＝o)2r8、-c(＝o)nr6r7、c1-c4-烷基-、c3-c5-环烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-或c3-c5-环烷基-基团任选地被一个选自氟、羟基、氰基、c1-c3-烷基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺的取代基取代；
r6、r7彼此独立地表示选自氢原子、c1-c4-烷基-和c3-c5-环烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-或c3-c5-环烷基-基团任选地被一个或两个相同或不同的选自羟基、c1-c2-烷基-、c1-c2-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺的取代基取代，或
r6和r7与其所连接的氮原子共同形成环胺；
r8表示选自c1-c6-烷基-、氟-c1-c3-烷基-、c3-c5-环烷基-和苯基-的基团，
其中所述基团任选地被一个选自卤素、羟基、c1-c2-烷基-、c1-c2-烷氧基-、-nh2的取代基取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c2-c5-亚烷基基团，
其中所述基团任选地被
(i)一个选自c3-c4-环烷基-和羟基甲基-的取代基取代，和/或
(ii)一个或两个相同或不同的选自c1-c2-烷基-的额外的取代基取代，
x、y表示ch或n，条件为x和y中的一个表示ch且x和y中的一个表示n；
r1表示选自c1-c4-烷基-和c3-c5-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、c1-c2-烷基-、c1-c2-烷氧基-、-nh2、-c(＝o)oh的取代基取代；
r2表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-的基团；
r3表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-的基团；
r4表示氢原子或氟原子；
r5表示选自氢原子、氰基、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-s(＝o)2r8、-c(＝o)nr6r7、c1-c4-烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个选自氟、羟基、氰基、c1-c3-烷基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺的取代基取代；
r6、r7彼此独立地表示选自氢原子、c1-c4-烷基-和c3-c5-环烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-或c3-c5-环烷基-基团任选地被一个或两个相同或不同的选自羟基、c1-c2-烷基-、c1-c2-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺的取代基取代，或
r6和r7与其所连接的氮原子共同形成环胺；
r8表示选自c1-c6-烷基-、氟-c1-c3-烷基-、c3-c5-环烷基-和苯基-的基团，
其中所述基团任选地被一个选自卤素、羟基、c1-c2-烷基-、c1-c2-烷氧基-、-nh2的取代基取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c2-c4-亚烷基基团，
x、y表示ch或n，条件为x和y中的一个表示ch且x和y中的一个表示n；
r1表示c1-c4-烷基-基团，
其中所述基团任选地被一个或两个相同或不同的选自羟基、c1-c2-烷氧基-、-nh2、-c(＝o)oh的取代基取代；
r2表示氢原子或氰基基团；
r3表示选自氢原子、氟原子和甲氧基-的基团；
r4表示选自氢原子或氟原子的基团；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c4-烷基-、c3-c5-环烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c2-c4-亚烷基基团，
x、y表示ch或n，条件为x和y中的一个表示ch且x和y中的一个表示n；
r1表示c1-c4-烷基-基团，
其中所述基团任选地被一个或两个相同或不同的选自羟基、c1-c2-烷氧基-、-nh2、-c(＝o)oh的取代基取代；
r2表示氢原子；
r3表示选自氢原子、氟原子和甲氧基-的基团；
r4表示氢原子；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c4-烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c2-c4-亚烷基基团，
x表示n；
y表示ch；
r1表示选自c1-c4-烷基的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个相同或不同的选自羟基、c1-c2-烷氧基-、-nh2、-c(＝o)oh的取代基取代；
r2表示氢原子或氰基基团；
r3表示选自氢原子、氟原子和甲氧基-的基团；
r4表示氢原子；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c4-烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c2-c4-亚烷基基团，
x表示n；
y表示ch；
r1表示选自c1-c4-烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个相同或不同的选自羟基、c1-c2-烷氧基-、-nh2、-c(＝o)oh的取代基取代；
r2表示氢原子；
r3表示选自氢原子、氟原子和甲氧基-的基团；
r4表示氢原子；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c4-烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c2-c4-亚烷基基团，
x表示ch；
y表示n；
r1表示选自c1-c4-烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个相同或不同的选自羟基、c1-c2-烷氧基-、-nh2、-c(＝o)oh的取代基取代；
r2表示氢原子；
r3表示选自氢原子、氟原子和甲氧基-的基团；
r4表示选自氢原子和氟原子的基团；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c4-烷基-、c3-c5-环烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c2-c4-亚烷基基团，
x表示ch；
y表示n；
r1表示选自c1-c4-烷基的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个相同或不同的选自羟基、c1-c2-烷氧基-、-nh2、-c(＝o)oh的取代基取代；
r2表示氢原子；
r3表示选自氢原子、氟原子和甲氧基-的基团；
r4表示氢原子；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c4-烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c3-c4-亚烷基基团，
x、y表示ch或n，条件为x和y中的一个表示ch且x和y中的一个表示n；
r1表示甲基-基团；
r2表示氢原子或氰基基团；
r3表示选自氢原子、氟原子的基团；
r4表示选自氢原子、氟原子的基团；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c4-烷基-、环丙基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c3-c4-亚烷基基团，
x、y表示ch或n，条件为x和y中的一个表示ch且x和y中的一个表示n；
r1表示甲基-基团；
r2表示氢原子；
r3表示选自氢原子、氟原子的基团；
r4表示氢原子；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c4-烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c3-c4-亚烷基基团，
x表示n；
y表示ch；
r1表示甲基-基团；
r2表示氢原子或氰基基团；
r3表示选自氢原子、氟原子的基团；
r4表示氢原子；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c4-烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c3-c4-亚烷基基团，
x表示n；
y表示ch；
r1表示甲基-基团；
r2表示氢原子；
r3表示选自氢原子、氟原子的基团；
r4表示氢原子；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c4-烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c3-c4-亚烷基基团，
x表示ch；
y表示n；
r1表示甲基-基团；
r2表示氢原子；
r3表示氢原子或氟原子；
r4表示选自氢原子、氟原子的基团；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c4-烷基-、环丙基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c3-c4-亚烷基基团，
x表示ch；
y表示n；
r1表示甲基-基团；
r2表示氢原子；
r3表示选自氢原子、氟原子的基团；
r4表示氢原子；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c4-烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c3-c4-亚烷基基团，
x、y表示ch或n，条件为x和y中的一个表示ch且x和y中的一个表示n；
r1表示甲基-基团；
r2表示氢原子或氰基基团；
r3表示氟原子；
r4表示氢原子或氟原子；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c3-烷基-、环丙基-的基团，
其中所述c1-c3-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c3-c4-亚烷基基团，
x、y表示ch或n，条件为x和y中的一个表示ch且x和y中的一个表示n；
r1表示甲基-基团；
r2表示氢原子；
r3表示氟原子；
r4表示氢原子；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c3-烷基-的基团，
其中所述c1-c3-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c3-c4-亚烷基基团，
x表示n；
y表示ch；
r1表示甲基-基团；
r2表示氢原子或氰基基团；
r3表示氟原子；
r4表示氢原子；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c3-烷基-的基团，
其中所述c1-c3-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c3-c4-亚烷基基团，
x表示n；
y表示ch；
r1表示甲基-基团；
r2表示氢原子；
r3表示氟原子；
r4表示氢原子；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c3-烷基-的基团，
其中所述c1-c3-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c3-c4-亚烷基基团，
x表示ch；
y表示n；
r1表示甲基-基团；
r2表示氢原子；
r3表示氟原子；
r4表示氢原子或氟原子；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c3-烷基-、环丙基-的基团，
其中所述c1-c3-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示c3-c4-亚烷基基团，
x表示ch；
y表示n；
r1表示甲基-基团；
r2表示氢原子；
r3表示氟原子；
r4表示氢原子；
r5表示选自氢原子、氰基、c1-c3-烷基-的基团，
其中所述c1-c3-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示-ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2-基团，
x、y表示ch或n，条件为x和y中的一个表示ch且x和y中的一个表示n；
r1表示甲基-基团；
r2表示氢原子或氰基基团；
r3表示氟原子；
r4表示氢原子或氟原子；
r5表示选自氢原子、氰基、甲基-、3-羟基丙基-和环丙基-的基团。
l表示-ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2-基团，
x、y表示ch或n，条件为x和y中的一个表示ch且x和y中的一个表示n；
r1表示甲基基团；
r2表示氢原子；
r3表示氟原子，其中r3与直接键合至连接有r3的苯环的环以对位连接，如果y表示ch，则所述直接键合至苯环的环是吡啶环，如果y表示n，则所述环是嘧啶环；
r4表示氢原子；
r5表示选自氢原子、氰基、甲基-和3-羟基丙基-的基团；
或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示-ch2ch2ch2-基团，
x表示n；
y表示ch；
r1表示甲基-基团；
r2表示氢原子或氰基基团；
r3表示氟原子，其中r3与直接键合至连接有r3的苯环的环以对位连接，如果y表示ch，则所述直接键合至苯环的环是吡啶环，如果y表示n，则所述环是嘧啶环；
r4表示氢原子；
r5表示选自氢原子、氰基、甲基-和3-羟基丙基-的基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示-ch2ch2ch2-基团，
x表示n；
y表示ch；
r1表示甲基-基团；
r2表示氢原子；
r3表示氟原子，其中r3与直接键合至连接有r3的苯环的环以对位连接，如果y表示ch，则所述直接键合至苯环的环是吡啶环，如果y表示n，则所述环是嘧啶环；
r4表示氢原子；
r5表示选自氢原子、氰基、甲基-和3-羟基丙基-的基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示-ch2ch2ch2ch2-基团，
x表示ch；
y表示n；
r1表示甲基-基团；
r2表示氢原子；
r3表示氟原子；
r4表示氢原子或氟原子；
r5表示选自氢原子、甲基-和环丙基-的基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示-ch2ch2ch2ch2-基团，
x表示ch；
y表示n；
r1表示甲基基团；
r2表示氢原子；
r3表示氟原子，其中r3与直接键合至连接有r3的苯环的环以对位连接，如果y表示ch，则所述直接键合至苯环的环是吡啶环，如果y表示n，则所述环是嘧啶环；
r4表示氢原子；
r5表示选自氢原子、甲基和环丙基的基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
l表示-ch2ch2ch2ch2-基团，
x表示ch；
y表示n；
r1表示甲基-基团；
r2表示氢原子；
r3表示氟原子，其中r3与直接键合至连接有r3的苯环的环以对位连接，如果y表示ch，则所述直接键合至苯环的环是吡啶环，如果y表示n，则所述环是嘧啶环；
r4表示氢原子；
r5表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中l表示c2-c8-亚烷基基团，
其中所述基团任选地被以下取代基取代
(i)一个选自羟基、-nr6r7、c2-c3-烯基-、c2-c3-炔基-、c3-c4-环烷基-、羟基-c1-c3-烷基-、-(ch2)nr6r7的取代基，和/或
(ii)一个或两个或三个或四个相同或不同的选自卤素和c1-c3-烷基的取代基，
条件为c2-亚烷基基团不被羟基或-nr6r7基团取代，
或其中
所述c2-c8-亚烷基基团的一个碳原子与其所连接的二价基团共同形成三元或四元环，其中所述二价基团选自-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2och2-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中l表示c2-c5-亚烷基基团，
其中所述基团任选地被以下取代基取代
(i)一个选自羟基、c3-c4-环烷基-、羟基-c1-c3-烷基-、-(ch2)nr6r7的取代基，和/或
(ii)一个或两个或三个相同或不同的选自氟原子和c1-c3-烷基-的额外的取代基，
条件为c2-亚烷基基团不被羟基取代。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中l表示c2-c5-亚烷基基团，
其中所述基团任选地被以下取代基取代
(i)一个选自c3-c4-环烷基和羟基甲基的取代基，和/或
(ii)一个或两个相同或不同的选自c1-c2-烷基的额外的取代基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中l表示c2-c4-亚烷基基团，其中所述基团任选地被一个或两个甲基基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中l表示c2-c4-亚烷基基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中l表示c3-c4-亚烷基基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中l表示基团-ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中l表示基团-ch2ch2ch2-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中l表示基团-ch2ch2ch2ch2-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x表示n，并且其中y表示ch。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x表示ch，并且其中y表示n。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1表示选自c1-c6-烷基-、c3-c6-烯基-、c3-c6-炔基-、c3-c7-环烷基-、杂环基-、苯基-、杂芳基-、苯基-c1-c3-烷基-和杂芳基-c1-c3-烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、c1-c6-烷基-、卤代-c1-c3-烷基-、c1-c6-烷氧基-、c1-c3-氟烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、n-甲基-n-乙酰基氨基-、环胺、-op(＝o)(oh)2、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2的取代基取代；
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1表示选自c1-c6-烷基-和c3-c5-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、c1-c3-烷基-、氟-c1-c2-烷基-、c1-c3-烷氧基-、c1-c2-氟烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、-op(＝o)(oh)2、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2的取代基取代。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1表示选自c1-c4-烷基-和c3-c5-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、c1-c2-烷基-、c1-c2-烷氧基-、-nh2、-c(＝o)oh的取代基取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1表示c1-c4-烷基-基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自羟基、氰基、氟原子、c1-c2-烷氧基-、-nh2、-c(＝o)oh的取代基取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1表示c1-c4-烷基-基团，
其中所述基团任选地被一个或两个相同或不同的选自羟基、c1-c2-烷氧基-、-nh2、-c(＝o)oh的取代基取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1表示c1-c4-烷基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1表示c1-c3-烷基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1表示c1-c2-烷基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1表示乙基-基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1表示甲基-基团。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1表示c1-c4-烷基-基团，并且r2表示氢原子或氟原子。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1表示c1-c4-烷基-基团，并且r2表示氢原子或氰基基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1表示c1-c4-烷基基团，并且r2表示氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1表示甲基-基团，并且r2表示氢原子或氰基基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1表示甲基-基团，并且r2表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r2表示选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、卤代-c1-c3-烷基-、c1-c3-氟烷氧基-的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r2表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、c1-c2-烷基-、c1-c2-烷氧基-、氟-c1-c2-烷基-的基团。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r2表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-的基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r2表示氢原子或氰基基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r2表示氢原子或氟原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r2表示氰基基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r2表示氟原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r2表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r2表示氢原子，r3表示氟原子，并且r4表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1表示甲基-基团，r2表示氢原子，r3表示氟原子，并且r4表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r1表示甲基-基团，r2表示氢原子，并且r3表示氟原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3和r4彼此独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、卤代-c1-c3-烷基-、c1-c3-氟烷氧基-的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3和r4彼此独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、c1-c2-烷基-、c1-c2-烷氧基-、氟-c1-c2-烷基-、c1-c2-氟烷氧基-的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3和r4彼此独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3和r4彼此独立地表示选自氢原子、氟原子或甲氧基-的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3和r4彼此独立地表示选自氢原子或氟原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、卤代-c1-c3-烷基-、c1-c3-氟烷氧基-的基团，并且其中r4表示氢原子或氟原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、c1-c2-烷基-、c1-c2-烷氧基-、氟-c1-c2-烷基-、c1-c2-氟烷氧基-的基团，并且其中r4表示氢原子或氟原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、c1-c2-烷基-、c1-c2-烷氧基-、氟-c1-c2-烷基-、c1-c2-氟烷氧基-的基团，并且其中r4表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-的基团，并且其中r4表示氢原子或氟原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-的基团，并且其中r4表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示氢原子、氟原子或甲氧基-基团，并且其中r4表示氢原子或氟原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示氢原子、氟原子或甲氧基-基团，并且其中r4表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示氢原子或氟原子，并且其中r4表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示甲氧基-基团，并且其中r4表示氢原子。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示氟原子，并且其中r4表示氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示氟原子，并且其中r4表示氟原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示氟原子，并且其中r4表示氟原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中
表示选自以下的基团：
其中*是所示苯环与吡啶环(如果y表示ch)或嘧啶环(如果y表示n)连接的点，并且#是与–o-l-o-部分连接的点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中
表示选自以下的基团：
其中*是所示苯环与吡啶环(如果y表示ch)或嘧啶环(如果y表示n)连接的点，并且#是与–o-l-o-部分连接的点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中
表示选自以下的基团：
其中*是所示苯环与吡啶环(如果y表示ch)或嘧啶环(如果y表示n)连接的点，并且#是与–o-l-o-部分连接的点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中
表示基团
其中*是所示苯环与吡啶环(如果y表示ch)或嘧啶环(如果y表示n)连接的点，并且#是与–o-l-o-部分连接的点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中
表示选自以下的基团：
其中*是所示苯环与吡啶环(如果y表示ch)或嘧啶环(如果y表示n)连接的点，并且#是与–o-l-o-部分连接的点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中
表示选自以下的基团：
其中*是所示苯环与吡啶环(如果y表示ch)或嘧啶环(如果y表示n)连接的点，并且#是与–o-l-o-部分连接的点。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-的基团，并且其中r4表示氢原子，
其中r3与直接键合至连接有r3的苯环的环以对位连接，如果y表示ch，则所述直接键合至苯环的环是吡啶环，如果y表示n，则所述环是嘧啶环。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示氢原子或氟原子，并且其中r4表示氢原子，
其中r3与直接键合至连接有r3的苯环的环以对位连接，如果y表示ch，则所述直接键合至苯环的环是吡啶环，如果y表示n，则所述环是嘧啶环。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示氟原子，并且其中r4表示氢原子，
其中r3与直接键合至连接有r3的苯环的环以对位连接，如果y表示ch，则所述直接键合至苯环的环是吡啶环，如果y表示n，则所述环是嘧啶环。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-的基团。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示氢原子或氟原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示氢原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示氟原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r3表示氟原子，
其中r3与直接键合至连接有r3的苯环的吡啶(如果y表示ch)或嘧啶(如果y表示n)以对位连接。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r4表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-的基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r4表示氢原子或氟原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r4表示氟原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r4表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示选自氢原子、氰基、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-s(＝o)2r8、-c(＝o)nr6r7、c1-c6-烷基-、c3-c7-环烷基-、杂环基-、苯基-、杂芳基-的基团，
其中所述c1-c6-烷基、c3-c7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、c1-c3-烷基、c1-c3-烷氧基、-nh2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、n-甲基-n-乙酰基氨基、环胺、卤代-c1-c3-烷基、c1-c3-氟烷氧基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示选自氢原子、氰基、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-s(＝o)2r8、-c(＝o)nr6r7、c1-c6-烷基-、c3-c5-环烷基-、苯基-的基团，
其中所述c1-c6-烷基、c3-c5-环烷基或苯基基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、氟-c1-c2-烷基-、c1-c2-氟烷氧基-的取代基取代。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示选自氢原子、氰基、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-s(＝o)2r8、-c(＝o)nr6r7、c1-c4-烷基-、c3-c5-环烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基或c3-c5-环烷基基团任选地被一个选自氟、羟基、氰基、c1-c3-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺的取代基取代。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示选自氢原子、氰基、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-s(＝o)2r8、-c(＝o)nr6r7、c1-c4-烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基基团任选地被一个选自氟、羟基、氰基、c1-c3-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺的取代基取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示选自氢原子、氰基、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-s(＝o)2r8、-c(＝o)nr6r7、c1-c4-烷基-、c3-c5-环烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示选自氢原子、氰基、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-s(＝o)2r8、-c(＝o)nr6r7、c1-c4-烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示选自氢原子、氰基、-c(＝o)or8、-c(＝o)nr6r7、c1-c4-烷基-、c3-c5-环烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示选自氢原子、氰基、-c(＝o)or8、-c(＝o)nr6r7、c1-c4-烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示选自氢原子、氰基、c1-c4-烷基-、c3-c5-环烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示选自氢原子、氰基、c1-c4-烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示选自氢原子、氰基、c1-c3-烷基-、环丙基-的基团，
其中所述c1-c3-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示选自氢原子、氰基、c1-c3-烷基-的基团，
其中所述c1-c3-烷基-基团任选地被一个羟基基团取代。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示选自氢原子、氰基、甲基-、3-羟基丙基-和环丙基-的基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示选自氢原子、氰基、甲基-和3-羟基丙基-的基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示氰基基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示甲基-基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示3-羟基丙基-基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r5表示环丙基-基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6和r7彼此独立地表示选自氢原子、c1-c6-烷基-、c3-c7-环烷基-、杂环基-、苯基-、苄基-和杂芳基-的基团，
其中所述c1-c6-烷基-、c3-c7-环烷基-、杂环基-、苯基-、苄基-或杂芳基-基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、n-甲基-n-乙酰基氨基-、环胺、卤代-c1-c3-烷基-、c1-c3-氟烷氧基-的取代基取代，或
r6和r7与其所连接的氮原子共同形成环胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6和r7彼此独立地表示选自氢原子、c1-c6-烷基-、c3-c5-环烷基-、苯基-和苄基-的基团，
其中所述c1-c6-烷基-、c3-c5-环烷基-、苯基-或苄基-基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、氟-c1-c2-烷基-、c1-c2-氟烷氧基-的取代基取代，或
r6和r7与其所连接的氮原子共同形成环胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6表示选自氢原子、c1-c6-烷基-、c3-c5-环烷基-、苯基-和苄基-的基团，
其中所述c1-c6-烷基-、c3-c5-环烷基-、苯基-或苄基-基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、氟-c1-c2-烷基-、c1-c2-氟烷氧基-的取代基取代，并且其中r7表示氢原子或c1-c3-烷基-基团，或
r6和r7与其所连接的氮原子共同形成环胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6表示选自氢原子、c1-c6-烷基-和苯基-的基团，
其中所述c1-c6-烷基-或苯基-基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、二烷基氨基-的取代基取代，并且其中r7表示氢原子或c1-c3-烷基-基团，或
r6和r7与其所连接的氮原子共同形成环胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6表示选自氢原子、c1-c6-烷基-和苯基-的基团，
其中所述c1-c6-烷基-或苯基-基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、二烷基氨基-的取代基取代，并且其中r7表示氢原子或c1-c3-烷基-基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6和r7与其所连接的氮原子共同形成环胺。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6和r7彼此独立地表示选自氢原子、c1-c4-烷基-和c3-c5-环烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-或c3-c5-环烷基-基团任选地被一个或两个相同或不同的选自羟基、c1-c2-烷基-、c1-c2-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺的取代基取代，或
r6和r7与其所连接的氮原子共同形成环胺。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6表示选自氢原子、c1-c4-烷基-和c3-c5-环烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-或c3-c5-环烷基-基团任选地被一个或两个相同或不同的选自羟基、c1-c2-烷基-、c1-c2-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺的取代基取代，
并且其中r7表示氢原子或c1-c3-烷基-基团，或
r6和r7与其所连接的氮原子共同形成环胺。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6表示选自氢原子、c1-c4-烷基-和c3-c5-环烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-或c3-c5-环烷基-基团任选地被一个或两个相同或不同的选自羟基、c1-c2-烷基-、c1-c2-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺的取代基取代，
并且其中r7表示氢原子或c1-c3-烷基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6和r7彼此独立地表示选自氢原子和c1-c4-烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基-基团任选地被一个选自羟基、c1-c2-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺的取代基取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6表示选自氢原子和c1-c4-烷基-的基团，
其中所述c1-c4-烷基基团任选地被一个选自羟基、c1-c2-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺的取代基取代，
并且其中r7表示氢原子或c1-c3-烷基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6和r7彼此独立地表示选自氢原子、c1-c4-烷基-和c3-c5-环烷基-的基团，或
r6和r7与其所连接的氮原子共同形成环胺。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6和r7彼此独立地表示选自氢原子、c1-c4-烷基-和c3-c5-环烷基-的基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6和r7彼此独立地表示选自氢原子、甲基-和乙基-的基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6表示选自氢原子、甲基-和乙基-的基团，并且其中r7表示氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6表示选自氢原子、甲基-和乙基-的基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r7表示氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6表示甲基-或乙基-基团，并且其中r7表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r6表示甲基-或乙基-基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r8表示选自c1-c6-烷基-、卤代-c1-c3-烷基-、c3-c7-环烷基-、杂环基-、苯基-、苄基-和杂芳基-的基团，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、n-甲基-n-乙酰基氨基-、环胺-、卤代-c1-c3-烷基-、c1-c3-氟烷氧基-的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r8表示选自c1-c6-烷基-、氟-c1-c3-烷基-、c3-c5-环烷基-、苯基-和苄基-的基团，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-nh2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺-、氟-c1-c2-烷基-、c1-c2-氟烷氧基-的取代基取代。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r8表示选自c1-c6-烷基-、氟-c1-c3-烷基-、c3-c5-环烷基-和苯基-的基团，
其中所述基团任选地被一个选自卤素、羟基、c1-c2-烷基-、c1-c2-烷氧基-、-nh2的取代基取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r8表示选自c1-c3-烷基-、氟-c1-c2-烷基-和苯基-的基团，
其中所述基团任选地被一个选自氟、羟基、甲基-、甲氧基-的取代基取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r8表示选自c1-c3-烷基-、氟-c1-c2-烷基-和苯基-的基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r8表示选自c1-c4-烷基-、氟-c1-c3-烷基-的基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r8表示c1-c4-烷基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r8表示甲基-或乙基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r8表示甲基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中r8表示乙基-基团。
应理解，本发明涉及以上本发明的式(i)的化合物的任意实施方案中的任意子组合。
更特别地，本发明包含以下在本文实施例部分公开的式(i)的化合物。
非常特别优选的是上述优选实施方案的两个或更多个的组合。
特别地，本发明的优选主题是选自以下的化合物或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐：
-15,19-二氟-8-[(s-甲基磺酰二亚氨基)甲基]-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯
(15,19-difluoro-8-[(s-methylsulfonodiimidoyl)methyl]-3,4-dihydro-2h,11h-10,6-(azeno)-12,16-(metheno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacyclooctadecine)；
-(外消旋)-3-(2-{[15,19-二氟-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯-8-基]甲基}-2-甲基-2λ6-二氮杂硫杂-1,2-二烯-1-基)丙-1-醇((rac)-3-(2-{[15,19-difluoro-3,4-dihydro-2h,11h-10,6-(azeno)-12,16-(metheno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacyclooctadecin-8-yl]methyl}-2-methyl-2λ6-diazathia-1,2-dien-1-yl)propan-1-ol)；
-(外消旋)-[{[15,19-二氟-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯-8-基]甲基}(亚氨基)甲基-λ6-亚硫烷基]氨腈((rac)-[{[15,19-difluoro-3,4-dihydro-2h,11h-10,6-(azeno)-12,16-(metheno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacyclooctadecin-8-yl]methyl}(imino)methyl-λ6-sulfanylidene]cyanamide)；
-(外消旋)-8-[(n,s-二甲基磺酰二亚氨基)甲基]-15,19-二氟-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯
((rac)-8-[(n,s-dimethylsulfonodiimidoyl)methyl]-15,19-difluoro-3,4-dihydro-2h,11h-10,6-(azeno)-12,16-(metheno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacyclooctadecine)，和
-16,20-二氟-9-[(s-甲基磺酰二亚氨基)甲基]-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯(16,20-difluoro-9-[(s-methylsulfonodiimidoyl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-12h-13,17-(azeno)-11,7-(metheno)-1,6,12,14-benzodioxadiazacyclononadecine)；
-16,20,21-三氟-9-[(s-甲基磺酰二亚氨基)甲基]-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯(16,20,21-trifluoro-9-[(s-methylsulfonodiimidoyl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-12h-13,17-(azeno)-11,7-(metheno)-1,6,12,14-benzodioxadiazacyclononadecine)；
-16,21-二氟-9-[(s-甲基磺酰二亚氨基)甲基]-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯(16,21-difluoro-9-[(s-methylsulfonodiimidoyl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-12h-13,17-(azeno)-11,7-(metheno)-1,6,12,14-benzodioxadiazacyclononadecine)；
-15,19-二氟-8-[(s-甲基磺酰二亚氨基)甲基]-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯-7-甲腈(15,19-difluoro-8-[(s-methylsulfonodiimidoyl)methyl]-3,4-dihydro-2h,11h-10,6-(azeno)-12,16-(metheno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacyclooctadecine-7-carbonitrile)；
-(外消旋)-9-[(n-环丙基-s-甲基磺酰二亚氨基)甲基]-16,20-二氟-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯((rac)-9-[(n-cyclopropyl-s-methylsulfonodiimidoyl)methyl]-16,20-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-12h-13,17-(azeno)-11,7-(metheno)-1,6,12,14-benzodioxadiazacyclononadecine)；
-(外消旋)-9-[(n,s-二甲基磺酰二亚氨基)甲基]-16,20-二氟-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯((rac)-9-[(n,s-dimethylsulfonodiimidoyl)methyl]-16,20-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-12h-13,17-(azeno)-11,7-(metheno)-1,6,12,14-benzodioxadiazacyclononadecine)。
已在一般术语中或在优选范围内详述的基团的上述定义也适用于式(i)的终产物，并且类似地，适用于每种制备情况中所需的起始原料或中间体。
本发明还涉及用于制备式(10)的化合物的方法，其中r1、r2、r3、r4、r5和l如对本发明的式(i)的化合物所定义的，
在该方法中，将式(9)的化合物，
其中r1、r2、r3、r4和l如对本发明式(i)的化合物所定义的，
通过用选自二乙酸碘苯和n-氯丁二酰亚胺的试剂处理，然后加入选自式r5-nh2的伯胺的胺(其中r5如对本发明式(i)的化合物所定义的)和六甲基二硅氮烷来氧化，以得到式(10)的化合物，
并且在该方法中，如果合适，将所得化合物任选地由相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化成其溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
本发明还涉及用于制备式(23)的化合物的方法，其中r1、r2、r3、r4、r5和l如对本发明式(i)的化合物所定义的，
在该方法中，将式(22)的化合物，
其中r1、r2、r3、r4和l如对本发明式(i)的化合物所定义的，
通过用选自二乙酸碘苯和n-氯丁二酰亚胺的试剂处理，然后加入选自式r5-nh2的伯胺的胺(其中r5如对本发明式(i)的化合物所定义的)和六甲基二硅氮烷来氧化，以得到式(23)的化合物，
并且在该方法中，如果合适，将所得化合物任选地由相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化成其溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
本发明还涉及式(9)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或溶剂化物，
其中r1、r2、r3、r4和l如对本发明式(i)的化合物所定义的。
本发明还涉及式(9)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或溶剂化物用于制备式(i)的化合物的用途，
其中r1、r2、r3、r4和l如对本发明式(i)的化合物所定义的。
本发明还涉及式(22)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或溶剂化物，
其中r1、r2、r3、r4和l如对本发明式(i)的化合物所定义的。
本发明还涉及式(22)的化合物或其对映异构体、非对映异构体或溶剂化物用于制备式(i)的化合物的用途，
其中r1、r2、r3、r4和l如对本发明式(i)的化合物所定义的。
本发明的化合物显示出有价值的药理学和药代动力学作用谱，这是不可预测的。
因此，它们适合用作治疗和/或预防人类和动物疾病的药物。
本发明化合物的药物活性可通过它们作为选择性cdk9抑制剂，以及更重要地，作为高atp浓度下的选择性cdk9抑制剂的作用来解释。
因此，将通式(i)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物和溶剂化物的盐用作选择性cdk9抑制剂。
另外，本发明的化合物显示出特别高的选择性抑制cdk9活性的效力(通过cdk9/cyct1实验中的低ic50值来证明)，特别是在高atp浓度下。
在本发明的上下文中，cdk9的ic50值可以通过以下方法部分中所述的方法测定。
与现有技术中记载的许多cdk9抑制剂相比，通式(i)的本发明的化合物显示出令人惊讶的抑制cdk9活性的高效力，尤其是在高atp浓度下，这通过在cdk9/cyct1高atp激酶实验中它们的低ic50值来证明。因此，这些化合物不太可能由于高的细胞内atp浓度而被竞争出cdk9/cyct1激酶的atp结合口袋(r.copeland等人,naturereviewsdrugdiscovery2006,5,730-739)。根据这个性质，与经典的atp竞争性激酶抑制剂相比，本发明的化合物特别能够在细胞内持续较长时间地抑制cdk9/cyct1。这提高了向患者或动物给药后在药代动力学清除介导的降低的抑制剂血清浓度下的抗肿瘤细胞功效。
与现有技术中的cdk9抑制剂相比，本发明中的化合物显示出乎意料长的靶标停留时间。此前已提出，在基于平衡的体外试验未能充分反映体内情况(其中药物浓度因吸收、分布和清除过程不断变化，并且靶蛋白浓度可被动态调节)的基础上，靶标停留时间为合适的药物功效的预测因子(tummino,p.j.和r.a.copeland，residencetimeofreceptor-ligandcomplexesanditseffectonbiologicalfunction，biochemistry，2008.47(20)：第5481-5492页；copeland,r.a.、d.l.pompliano和t.d.meek，drug-targetresidencetimeanditsimplicationsforleadoptimization.naturereviewsdrugdiscovery，2006.5(9)：第730-739页)。
因此，平衡结合参数kd或功能性代表ic50可能未充分反映体内功效的要求。假设药物分子仅能够在其保持结合于其靶标时起作用，则药物-靶标复合物的“寿命”(停留时间)可用作非平衡体内系统中药物功效的更可靠的预测因子。若干出版物评估和探讨了其对于体内功效的影响(lu,h.和p.j.tonge，drug-targetresidencetime:criticalinformationforleadoptimization.curropinchembiol，2010.14(4)：第467-474页；vauquelin,g.和s.j.charlton，long-lastingtargetbindingandrebindingasmechanismstoprolonginvivodrugaction.brjpharmacol，2010.161(3)：第488-508页)。
对靶标停留时间的影响的一个实例通过用于copd治疗的药物噻托溴铵(tiotropium)给出。噻托溴铵以相当的亲和力与毒蕈碱受体的m1、m2和m3亚型相结合，但具有动力学选择性，因为其仅对m3受体具有所期望的长的停留时间。噻托溴铵的药物-靶标停留时间足够长，在体外从人类气管被清除后，噻托溴铵以9小时的半衰期维持对类胆碱活性的抑制。这转化为在体内针对支气管痉挛多于6小时的保护(price,d.、a.sharma和f.cerasoli，biochemicalproperties,pharmacokineticsandpharmacologicalresponseoftiotropiuminchronicobstructivepulmonarydiseasepatients.2009；dowling，m.(2006)br.j.pharmacol.148，927-937)。
另一实例为拉帕替尼(lapatinib)(泰立沙(tykerb))。发现在纯化的细胞内结构域酶反应中所发现的拉帕替尼长的靶标停留时间与在肿瘤细胞内观察到的基于受体酪氨酸磷酸化测量的延长的信号抑制有关。继而得出以下结论：慢的结合动力学可在肿瘤中提供增强的信号抑制，由此产生影响肿瘤生长率的更大潜力或与其他化学治疗剂共给药的功效(wood等人(2004)cancerres.64：6652-6659；lackey(2006)currenttopicsinmedicinalchemistry，2006，第6卷，第5号)。
在本发明的情况下，对于cdk9在高atp浓度下的ic50值可通过下文的方法部分中描述的方法测定。优选地，其根据如下文的材料和方法部分中所描述的方法1b(“cdk9/cyct1高atp激酶测定”)来测定。
如果需要，对于cdk9在低atp浓度下的ic50值可例如根据下文的材料和方法部分中所描述的方法1a(“cdk9/cyct1激酶测定”)，通过下文的方法部分中描述的方法测定。
在本发明的情况下，本发明的选择性cdk9抑制剂的靶标停留时间可通过下文的方法部分中描述的方法测定。优选地，其根据如下文的材料和方法部分中所描述的方法8(“表面等离子共振ptefb”)来测定。
此外，与现有技术中记载的cdk9抑制剂相比，式(i)的本发明的化合物出乎意料地显示出在肿瘤细胞系例如hela、hela-matu-adr、nci-h460、du145、caco-2、b16f10、a2780或molm-13中特别高的抗增殖活性。
在本发明的情况下，优选根据如下文的材料和方法部分中所描述的方法3.(“增殖测定”)来测定在肿瘤细胞系例如hela、hela-matu-adr、nci-h460、du145、caco-2、b16f10、a2780或molm-13中的抗增殖活性。
在本发明的情况下，优选根据下文的材料和方法部分中所描述的方法6.(“大鼠肝细胞中的体外代谢稳定性研究”)来测定大鼠肝细胞中的代谢稳定性。
在本发明的情况下，优选根据下文的材料和方法部分中所描述的方法7.(“大鼠中的体内药代动力学”)来测定大鼠中体内给药时的半衰期。
此外，本发明的式(i)的化合物的特征在于可接受的穿过caco-2细胞单层的caco-2渗透性(pappa-b)。
此外，本发明的式(i)的化合物的特征在于，与由现有技术已知的化合物相比可接受的穿过caco-2细胞单层从基底室至顶部室的流出率(流出率＝pappb-a/pappa-b)。
在本发明的情况下，优选根据下文的材料和方法部分中所描述的方法5.(“caco-2渗透测定”)来测定从基底室至顶部室的表观caco-2渗透性值(pappa-b)或流出率(其定义为比率((pappb-a)/(pappa-b))。
本发明的另一个主题是本发明的通式(i)的化合物用于治疗和/或预防疾病的用途，所述疾病优选为与cdk9活性相关或由cdk9活性介导的疾病，特别是过度增殖性疾病、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病，更优选为过度增殖性疾病。
本发明的化合物可用于选择性抑制cdk9的活性或表达。
因此，式(i)的化合物预期有作为治疗剂的价值。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了在需要这种治疗的患者中治疗与cdk9活性相关或由cdk9活性介导的疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的如上所定义的式(i)的化合物。在某些实施方案中，与cdk9活性相关的疾病是过度增殖性疾病、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病，更优选为过度增殖性疾病，特别是癌症。
全文中所述的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”按常规使用，例如，出于对抗、缓解、降低、减轻、改善疾病或病症(如癌症)的病况的目的，对受试者进行的管理或护理。
术语“受试者”或“患者”包括能够患有细胞增殖性疾病或与程序性细胞死亡(细胞凋亡)减少或不足有关的疾病的有机体，或者能够从本发明化合物的给药中获得益处的有机体，例如人和非人动物。优选的人包括患有或易于患有如本文所述的细胞增殖性疾病或相关状况的人类患者。术语“非人动物”包括脊椎动物，例如哺乳动物，如非人灵长类动物、羊、牛、狗、猫和啮齿动物(例如，小鼠)，以及非哺乳动物，如鸡、两栖类动物、爬行动物等。
术语“与cdk9相关或由cdk9介导的疾病”应包括与cdk9活性相关或涉及cdk9活性的疾病(例如cdk9的过度活性)、以及伴随这些疾病的症状。“与cdk9相关或由cdk9介导的疾病”的实例包括由于调节cdk9活性的基因(如larp7、hexim1/2或7sksnrna)的突变导致的cdk9活性增强而引起的疾病，或者由于cdk9/细胞周期蛋白t/rna聚合酶ii复合物被病毒性蛋白(如hiv-tat或htlv-tax)激活导致的cdk9活性增强而引起的疾病，或由于有丝分裂信号通路的激活导致的cdk9活性增强而引起的疾病。
术语“cdk9的过度活性”是指与正常的非疾病细胞相比增强的cdk9的酶活性，或者是指会导致不想要的细胞增殖、或程序性细胞死亡(细胞凋亡)减少或不足的增强的cdk9活性，或者是指导致cdk9组成性激活的突变。
术语“过度增殖性疾病”包括涉及不期望或不受控制的细胞增殖的疾病，并且包括涉及程序性细胞死亡(细胞凋亡)减少或不足的疾病。本发明的化合物可用于细胞增殖和/或细胞分裂的预防、抑制、阻断、减少、降低、控制等，和/或用于引起细胞凋亡。该方法包括向需要其的受试者(包括哺乳动物，包括人)给予能有效治疗或预防疾病的一定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明上下文中的过度增殖性疾病包括但不限于，例如，牛皮癣、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、子宫内膜异位症，骨骼障碍、血管生成或血管增殖性病症、肺动脉高压、纤维化疾病、系膜细胞增殖性疾病、结肠息肉、多囊性肾病、良性前列腺增生(bph)和实体瘤，如乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝脏、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症以及它们的远端转移。那些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于，浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌，以及犬或猫乳腺癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于，小细胞肺癌和非小细胞肺癌、以及支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤和间皮瘤。
脑癌的实例包括但不限于，脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于，前列腺癌和睾丸癌。
雌性生殖器官的肿瘤包括但不限于，子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道的肿瘤包括但不限于，肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌、唾液腺癌、肛门腺腺癌、肥大细胞肿瘤。
泌尿道的肿瘤包括但不限于，膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、尿管癌、尿道癌，以及遗传性和散发性乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于，眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于，肝细胞癌(有或没有纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合的肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于，鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、梅克尔细胞皮肤癌、非黑素瘤皮肤癌和肥大细胞肿瘤。
头颈癌包括但不限于，喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌、和鳞状细胞癌、口腔黑色素瘤。
淋巴瘤包括但不限于，aids相关的淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏病、和中枢神经系统的淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于，软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性组织细胞增多症、纤维肉瘤、血管肉瘤、血管外皮细胞瘤、和平滑肌肉瘤。
白血病包括但不限于，急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和多毛细胞白血病。
可以使用本发明的化合物和方法治疗的纤维化增殖性疾病(即细胞外基质的异常形成)包括肺纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、肝硬化、和系膜细胞增殖性病症，包括肾病如血管球性肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合症、移植排斥和肾小球病。
可以通过给予本发明化合物治疗的人或其他哺乳动物的其他病症包括肿瘤生长、视网膜病(包括糖尿病视网膜病、缺血性视网膜静脉堵塞、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性)、类风湿性关节炎、牛皮癣以及与表皮下水疱形成相关的大疱性病症，包括大疱性类天疱疮、多形红斑和疱疹样皮炎。
本发明的化合物还可用于预防和治疗气道和肺部疾病、胃肠道疾病以及膀胱和胆管的疾病。
上述病症在人类中已被很好地表征，但也在其他动物(包括哺乳动物)中以相似的病因存在，并且可以通过给予本发明的药物组合物治疗。
在本发明的其他方面，将本发明的化合物用于预防和/或治疗感染性疾病，特别是病毒引起的感染性疾病的方法中。病毒引起的感染性疾病(包括条件性疾病)由逆转录病毒、嗜肝dna病毒、疱疹病毒、黄病毒和/或腺病毒引起。在本方法的另一优选的实施方案中，所述逆转录病毒选自慢病毒或致癌反转录病毒(oncoretrovirus)，其中所述慢病毒选自hiv-1、hiv-2、fiv、biv、sivs、shiv、caev、vmv或eiav，优选hiv-1或hiv-2，并且其中所述致癌反转录病毒选自htlv-i、htlv-ii或blv。在本方法的另一个优选的实施方案中，所述嗜肝dna病毒选自hbv、gshv或whv，优选hbv，所述疱疹病毒选自：hsvi、hsvii、ebv、vzv、hcmv或hhv8，优选hcmv，并且所述黄病毒选自hcv、西尼罗河病毒或黄热病病毒。
通式(i)的化合物还可用于预防和/或治疗心血管疾病，例如心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心绞痛、血管神经性水肿、主动脉瓣狭窄、主动脉瘤、心律失常、心律失常性右心室发育不良、动脉硬化、动静脉畸形、心房纤颤、贝赫切特综合症、心动过缓、心脏压塞、心脏扩大、充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病、心血管疾病预防、颈动脉狭窄、脑出血、变应性肉芽肿综合症、糖尿病、埃布斯坦氏异常(ebstein'sanomaly)、艾森门格氏复合症、胆固醇栓塞、细菌性心内膜炎、纤维肌性发育不良、先天性心脏缺损、心脏病、充血性心力衰竭、心脏瓣膜疾病、心脏病发作、硬脑膜外血肿、硬膜下血肿、希-林二氏病、充血、高血压、肺动脉高压、肥厚性增长、左心室肥大、右心室肥大、左心发育不全综合征、低血压、间歇性跛行、缺血性心脏病、血管-骨肥大综合症(klippel-trenaunay-webersyndrome)、侧髓综合征、长qt综合征二尖瓣脱垂、烟雾病、粘膜皮肤淋巴结综合征、心肌梗塞、心肌缺血、心肌炎、心包炎、外周血管疾病、静脉炎、结节性多动脉炎、肺动脉瓣闭锁、雷诺病、再狭窄、史奈顿(sneddon)综合征、狭窄、上腔静脉综合征、综合征x、心动过速、高安动脉炎(takayasu'sarteritis)、遗传性出血性毛细血管扩张症、毛细血管扩张症、颞动脉炎、法乐氏四联症、血栓闭塞性血管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣闭锁、静脉曲张、血管疾病、血管炎、血管痉挛、心室纤颤、威廉斯(williams)综合征、外周血管疾病、静脉曲张和腿部溃疡、深静脉血栓形成、沃-帕-怀综合征(wolff-parkinson-whitesyndrome)。
优选为心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、咽峡炎(angina)、心绞痛、心律失常、心血管疾病预防、心肌病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、肺动脉高压、肥厚性增长、再狭窄、狭窄、血栓形成和动脉硬化。
本发明的另一主题是本发明的通式(i)的化合物作为药物的用途。
本发明的另一主题是本发明的通式(i)的化合物用于治疗和/或预防疾病、特别是上文提及的疾病的用途。
本发明的另一主题是本发明的通式(i)的化合物用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病的用途。
本发明的一个优选主题是本发明的通式(i)的化合物用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)的用途。
本发明的另一主题是本发明的通式(i)的化合物，其用作药物。
本发明的另一主题是本发明的通式(i)的化合物，其用于治疗和/或预防上述疾病。
本发明的另一主题是本发明的通式(i)的化合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病。
本发明的一个优选主题是本发明的通式(i)的化合物，其用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)。
本发明的另一主题是本发明的通式(i)的化合物，其用于治疗和/或预防上述疾病的方法中。
本发明的另一主题是本发明的通式(i)的化合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病的方法中。
本发明的一个优选主题是本发明的通式(i)的化合物，其用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)的方法中。
本发明的另一主题是本发明的通式(i)的化合物在制备用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的药物中的用途。
本发明的另一主题是本发明的通式(i)的化合物在制备用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病的药物中的用途。
本发明的一个优选主题是本发明的通式(i)的化合物在制备用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)的药物中的用途。
本发明的另一主题是使用有效量的本发明的通式(i)的化合物治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法。
本发明的另一主题是使用有效量的本发明的通式(i)的化合物治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病的方法。
本发明的一个优选主题是使用有效量的本发明的通式(i)的化合物治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)的方法。
本发明的另一方面涉及药物结合物，其包含本发明的通式(i)的化合物和至少一种或多种其他活性成分。
本文使用的术语“药物结合物”是指作为活性成分的至少一种本发明的通式(i)的化合物和至少一种其他活性成分的结合物，其具有或不具有其他成分、载体、稀释剂和/或溶剂。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的通式(i)的化合物和惰性的、无毒的、药学上合适的佐剂。
本文使用的术语“药物组合物”是指至少一种药物活性剂和至少一种其他成分、载体、稀释剂和/或溶剂的盖仑制剂(galenicformulation)。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的用途。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)的用途。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物，其用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物，其用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)。
式(i)的化合物可作为单独的药剂给药，或与一种或多种其他治疗剂结合给药，其中所述结合不引起不可接受的副作用。这种药物结合包括给予含式(i)的化合物和一种或多种其他治疗剂的单一药物剂量制剂，以及以其各自分开的药物剂量制剂形式给予式(i)的化合物和各其他治疗剂。例如，可将式(i)的化合物和治疗剂以单一口服剂量组合物(如片剂或胶囊剂)形式一起给予患者，或者将各试剂以分开的剂量制剂形式给予。
当使用分开的剂量制剂时，可将式(i)的化合物和一种或多种其他治疗剂在基本相同的时间(例如同时)给予或在分别错开的时间(例如连续)给予。
特别地，本发明的化合物可以与其他抗肿瘤剂的固定结合或分开结合的形式使用，所述其他抗肿瘤剂为例如烷化剂、抗代谢药、源自植物的抗肿瘤剂、激素治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱衍生物、激酶抑制剂、靶向药物、抗体、干扰素和/或生物应答调节剂、抗血管生成化合物和其他抗肿瘤药物。在这点上，以下是可与本发明的化合物结合使用的次级试剂的实例的非限制性列举：
·烷化剂，包括但不限于氮芥n-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、apaziquone、brostallicin、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、马磷酰胺、苯达莫司汀(bendamustin)和二溴卫矛醇；铂配位的烷基化化合物,包括但不限于顺铂、卡铂、依铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂和赛特铂；
·抗代谢剂，包括但不限于氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、单独的5-氟尿嘧啶或与亚叶酸的组合、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabineocfosfate)、依诺他滨、吉西他滨、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、乙炔基胞苷、阿糖胞苷、羟基脲、苯丙氨酸氮芥、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfite、培美曲塞二钠、喷司他丁、pelitrexol、雷替曲塞、triapine、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱和长春瑞滨；
·激素治疗剂，包括但不限于依西美坦，醋酸亮丙瑞林，阿那曲唑，度骨化醇，法倔唑，福美坦，11-β羟基类固醇脱氢酶1抑制剂，17-α羟化酶/17,20裂解酶抑制剂如醋酸阿比特龙，5-α还原酶抑制剂如非那雄胺和依立雄胺，抗雌激素如他莫昔芬柠檬酸盐和氟维司群、曲谱瑞林、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑，抗雄激素如比卡鲁胺、氟他胺、米非司酮、尼鲁米特、康士得，和抗孕酮，以及它们的组合；
·源自植物的抗肿瘤物质，包括例如选自有丝分裂抑制剂的物质，例如埃坡霉素如沙戈匹隆、伊沙匹隆和埃坡霉素b，长春碱，长春氟宁，多西他赛和紫杉醇；
·细胞毒素拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于阿柔比星、阿霉素、氨萘非特、贝洛替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康、拓扑替康、edotecarin、表柔比星、依托泊苷、依喜替康、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、吡喃阿霉素(pirambicin)、匹克生琼(pixantrone)、鲁比替康、索布佐生、tafluposide以及它们的组合；
·免疫药剂包括干扰素，例如干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a和干扰素γ-n1，以及其他免疫增强剂，例如l19-il2和其他il2衍生物、非格司亭、香菇多糖、西佐喃、theracys、乌苯美司、阿地白介素、阿仑单抗、bam-002、达卡巴嗪、赛尼哌、地尼白介素(denileukin)、吉妥珠单抗、奥佐米星、替伊莫单抗、咪喹莫特、来格司亭、香菇多糖、黑色素瘤疫苗(corixa)、莫拉司亭、沙格司亭、他索纳明、tecleukin、胸腺法新(thymalasin)、托西莫单抗、vimlizin、依帕珠单抗、米妥莫单抗、奥戈伏单抗(oregovomab)、pemtumomab以及普罗文奇；梅里亚黑色素瘤疫苗
·生物反应调节剂是修饰活生物体或生物响应的防御机制以引导其具有抗肿瘤活性的药剂，所述生物响应如组织细胞的生存、生长或分化；此类药剂包括例如云芝多糖、香菇多糖、西左非兰(sizofiran)、溶链菌制剂(picibanil)、promune或乌苯美司；
·抗血管生成化合物包括但不限于阿维a、阿柏西普、血管抑素、阿普立定、asentar、阿西替尼、西地尼布(recentin)、贝伐单抗、丙氨酸布立尼布(brivanibalaninat)、西仑吉肽(cilengtide)、康普立停、dast、内皮抑素、芬维a胺、常山酮、帕唑帕尼、兰尼单抗、rebimastat、removab、来那度胺、索拉非尼、瓦他拉尼、角鲨胺、舒尼替尼、替拉替尼、沙利度胺、ukrain和vitaxin；
·抗体，包括但不限于曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、ctla-4单抗(ticilimumab)、伊匹单抗、鲁昔单抗、卡妥索单抗、阿塞西普、奥戈伏单抗和阿仑单抗；
·vegf抑制剂，例如索拉非尼、dast、贝伐单抗、舒尼替尼、西地尼布(recentin)、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙氨酸布立尼布、瓦他拉尼、帕唑帕尼和兰尼单抗；帕拉丁(palladia)
·egfr(her1)抑制剂，例如西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、厄洛替尼和凡德他尼；
·her2抑制剂，例如拉帕替尼、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；
·mtor抑制剂，例如替西罗莫司、西罗莫司/雷帕霉素和依维莫司；
·c-met抑制剂；
·pi3k和akt抑制剂；
·cdk抑制剂，例如核抑制剂(roscovitine)和夫拉平度；
·纺锤体组装检查点抑制剂和靶向抗有丝分裂药剂，例如plk抑制剂、aurora抑制剂(例如hesperadin)、检查点激酶抑制剂和ksp抑制剂；
·hdac抑制剂，例如帕比司他、伏立诺他、ms275、贝利司他(belinostat)和lbh589；
·hsp90和hsp70抑制剂；
·蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米和来那度胺；
·丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，包括mek抑制剂(例如rdea119)和raf抑制剂如索拉非尼；
·法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；
·酪氨酸激酶抑制剂，包括例如达沙替尼、尼洛替尼(nilotibib)、dast、波舒替尼、索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、azd2171、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊马替尼、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、兰尼单抗、瓦他拉尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和c-kit抑制剂；帕拉丁、马赛替尼
·维生素d受体激动剂；
·bcl-2蛋白抑制剂，例如奥巴克拉、奥利默森钠(oblimersensodium)和棉子酚；
·分化簇20受体拮抗剂，例如利妥昔单抗；
·核苷酸还原酶抑制剂，例如吉西他滨；
·肿瘤坏死凋亡诱导配体受体1激动剂，例如马帕木单抗(mapatumumab)；
·5-羟基色胺受体拮抗剂，例如rev598、xaliprode、帕洛诺司琼盐酸盐、格拉司琼、zindol和ab-1001；
·整合素抑制剂，包括α5-β1整合素抑制剂，例如e7820、jsm6425、volociximab和内皮抑素；
·雄激素受体拮抗剂，包括例如癸酸诺龙、氟甲睾酮、甲睾酮(android)、prost-aid、andromustine、比卡鲁胺、氟他胺、apo-环丙孕酮、apo-氟他胺、醋酸氯地孕酮、安得卡锭、tabi、醋酸环丙氯地孕酮和尼鲁米特；
·芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑、来曲唑、睾内酯、依西美坦、氨基氨鲁米特和福美坦；
·基质金属蛋白酶抑制剂；
·其他抗癌剂，包括例如阿利维a酸、安普利近、阿曲生坦贝沙罗汀、硼替佐米(bortezomib)、波生坦、骨化三醇、依昔舒林、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、i-门冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基尿素、培门冬酶、喷司他丁、他扎罗汀、万珂(velcade)、硝酸镓、canfosfamide、darinaparsin和维甲酸。
本发明的化合物也可与放射疗法和/或手术介入联合用于癌症治疗。
通常，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物结合使用会起到以下作用：
(1)与单独给予一种试剂相比，在减缓肿瘤生长或者甚至消除肿瘤上产生更好的功效，
(2)降低所给予的化疗试剂的给药量，
(3)提供这样的化疗治疗：其使患者很好地耐受且与单一试剂化疗和某些其他结合治疗相比具有较少的有害药理学并发症，
(4)能够在哺乳动物(特别是人)中治疗更广谱的不同癌症类型，
(5)在受治疗的患者中提供更高的响应率，
(6)与标准的化疗治疗相比，在受治疗的患者中提供更长的存活时间，
(7)使肿瘤进展需要更长的时间，和/或
(8)与其他癌症试剂结合时产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用试剂时一样好的功效和耐受性。
此外，式(i)的化合物可以自身形式或以组合物形式用于研究和诊断或作为分析参照标准品等，这都是本领域熟知的。
本发明的化合物可全身和/或局部作用。为此目的，其可以适合的方式给药，例如，通过口服、胃肠外、肺部、鼻内、舌下、舌、口腔、直肠、真皮、经皮、结膜或耳部途径给药或作为植入物或支架给药。
对于这些给药途径，本发明的化合物可以适合的施用形式给药。
适于口服给药的剂型为，如现有技术中所述起作用并快速和/或以改良形式递送本发明化合物的剂型，其包含晶体和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物，例如，片剂(包衣片剂或未包衣片剂，例如具有肠溶包衣或溶解延缓的包衣或不溶性包衣和控制本发明化合物的释放的包衣)、在口腔中快速分解的片剂、或膜剂/压片剂、膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气溶胶或溶液剂。
可在避免吸收步骤(例如经静脉内、动脉内、心脏内、椎管内或腰内)或包含吸收(例如经肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)的情况下进行胃肠外给药。尤其适于胃肠外给药的剂型为溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂和无菌粉剂形式的注射和输注制品。
适于其他给药途径的实例为用于吸入的药物形式(尤其是粉末吸入剂、喷雾剂)、滴鼻剂/溶液剂/喷雾剂；待经舌、舌下或颊给药的片剂、膜剂/压片剂或胶囊剂、栓剂、用于眼或耳的制品、阴道胶囊剂、水性悬浮剂(洗剂、振荡合剂)、亲脂性悬浮剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例如硬膏剂)、乳液(milk)、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。
本发明的化合物可被转化为所述的给药剂型。这可用本身已知的方式，通过与惰性的、无毒的、药学上合适的佐剂混合来进行。这些佐剂尤其包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧基山梨聚糖油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机色素，例如铁氧化物)以及风味掩蔽剂和/或气味掩蔽剂。
此外，本发明提供包含至少一种本发明的化合物，通常连同一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的佐剂的药物，以及它们用于上述目的的用途。
当本发明的化合物被作为药物给予人或动物时，它们可以本身的形式被给予或者作为药物组合物被给予，所述药物组合物包含例如0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)的活性成分以及一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的佐剂。
无论选择何种给药途径，通式(i)的本发明化合物和/或本发明的药物组合物可通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
可改变本发明的药物组合物中的活性成分给药的实际剂量水平和时间过程，以获得可使特定患者有效实现所需治疗响应且对该患者没有毒性的活性成分的量。
材料和方法：
除非另有说明，以下测试和实施例中的百分比数据是重量百分比；份数是重量份数。各情况中的液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据均基于体积计。
在所选的生物和/或物理化学实验中对实施例进行一次或多次测试。当进行多于一次的测试时，所报告的数据为平均值或中位值，其中
·平均值——也称算术平均值——表示所获得的值之和除以所测试的次数，以及
·中位值表示一组值以升序或降序排列时的中间数。如果数据组中的值的数目为奇数，则中位值为中间值。如果数据组中的值的数目为偶数，则中位值为两个中间值的算术平均值。
对实施例进行一次或多次合成。当进行多于一次的合成时，生物或物理化学实验的数据表示使用由一个或多个合成组的测试获得的数据组计算的平均值或中位值。
化合物的体外药理学、药代动力学和物理化学性质可以根据以下实验和方法测定。
值得注意的是，在下文所述cdk9试验中，分辨能力受到酶浓度的限制，ic50的下限在cdk9高atp试验中为约1-2nm且在cdk低atp试验中为2-4nm。就ic50显示在该范围内的化合物而言，其对于cdk9的真实亲和力、进而cdk9对比cdk2的选择性可能更高，即对于这些化合物而言，下文中表2的第4列和第7列中所计算的选择性因子为最小值，其还可以更高。
1a.cdk9/cyct1激酶实验：
使用以下段落中所述的cdk9/cyct1tr-fret实验对本发明化合物的cdk9/cyct1抑制活性进行定量：
在昆虫细胞中表达并通过ni-nta亲和色谱法纯化的重组全长his标记的人cdk9和cyct1购自invitrogen(cat.nopv4131)。使用生物素化的肽生物素-ttds-yisplkspykiseg(酰胺形式的c-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如jerinipeptidetechnologies公司(柏林，德国)。
对于测试，将50nl的测试化合物于dmso中的100倍浓溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(greinerbio-one，frickenhausen，德国)中，加入2μl于测定缓冲水溶液[50mmtris/hclph8.0，10mmmgcl2，1.0mm二硫苏糖醇，0.1mm原钒酸钠，0.01％(v/v)nonidet-p40(sigma)]中的cdk9/cyct1的溶液，并将混合物在22℃下培养15分钟，以使所述测试化合物在激酶反应开始前与所述酶预结合。然后通过添加3μl于测定缓冲液中的三磷酸腺苷(atp，16.7μm＝>在5μl测定体积中的终浓度为10μm)和底物(1.67μm＝>在5μl测定体积中的终浓度为1μm)的溶液来启动激酶反应，并将所得的混合物在22℃下培养，反应时间为25分钟。根据酶批次的活性调节cdk9/cyct1的浓度，并进行适当地选择以使测定处于线性范围内，一般的浓度在1μg/ml的范围内。通过添加5μl的于edta水溶液(溶于100mmhepesph7.5的100mmedta、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)中的tr-fret检测试剂(0.2μm链霉抗生物素蛋白-xl665[cisbiobioassays，codolet，法国]和1nm的来自bdpharmingen的抗-rb(pser807/pser811)-抗体[#558389]以及1.2nmlanceeu-w1024标记的抗小鼠igg抗体[perkin-elmer，产品编号ad0077])的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下培养1小时以使磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。接着通过测量从eu-螯合物到链霉抗生物素蛋白-xl的共振能量转移来评估磷酸化的底物的量。因此，在htrf读数仪(例如rubystar(bmglabtechnologies，奥芬堡，德国)或viewlux(perkin-elmer))中测量在350nm处激发之后，在620nm和665nm处的荧光发射。将在665nm处和622nm处的发射的比率作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分但没有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上对20μm-0.1nm范围内的11个不同浓度(20μm、5.9μm、1.7μm、0.51μm、0.15μm、44nm、13nm、3.8nm、1.1nm、0.33nm和0.1nm，在测定前在于dmso中的100倍浓溶液的水平上通过连续的1:3.4稀释分别制备所述稀释系列)的测试化合物进行测试，各浓度测试两个值，并使用内部软件通过4参数拟合计算ic50值。
1b.cdk9/cyct1高atp激酶实验
将酶和测试化合物预培养后，使用以下段落中所述的cdk9/cyct1tr-fret实验对本发明化合物在高atp浓度下的cdk9/cyct1抑制活性进行定量。
在昆虫细胞中表达且通过ni-nta亲和色谱法纯化的重组全长his标记的人cdk9和cyct1购自invitrogen(cat.nopv4131)。使用生物素化的肽生物素-ttds-yisplkspykiseg(酰胺形式的c-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如jerinipeptidetechnologies公司(柏林，德国)。
对于测试，将50nl的于dmso中的测试化合物的100倍浓溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(greinerbio-one，frickenhausen，德国)，加入2μl于测定缓冲水溶液[50mmtris/hclph8.0，10mmmgcl2，1.0mm二硫苏糖醇，0.1mm原钒酸钠，0.01％(v/v)nonidet-p40(sigma)]中的cdk9/cyct1的溶液，并将混合物在22℃下培养15分钟，以使所述测试化合物在激酶反应开始前与所述酶预结合。然后通过添加3μl于测定缓冲液中的三磷酸腺苷(atp，3.3mm＝>在5μl测定体积中的终浓度为2mm)和底物(1.67μm＝>在5μl测定体积中的终浓度为1μm)的溶液来启动激酶反应，并将所得混合物在22℃下培养，反应时间为25分钟。根据酶批次的活性调节cdk9/cyct1的浓度，并进行适当地选择以使测定处于线性范围内，一般的浓度在0.5μg/ml的范围内。通过添加5μl的于edta水溶液(溶于100mmhepesph7.5的100mmedta、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)中的tr-fret检测试剂(0.2μm链酶抗生物素蛋白-xl665[cisbiobioassays，codolet，法国]和1nm的来自bdpharmingen的抗-rb(pser807/pser811)-抗体[#558389]以及1.2nmlanceeu-w1024标记的抗小鼠igg抗体[perkin-elmer，产品编号ad0077])的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下培养1小时，以使磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。接着通过测量从eu-螯合物到链酶抗生物素蛋白-xl的共振能量转移来评估磷酸化的底物的量。因此，在htrf读数仪(例如rubystar(bmglabtechnologies，奥芬堡，德国)或viewlux(perkin-elmer))中测量在350nm处激发之后，在620nm和665nm处的荧光发射。将在665nm处和在622nm处的发射的比率作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分但没有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上对20μm至0.1nm范围内的11个不同浓度(20μm、5.9μm、1.7μm、0.51μm、0.15μm、44nm、13nm、3.8nm、1.1nm、0.33nm和0.1nm，在测定前在于dmso中的100倍浓溶液的水平上通过连续的1:3.4稀释分别制备所述稀释系列)的测试化合物进行测试，各浓度测试两个值，并使用内部软件通过4参数拟合计算ic50值。
2a.cdk2/cyce激酶实验：
使用以下段落中所述的cdk2/cycetr-fret实验对本发明化合物的cdk2/cyce抑制活性进行定量：
在昆虫细胞(sf9)中表达且通过谷胱甘肽-琼脂糖凝胶亲和色谱法纯化的gst和人cdk2的重组融合蛋白以及gst和人cyce的重组融合蛋白购自proqinasegmbh(freiburg，德国)。使用生物素化的肽生物素-ttds-yisplkspykiseg(酰胺形式的c-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如jerinipeptidetechnologies公司(柏林，德国)。
对于测试，将50nl的于dmso中的测试化合物的100倍浓溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(greinerbio-one，frickenhausen，德国)，加入2μl于测定缓冲水溶液[50mmtris/hclph8.0，10mmmgcl2，1.0mm二硫苏糖醇，0.1mm原钒酸钠，0.01％(v/v)nonidet-p40(sigma)]中的cdk2/cyce的溶液，并将混合物在22℃下培养15分钟，以使所述测试化合物在激酶反应开始前与所述酶预结合。然后通过添加3μl于测定缓冲液中的三磷酸腺苷(atp，16.7μm＝>在5μl测定体积中的终浓度为10μm)和底物(1.25μm＝>在5μl测定体积中的终浓度为0.75μm)的溶液来启动激酶反应，并将所得混合物在22℃下培养，反应时间为25分钟。根据酶批次的活性调节cdk2/cyce的浓度，并进行适当地选择以使测定处于线性范围内，一般的浓度在130ng/ml的范围内。通过添加5μl的于edta水溶液(溶于100mmhepesph7.5的100mmedta、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)中的tr-fret检测试剂(0.2μm链酶抗生物素蛋白-xl665[cisbiobioassays，codolet，法国]和1nm的来自bdpharmingen的抗-rb(pser807/pser811)-抗体[#558389]以及1.2nmlanceeu-w1024标记的抗小鼠igg抗体[perkin-elmer，产品编号ad0077])的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下培养1小时，以使磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。接着通过测量从eu-螯合物到链酶抗生物素蛋白-xl的共振能量转移来评估磷酸化的底物的量。因此，在tr-fret读数仪(例如rubystar(bmglabtechnologies，奥芬堡，德国)或viewlux(perkin-elmer))中测量在350nm处激发之后，在620nm和665nm处的荧光发射。将在665nm处和在622nm处的发射的比率作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分但没有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上对20μm-0.1nm范围内的11个不同浓度(20μm、5.9μm、1.7μm、0.51μm、0.15μm、44nm、13nm、3.8nm、1.1nm、0.33nm和0.1nm，在测定前在于dmso中的100倍浓溶液的水平上通过连续的1:3.4稀释分别制备所述稀释系列)的测试化合物进行测试，各浓度测试两个值，并使用内部软件通过4参数拟合计算ic50值。
2b.cdk2/cyce高atp激酶实验：
使用以下段落中所述的cdk2/cycetr-fret(tr-fret＝时间分辨的荧光共振能量转移)实验对本发明化合物在2mm三磷酸腺苷(atp)下的cdk2/cyce抑制活性进行定量：
在昆虫细胞(sf9)中表达且通过谷胱甘肽-琼脂糖凝胶亲和色谱法纯化的gst和人cdk2的重组融合蛋白以及gst和人cyce的重组融合蛋白购自proqinasegmbh(freiburg，德国)。使用生物素化的肽生物素-ttds-yisplkspykiseg(酰胺形式的c-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如jerinipeptidetechnologies公司(柏林，德国)。
对于测试，将50nl的于dmso中的测试化合物的100倍浓溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(greinerbio-one，frickenhausen，德国)，加入2μl于测定缓冲水溶液[50mmtris/hclph8.0，10mmmgcl2，1.0mm二硫苏糖醇，0.1mm原钒酸钠，0.01％(v/v)nonidet-p40(sigma)]中的cdk2/cyce的溶液，并将混合物在22℃下培养15分钟，以使所述测试化合物在激酶反应开始前与所述酶预结合。然后通过添加3μl于测定缓冲液中的atp溶液(3.33mm＝>在5μl测定体积中的终浓度为2mm)和底物(1.25μm＝>在5μl测定体积中的终浓度为0.75μm)的溶液来启动激酶反应，并将所得混合物在22℃下培养，反应时间为25分钟。根据酶批次的活性调节cdk2/cyce的浓度，并进行适当地选择以使测定处于线性范围内，一般的浓度在15ng/ml的范围内。通过添加5μl的于edta水溶液(溶于100mmhepesph7.5的100mmedta、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)中的tr-fret检测试剂(0.2μm链酶抗生物素蛋白-xl665[cisbiobioassays，codolet，法国]和1nm的来自bdpharmingen的抗-rb(pser807/pser811)-抗体[#558389]以及1.2nmlanceeu-w1024标记的抗小鼠igg抗体[perkin-elmer，产品编号ad0077，作为替代物，可以使用来自cisbiobioassays的铽穴合物标记的抗小鼠igg抗体])的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下培养1小时，以使磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。接着通过测量从eu-螯合物到链酶抗生物素蛋白-xl的共振能量转移来评估磷酸化的底物的量。因此，在tr-fret读数仪(例如rubystar(bmglabtechnologies，奥芬堡，德国)或viewlux(perkin-elmer))中测量在350nm处激发之后，在620nm和665nm处的荧光发射。将在665nm处和在622nm处的发射的比率作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分但没有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上对20μm-0.1nm范围内的11个不同浓度(20μm、5.9μm、1.7μm、0.51μm、0.15μm、44nm、13nm、3.8nm、1.1nm、0.33nm和0.1nm，在测定前在于dmso中的100倍浓溶液的水平上通过连续的1:3.4稀释分别制备所述稀释系列)的测试化合物进行测试，各浓度测试两个值，并使用内部软件通过4参数拟合计算ic50值。
3.增殖试验
将经培养的肿瘤细胞(hela，人宫颈肿瘤细胞，atccccl-2；nci-h460，人非小细胞肺癌细胞，atcchtb-177；du145，激素非依赖性人前列腺癌细胞，atcchtb-81；hela-matu-adr，多重耐药性的人宫颈癌细胞，epo-gmbhberlin；caco-2，人结肠直肠癌细胞，atcchtb-37；b16f10，小鼠黑色素瘤细胞，atcccrl-6475)以3,500个细胞/孔(du145)、3,000个细胞/孔(hela-matu-adr)、1,500个细胞/孔(nci-h460)、3,000个细胞/孔(hela)、2,000个细胞/孔(caco-2)、或1,000个细胞/孔(b16f10)的密度置于96孔多孔滴定板中的150μl补充有10％胎牛血清的各自的生长培养基中。24小时后，将一个板(零点板)的细胞用结晶紫染色(参见下文)，使用hp分配器加入不同浓度(0μm，以及0.0001-10μm范围内)的测试物质。将细胞在测试物质的存在下培养4天。通过用结晶紫对细胞进行染色测定细胞增殖：通过在室温下添加20μl/测量点的11％戊二醛溶液将细胞固定15分钟。在将所固定的细胞用水洗涤三个循环后，将板在室温下干燥。通过添加100μl/测量点的0.1％结晶紫溶液du145、caco-2、hela(ph4,5)b16f10、nci-h460、hela-matu-adr对细胞进行染色。在将经染色的细胞用水洗涤三个循环后，将板在室温下干燥。通过添加100μl/测量点的10％乙酸溶液将染料溶解。通过光度法在595/550/620nm(取决于着色强度，通常在595nm)波长下测定消光值。通过将所测量的值归一化为零点板的消光值(＝0％)和未处理的(0μm)细胞的消光值(＝100％)来计算以百分比计的细胞数目的变化。通过4参数拟合来测定ic50值(在50％最大效应时的抑制浓度)。
将molm-13人急性髓性白血病细胞(dsmzacc554)和a2780、人卵巢癌细胞(ecacc#93112519)以5,000个细胞/孔(molm-13)、或3,000个细胞/孔(a2780)的密度接种于96孔多孔滴定板中的150μl补充有10％胎牛血清的生长培养基中。24小时后，使用celltitre-glo发光细胞活力检测(promega)测定一个板(零点板)中的细胞活力，同时使用hp分配器将化合物加入其他板的孔中(终浓度范围为0.0001-10μm，用dmso作对照)。在暴露72小时后使用celltitre-glo发光细胞活力检测(promega)评估细胞活力。通过对测量数据进行4参数拟合来测定ic50值(在50％最大效应时的抑制浓度)，其被归一化为经媒质(dmso)处理的细胞(＝100％)和在化合物暴露之前立即获取的测量读数(＝0％)。
4.平衡摇瓶溶解度实验：
4a)药物水溶性的高通量测定(在dmso中100毫摩尔)
测定药物水溶性的高通量筛选方法是基于：
thomasonofrey和gregkazan，performanceandcorrelationofa96-wellhighthroughputscreeningmethodtodetermineaqueousdrugsolubility，
http://www.millipore.com/publications.nsf/a73664f9f981af8c852569b9005b4eee/e565516fb76e743585256da30052db77/$file/an1731en00.pdf
该实验在96孔板中进行。将各孔加满单独的化合物。
所有移液步骤用机器人平台进行。
将100μl药物于dmso中的10毫摩尔溶液通过真空离心浓缩并溶于10μldmso中。加入990μlph6.5的磷酸盐缓冲液。dmso的含量为1％。将多孔滴定板置于振荡器上并在室温下混合24小时。将150μl的悬浮液转移至过滤板。用真空歧管过滤之后，将滤液以1:400和1:8000稀释。将具有20μl在dmso中的10mm药物溶液的第二个微量滴定板用于校准。通过在dmso/水1:1中稀释来制备两种浓度(0.005μm和0.0025μm)并用于校准。通过hplc-ms/ms对过滤板和校准板定量。
化学品：
制备0.1mph为6.5的磷酸盐缓冲液：
将61.86gnacl和39.54mgkh2po4溶解在水中并补足至1l。将混合物用水以1:10稀释，并用naoh将ph调节至6.5。
材料：
milliporemultiscreenhts-hv板0.45μm
色谱条件如下：
hplc柱：ascentisexpressc182.7μm4.6×30mm
进样体积：1μl
流速：1.5ml/min
流动相：酸性梯度
a：水/0.05％hcooh
b：乙腈/0.05％hcooh
0min→95％a5％b
0.75min→5％a95％b
2.75min→5％a95％b
2.76min→95％a5％b
3min→95％a5％b
使用质谱仪软件(absciex：discoveryquant2.1.3.和analyst1.6.1)测定样品进样和校准进样的面积。通过内部开发的excel宏计算溶解度值(以mg/l计)。
4b)粉末在水中的热力学溶解度
通过平衡摇瓶法测定化合物在水中的热力学溶解度(参见例如：e.h.kerns,l.di:drug-likeproperties:concepts,structuredesignandmethods,276-286,burlington,ma,academicpress,2008)。制备药物的饱和溶液并且将溶液混合24h以确保达到平衡。将溶液离心分离以除去不溶部分，使用标准校准曲线来测定化合物在溶液中的浓度。为了制备样品，在4ml玻璃小瓶中称量2mg固体化合物。加入1mlph6.5磷酸盐缓冲液。将悬浮液在室温下搅拌24小时。之后将溶液离心。为了制备用于标准校准的样品，将2mg固体样品溶解在30ml乙腈中。在超声处理之后，将溶液用水稀释至50ml。将样品和标准品用具有uv检测的hplc定量。每个样品有两种进样体积(5μl和50μl)，平行三份。标准品有三种进样体积(5μl、10μl和20μl)。
色谱条件：
hplc柱：xterramsc182.5μm4.6×30mm
进样体积：样品：3×5μl和3×50μl
标准品：5μl，10μl，20μl
流速：1.5ml/min
流动相：酸性梯度：
a:水/0.01％tfa
b:乙腈/0.01％tfa
0min→95％a5％b
0-3min→35％a65％b，线性梯度
3-5min→35％a65％b，等度
5-6min→95％a5％b，等度
uv检测器：接近最大吸收的波长(200nm至400nm)
样品进样和标准品进样的面积以及溶解度值(以mg/l计)的计算使用hplc软件(watersempower2fr)测定。
4c)在ph为4的柠檬酸盐缓冲液中的热力学溶解度
通过平衡摇瓶法测定热力学溶解度[文献：edwardh.kerns和lidi(2008)solubilitymethodsin：drug-likeproperties：concepts，structuredesignandmethods，p276-286。burlington,ma:academicpress]。
制备药物的饱和溶液并将溶液混合24小时以确保达到平衡。将溶液离心以除去不溶的部分，使用标准校准曲线测定溶液中化合物的浓度。
为了制备样品，在4ml玻璃小瓶中称量1.5mg固体化合物。加入1mlph4的柠檬酸盐缓冲液。将悬浮液置于搅拌器上并在室温下混合24小时。然后将溶液离心。为了制备用于标准校准的样品，将0.6mg固体样品溶解在19ml乙腈/水1:1中。在超声处理后，用乙腈/水1:1将溶液补足至20ml。
通过具有uv检测的hplc对样品和标准品进行定量。每个样品有两种进样体积(5μl和50μl)，平行三份。标准品有三种进样体积(5μl、10μl和20μl)。
化学品：
ph为4的柠檬酸盐缓冲液(merckart.109435；1l缓冲液由11,768g柠檬酸、4,480g氢氧化钠、1604g氯化氢组成)
色谱条件如下：
hplc柱：xterramsc182.5μm4.6×30mm
进样体积：样品：3×5μl和3×50μl
标准品：5μl、10μl、20μl
流速：1.5ml/min
流动相：酸性梯度：
a：水/0.01％tfa
b：乙腈/0.01％tfa
0min：95％a5％b
0-3min：35％a65％b，线性梯度
3-5min：35％a65％b，等度
5-6min：95％a5％b，等度
uv检测器：接近最大吸收的波长(200至400nm)
样品进样和标准品进样的面积以及溶解度值(以mg/l计)的计算使用hplc软件(watersempower2fr)测定。
样品进样和标准品进样的面积以及溶解度值(以mg/l计)的计算使用hplc软件(watersempower2fr)测定。
5.caco-2渗透实验：
将caco-2细胞(购自dsmzbraunschweig，德国)以4.5×104个细胞每孔的密度接种在0.4μm孔径的24孔插入板上，并使其在补充有10％胎牛血清、1％glutamax(100x，gibco)、100u/ml青霉素、100μg/ml链霉素(gibco)和1％非必需氨基酸(100x)的dmem培养基中生长15天。将细胞保持在37℃和潮湿的5％co2气氛中。每2-3天更换培养基。在进行渗透实验之前，将培养基替换为不含fcs的hepes-碳酸盐转运缓冲液(ph7.2)。为了评价单层完整性，测量跨膜电阻(teer)。将测试化合物预先溶解在dmso中，并将其加入到顶端隔室或基底外侧隔室中，在转运缓冲液中的终浓度为2μm。在37℃下培养2h之前和之后，从两个隔室中均取样。用甲醇沉淀后，通过lc/ms/ms分析来进行化合物含量的分析。计算顶端至基底外侧(a→b)和基底外侧至顶端(b→a)方向的渗透率(papp)。使用以下方程计算表观渗透率：
papp＝(vr/po)(1/s)(p2/t)
其中vr是接收室中培养基体积，po是在t＝0时测量的供给室中测试药物的峰面积或峰高，s是单层的表面积，p2是在培养2小时后测量的接受室中测试药物的峰面积，t是培养时间。通过将pappb-a除以pappa-b计算基底外侧(b)至顶端(a)的流出率。此外，计算化合物回收率。
6.大鼠肝细胞中的体外代谢稳定性研究
通过2步灌注法分离来自hanwistar大鼠的肝细胞。灌注后，从大鼠中小心地移出肝脏：打开肝包膜并将肝细胞轻缓摇出至装有冰冷的williams培养基e(购自sigmaaldrichlifescience，stlouis，mo)的petri培养皿中。将所得细胞悬浮液在50ml的falcon管中经无菌纱布过滤，并在室温下以50×g离心3分钟。将细胞小球再悬浮于30mlwme中，并以100×g经percoll
对于代谢稳定性试验，将肝细胞在含5％fcs的wme中以1.0×106个活细胞/ml的密度分布于玻璃小瓶中。添加测试化合物至达到1μm的最终浓度。培养期间，持续摇晃肝细胞悬浮液，并在2、8、16、30、45和90分钟时取等分试样，立即向该等分试样中加入等体积的冷乙腈。将样品在-20℃下冷冻过夜，随后以3000rpm离心15分钟后，用具有lcms/ms检测的agilent1200hplc系统分析上清液。
由浓度-时间曲线测定测试化合物的半衰期。自半衰期计算固有清除率。采用以下换算参数与其他参数(肝血流、体内和体外肝细胞量)计算最大口服生物利用率(fmax)：肝血流(大鼠)-4.2l/h/kg；特定的肝重量-32g/kg大鼠体重；体内肝细胞-1.1×108个细胞/g肝，体外肝细胞-0.5×106/ml。
7.大鼠中的体内药代动力学
对于体内药代动力学实验，向雄性wistar大鼠静脉内给予0.3至1mg/kg剂量的测试化合物，使用大鼠血浆或增溶剂(例如良好耐受量的peg400)将所述测试化合物配制为溶液。
对于静脉内给药后的药代动力学，以静脉推注的形式给予测试化合物，并在给药后2分钟、8分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时取血液样品。取决于预期的半衰期，在随后的时间点(例如48小时、72小时)取额外样品。将血液采集至锂-肝素管(monovetten
来自静脉内给药后浓度-时间曲线的pk参数：cl血浆：测试化合物的总血浆清除率(以l/kg/h计)；cl血液：测试化合物的总血液清除率：cl血浆*cp/cb(以l/kg/h计)，其中cp/cb为血浆与血液中的浓度之比，aucnorm：浓度-时间曲线中t＝0小时至无限大(外推)的面积除以给药剂量(以kg*h/l计)；t1/2：终末半衰期(以小时计)。
8.表面等离子共振ptefb
定义
如本文中所使用，术语“表面等离子共振”是指能够对生物传感器基质内的生物分子可逆结合进行实时分析的光学现象(例如使用biacore
如本文中所使用，术语“kd”意指特定化合物/靶蛋白复合物的平衡解离常数。
如本文中所使用，术语“koff”意指解离速率，即特定化合物/靶蛋白复合物的解离速率常数。
如本文中所使用，术语“靶标停留时间”意指特定化合物/靶蛋白复合物的解离速率常数比率的倒数(1/koff)。
对于其他记载，参见：
johnssonb等，analbiochem.1991；198(2):268-77。
dayy等，proteinscience，2002；11，1017-1025
myskzadg，analbiochem.，2004；329，316-323
tummino和copeland，biochemistry，2008；47(20):5481-5492。
生物活性
本发明的化合物的生物活性(例如作为petfb的抑制剂)可采用所述的spr测试来测量。
在spr测试中，给定化合物所呈现的活性水平可以根据kd值来定义，并且优选的本发明的化合物为kd值小于1微摩尔的化合物，更优选小于0.1微摩尔的化合物。
此外，给定化合物在其靶标处的停留时间可根据靶标停留时间(trt)来定义，并且优选的本发明的化合物为trt值大于10分钟的化合物，更优选大于1小时的化合物。
本发明的化合物与人类ptefb结合的能力可以使用表面等离子共振(spr)来测定。可使用biacore
对于spr测量，采用标准氨基偶联(johnssonb等，analbiochem.1991nov1；198(2):268-77)来固定重组型人类ptefb(cdk9/细胞周期蛋白t1重组型人类活性蛋白激酶，购自proqinase，freiburg，德国)。简言之，用n-乙基-n'-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(edc)和n-羟基丁二酰亚胺(nhs)按照供应商指示激活羧甲基化右旋糖酐生物传感器芯片(cm7，gehealthcare)。将人类ptefb在1×hbs-ep+(gehealthcare)中稀释至30μg/ml并注射在激活的芯片表面上。随后，注射1m的乙醇胺-hcl(gehealthcare)和1×hbs-ep的1:1溶液以阻断未反应的基团，产生约4000反应单位(ru)的固定蛋白质。通过用nhs-edc和乙醇胺-hcl处理而生成参照表面。将化合物在100％的二甲亚砜(dmso，sigma-aldrich，德国)中溶解至10mm的浓度，并随后在电泳缓冲液(1xhbs-ep+(ph7.4)[由hbs-ep+缓冲液10x(gehealthcare)：0.1m的hepes、1.5m的nacl、30mm的edta和0.5％(v/v)的表面活性剂p20生成]、1％(v/v)dmso)中稀释。对于动力学测量，将化合物的四倍连续稀释物(0.39nm至100nm)注射在固定蛋白质上。在25℃下于电泳缓冲液中以50μl/min的流速测量结合动力学。经60秒注射化合物浓缩物，然后进行1800秒的解离时间。表6a和6b示出了这些参数的轻微变化。37℃下进行的spr测量概括于表6b中。所得的传感图为针对参照表面以及针对空白注射的双重参照。
如biacore
化合物的合成
本发明的式(i)的大环化合物的合成优选根据如方案1a、1b、1c、1d、2、3a、3b、3c、4和5所示的一般合成顺序进行。
除下文所述的路线外，也可根据有机合成领域技术人员的公知常识，采用其他路线来合成目标化合物。因此，在以下方案中所例示的转化次序并非意图为限制性的，并可结合来自不同方案的适当合成步骤以形成另外的合成顺序。此外，可在所例示的转化之前和/或之后完成取代基r1、r2、r3、r4和/或r5中任一个的修饰。这些修饰可为例如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、金属催化偶联反应、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入可使取代基进一步互变的官能团的转化。合适的保护基及其引入和裂解为本领域技术人员所公知(参见例如t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis，第4版，wiley2006)。具体的实施例描述于后续段落中。此外，如本领域技术人员所公知，有可能可以进行两个以上的连续步骤而不在所述步骤之间进行后处理(work-up)，例如“一锅”反应。
磺酰二亚胺部分的几何结构使得一些通式(i)的化合物是手性的。可以通过本领域技术人员已知的方法，优选通过手性固定相上的制备型hplc，将外消旋磺酰二亚胺分离成其对映异构体。
式(10)的吡啶衍生物(其构成本发明的通式(i)的子集)的合成优选根据如方案1a、1b、1c和1d所示的一般合成顺序进行。
方案1a
方案1b
方案1c
方案1a、1b和1c，其中l、r1、r2、r3、r4和r5如对本发明的通式(i)的化合物所定义，概述了由2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1；cas#884494-49-9)制备式(10)的基于吡啶的大环化合物。使所述起始物料(1)与式(2)的硼酸衍生物(其中r3和r4如对通式(i)的化合物所定义)反应，以得到式(3)的化合物。硼酸衍生物(2)可为硼酸(r＝-h)或硼酸酯，例如其异丙酯(r＝-ch(ch3)2)，优选衍生自频哪醇的酯，其中硼酸中间体形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(r-r＝-c(ch3)2-c(ch3)2-)。
所述偶联反应通过钯催化剂，例如通过pd(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)[pd(pph3)4]、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)[pd2(dba)3]，或通过pd(ii)催化剂如二氯双(三苯基膦)-钯(ii)[pd(pph3)2cl2]、乙酸钯(ii)和三苯膦，或通过[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯来进行催化。
所述反应优选在溶剂(例如1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、dmf、dme、thf或异丙醇)与水的混合物中，并且在碱(例如碳酸钾、碳酸氢钠或磷酸钾)的存在下进行。
(综述：d.g.hall，boronicacids，2005wiley-vchverlaggmbh&co.kgaa，weinheim，isbn3-527-30991-8及其中引用的参考文献)。
所述反应在从室温(即约20℃)至各溶剂沸点的范围内的温度下进行。进一步地，可使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行所述反应。所述反应优选在1至36小时的反应时间后结束。
在第二步中，将式(3)的化合物转化成式(4)的化合物。该反应可以通过钯催化的c-n交叉偶联反应来进行(关于c-n交叉偶联反应的综述，参见例如：a)l.jiang，s.l.buchwald，“metal-catalyzedcross-couplingreactions”，第2版：a.demeijere，f.diederich，编辑：wiley-vch：weinheim，德国，2004)。
优选为本文中所述地使用于thf中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯。反应优选在氩气下于油浴中在40-80℃下进行3-24小时。
在第三步中，通过裂解式(4)的化合物中存在的甲基醚，将式(4)的化合物转化成式(5)的化合物。
优选为本文中所述地使用于dcm中的三溴化硼。反应优选在0℃至室温下进行1-24小时。
在第四步中，在叔膦(例如三苯基膦)和偶氮二羧酸二烷基酯的存在下，将式(5)的化合物与式(6)的化合物(其中r1、r2和l如对通式(i)的化合物所定义)偶联，以得到式(7)的化合物(称为mitsunobu反应，参见例如：k.c.k.swany等，chem.rev.2009，109，2551)。
优选为本文中所述地使用thf中的偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦。反应优选在0℃至室温下进行1-24小时。
式(6)的化合物可如下文中方案2所概述来制备。
在第五步中，将式(7)的化合物转化成式(8)的大环。该环化反应可通过分子内的钯催化的c-n交叉偶联反应来进行(关于c-n交叉偶联反应的综述，参见例如：a)l.jiang，s.l.buchwald，“metal-catalyzedcross-couplingreactions”，第2版：a.demeijere，f.diederich，编辑：wiley-vch：weinheim，德国，2004)。
优选为本文中所述地，在作为溶剂的c1-c3-烷基苯和基于羧酰胺的溶剂的混合物(优选甲苯和nmp的混合物)中，使用氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)甲基-叔丁基醚加合物、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯作为催化剂和配体，使用碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐，优选磷酸钾作为碱。反应优选在微波炉或油浴中，在100-130℃下于氩气下进行2-24小时。
如方案1d所示，式(8a)的大环化合物(其构成式(8)的子集，其中式(8)的r2表示氢原子)可有利地用于引入不同于氢原子的r2基团，例如，通过将式(8a)的化合物(其中r1、r3、r4和l如对本发明的通式(i)的化合物的定义)与n-碘代丁二酰亚胺在基于羧酰胺的溶剂(例如dmf)中反应，以得到式(8b)的碘化的中间体，其然后通过本领域技术人员已知的方法被转化为式(8c)的化合物(其中r2如对通式(i)的化合物的定义，但不同于氢原子)，例如但不限于将式(8b)的化合物通过与氰化铜(i)在dmso中在100℃-160℃的温度下反应来转化为相应的腈(r2＝cn)。
方案1d
在第六步中，如上文的方案1c所示，通过用邻-(均三甲苯磺酰基)羟胺(msh)处理，在惰性溶剂(例如式氯-c1-c2-烷基-h的氯化的脂族烃，更优选二氯甲烷)中，在-20℃至80℃(优选-10℃至60℃，更优选0℃至40℃)的温度下，将式(8)的硫化物转化为式(9)的化合物(参见例如c.bolm等人,angew.chem.2012,124,4516)。
在最后的步骤中，通过在作为溶剂的羧酰胺(优选n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷-2-酮(nmp)或其混合物，更优选n,n-二甲基甲酰胺(dmf))中，在作为碱的碱式碳酸盐(优选碳酸钠)的存在下，用n-氯代丁二酰亚胺(ncs)氧化，然后在-20℃至50℃(优选-10℃至40℃，更优选0℃至30℃)的温度下，加入式r5-nh2的伯胺(其中r5如对通式(i)的化合物的定义)，或在r5在反应产物中表示氢原子的情况下加入六甲基二硅氮烷，可将式(9)的化合物在一锅法顺序中转化为式(i)的化合物(参见例如c.bolm等,angew.chem.2012,124,4516))。
或者，可使用二乙酸碘苯替代ncs。如果使用二乙酸碘苯替代ncs，优选地，反应在作为溶剂的式氯-c1-c2-烷基-h的氯化的脂族烃(更优选二氯甲烷)中进行。
可根据方案2制备式(6)的化合物(其中r1、r2和l如对本发明的通式(i)的化合物的定义)，例如由式(11)的2,6-二氯异烟酸衍生物(其中r2如对通式(i)的化合物的定义)起始，所述式(11)化合物通过还原方法被还原为相应的式(12)的吡啶甲醇。优选本文所述的使用四氢呋喃中的硫烷二基二甲烷-硼烷(1:1复合物)。
式(11)的异烟酸的衍生物及其酯是本领域技术人员熟知的并且通常是市售的。
在第二步中，将式(12)的吡啶甲醇反应以得到式(13)的化合物(其中lg表示离去基团，例如氯、溴、碘、c1-c4-烷基-s(＝o)2o-、三氟甲磺酰氧基-、苯磺酰氧基-或对甲苯磺酰氧基-)。这类转化是本领域技术人员熟知的；优选本文所述的在作为碱的三乙胺的存在下，在作为溶剂的二氯甲烷中，使用甲磺酰氯以得到式(13)的化合物(其中lg表示甲磺酰氧基-)。
在第三步中，将式(13)的化合物与式r1-sh的硫醇(或其盐)(其中r1如对通式(i)的化合物的定义)反应，任选地在碱(例如氢氧化钠)的存在下，以得到式(14)的硫醚衍生物。式r1sh的硫醇及其盐是本领域技术人员熟知的并且有相当多的种类是市售的。
在第四步中，将式(14)的硫醚衍生物与由式ho-l-oh的二醇(其中l如对通式(i)的化合物的定义)原位形成的阴离子以及碱金属(优选钠)在作为溶剂的四氢呋喃中反应，以得到式(6)的中间体化合物，其可被进一步处理，如方案1b和1c概述的。
方案2
式(23)的嘧啶衍生物(其构成本发明的通式(i)的另一子集)的合成优选根据如方案3a、3b和3c所示的一般合成顺序进行。
方案3a
方案3b
方案3c
方案3a、3b和3c，其中l、r1、r2、r3、r4和r5如对本发明的通式(i)的化合物所定义，概述了由2,4-二氯-5-氟嘧啶(cas#2927-71-1，15)制备通式(i)的嘧啶化合物。使所述起始物料(15)与式(2)的硼酸衍生物反应，以生成式(16)的化合物。硼酸衍生物(2)可为硼酸(r＝-h)或硼酸酯，例如其异丙酯(r＝-ch(ch3)2)，优选衍生自频哪醇的酯，其中硼酸中间体形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(r-r＝-c(ch3)2-c(ch3)2-)。硼酸及其酯是市售的，并且为本领域技术人员所公知；参见例如d.g.hall，boronicacids，2005wiley-vchverlaggmbh&co.kgaa，weinheim，isbn3-527-30991-8及其中引用的参考文献。
所述偶联反应通过pd催化剂，例如通过pd(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)[pd(pph3)4]、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)[pd2(dba)3]，或通过pd(ii)催化剂如二氯双(三苯基膦)-钯(ii)[pd(pph3)2cl2]、乙酸钯(ii)和三苯膦，或通过[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[pd(dppf)cl2]来催化。
所述反应优选在溶剂(例如1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、dmf、dme、thf或异丙醇)与水的混合物中，并且在碱(例如碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或磷酸钾水溶液)的存在下进行。
所述反应在从室温(＝20℃)至溶剂沸点的范围内的温度下进行。进一步地，可使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行所述反应(综述：d.g.hall，boronicacids，2005wiley-vchverlaggmbh&co.kgaa，weinheim，isbn3-527-30991-8及其中引用的参考文献)。
所述反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
在第二步中，将式(16)的化合物转化成式(17)的化合物。
优选为本文中所述地使用dcm中的三溴化硼。所述反应优选在0℃至室温下进行1-24小时。
在第三步中，将式(17)的化合物与式(18)的化合物在叔膦(优选三苯基膦)和偶氮二羧酸二烷基酯的存在下偶联，以生成式(19)的化合物(称为mitsunobu反应，参见例如：k.c.k.swany等，chem.rev.2009，109，2551)。
优选本文所述的在四氢呋喃或二氯甲烷中使用偶氮二甲酸异丙酯和三苯基膦。反应优选在0℃至室温下进行1-24小时。
式(19)的化合物可被还原以生成式(20)的苯胺。该还原可与已知方法类似地制备(参见例如：(a)sammond等；bioorg.med.chem.lett.2005，15，3519；(b)r.c.larock，comprehensiveorganictransformations，vch，纽约，1989，411-415)。优选本文中所述的使用作为催化剂的活性炭负载的铂和钒在甲醇和thf中进行氢化反应。
式(20)的化合物可被转化成式(21)的大环。该环化反应可通过钯催化的c-n交叉偶联反应来进行(关于c-n交叉偶联反应的综述，参见例如：a)l.jiang，s.l.buchwald，“metal-catalyzedcross-couplingreactions”，第2版：a.demeijere，f.diederich，编辑：wiley-vch：weinheim，德国，2004)。
优选为本文中所述地，在作为溶剂的c1-c3-烷基苯和基于羧酰胺的溶剂的混合物(优选甲苯和nmp的混合物)中，使用氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)甲基-叔丁基醚加合物、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯作为催化剂和配体，碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐(优选磷酸钾)作为碱。反应优选在微波炉或油浴中，在100-130℃下于氩气下进行2-24小时。
通过用邻-(均三甲苯磺酰基)羟胺(msh)处理，在惰性溶剂(例如式氯-c1-c2-烷基-h的氯化的脂族烃，更优选二氯甲烷)中，在-20℃至80℃(优选-10℃至60℃，更优选0℃至40℃)的温度下，将式(21)的硫化物转化为式(22)的化合物(参见例如c.bolm等人,angew.chem.2012,124,4516)。
在最后的步骤中，通过在作为溶剂的羧酰胺(优选n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷-2-酮(nmp)或其混合物，更优选n,n-二甲基甲酰胺(dmf))中，在作为碱的碱式碳酸盐(优选碳酸钠)的存在下，用n-氯代丁二酰亚胺(ncs)氧化，然后在-20℃至50℃(优选-10℃至40℃，更优选0℃至30℃)的温度下，加入式r5-nh2的伯胺(其中r5如对通式(i)的化合物的定义)，或在r5在反应产物中表示氢原子的情况下加入六甲基二硅氮烷，可将式(22)的化合物在一锅法顺序中转化为式(23)的化合物(参见例如c.bolm等,angew.chem.2012,124,4516))。
或者，可使用二乙酸碘苯替代ncs。如果使用二乙酸碘苯替代ncs，优选地，反应在作为溶剂的式氯-c1-c2-烷基-h的氯化的脂族烃(更优选二氯甲烷)中进行。
可根据方案4制备式(18)的化合物(其中r1、r2和l如对本发明的通式(i)的化合物的定义)，例如由式(24)的苄醇衍生物(其中r2如对通式(i)的化合物的定义)起始，以得到式(25)的化合物(其中lg表示离去基团，例如氯、溴、碘、c1-c4-烷基-s(＝o)2o-、三氟甲磺酰氧基-、苯磺酰氧基-、或对甲苯磺酰氧基-)。这类转化是本领域技术人员熟知的；优选本文所述的使用作为溶剂的n,n-二甲基甲酰胺中的亚硫酰氯，以得到式(25)的化合物，其中lg表示氯。
式(24)的苄醇衍生物或相应的羧酸及其酯是本领域技术人员已知的并且在某些情况下是市售的。
在第二步中，将式(25)的化合物与式r1-sh的硫醇(或其盐)(其中r1如对通式(i)的化合物的定义)反应，任选地在碱(例如氢氧化钠)的存在下，以得到式(26)的硫醚衍生物。式r1sh的硫醇及其盐是本领域技术人员熟知的并且有相当多的种类是市售的。
在第三步中，使式(26)的硫醚衍生物与式(27)的羧酸酯在碱(例如碱金属碳酸盐，优选碳酸钾)的存在下，在作为溶剂的n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中反应，以生成式(28)的化合物，其中l'表示与式(28)中相应的基团l相比少一个碳原子的c1-c5-亚烷基，l从而如对通式(i)的化合物的定义，re表示c1-c4-烷基，以及其中lg表示离去基团，例如氯、溴、碘、c1-c4-烷基-s(＝o)2o-、三氟甲磺酰氧基-、苯磺酰氧基-或对甲苯磺酰氧基-。
在第四步中，可使用还原剂(如氢化铝锂或二异丁基氢化铝(dibal))在作为溶剂的醚(优选四氢呋喃)中还原式(28)的酯，以生成式(18)的化合物，其可如方案3a、3b和3c所示地进一步被处理。
或者，如果与式ho-l-lg的化合物而非式(27)的化合物在碱(例如碱金属碳酸盐，优选碳酸钾)的存在下，在作为溶剂的n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中反应，则式(26)的硫醚衍生物可直接转化成式(18)的化合物，其中l如对本发明的通式(i)的化合物所定义，以及其中lg表示离去基团，例如氯、溴、碘、c1-c4-烷基-s(＝o)2o-、三氟甲磺酰氧基-、苯磺酰氧基-或对甲苯磺酰氧基-。
方案4
化学的描述以及下文实施例中所使用的缩写为：
br(宽峰，1hnmr信号)；cdcl3(氘化氯仿)；chex(环己烷)；dce(二氯乙烷)；d(双重峰，1hnmr信号)；dcm(二氯甲烷)；dibal(二异丁基氢化铝)；dipea(二异丙基乙胺)；dmap(4-n,n-二甲氨基吡啶)；dme(1,2-二甲氧基乙烷)，dmf(n,n-二甲基甲酰胺)；dmso(二甲基亚砜)；es(电喷射)；etoac(乙酸乙酯)；etoh(乙醇)；h(小时)；1hnmr(质子核磁共振谱)；hplc(高效液相色谱)；iproh(异丙醇)；m(多重峰，1hnmr信号)；mcpba(间氯过氧苯甲酸)，mecn(乙腈)，meoh(甲醇)；min(分钟)；ms(质谱)；msh(邻-(三甲苯磺酰基)羟胺)；mtbe(甲基叔丁基醚)；ncs(n-氯代丁二酰亚胺)；nmp(n-甲基吡咯烷-2-酮)；nmr(核磁共振)；pd(dppf)cl2([1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)与二氯甲烷的络合物)；q(四重峰，1hnmr信号)；quin(五重峰，1hnmr信号)；rac(外消旋)；rt(室温)；s(单峰，1hnmr信号)；sat.aq.(饱和水溶液)；sio2(硅胶)；t(三重峰，1hnmr信号)；tfa(三氟乙酸)；tfaa(三氟乙酸酐)，thf(四氢呋喃)；uplc-ms(超高效液相色谱与质谱联用，用于反应监测)；uv(紫外线)；wt-％(按重量计的百分比)。
1h-nmr谱
1h-nmr信号用它们的多重性/组合多重性来指定，如谱中所示；不考虑可能的高阶效应。信号(δ)的化学位移以ppm(百万分之一)说明。
化学命名：
使用acd/labs的acd/名称软件生成化学名称。在某些情况下，使用市售试剂的通常被接受的名称代替acd/名称生成的名称。
盐化学计量：
在本文中，特别是在实验部分中，对于中间体和本发明实施例的合成，当化合物作为具有相应的碱或酸的盐的形式提及时，所述盐形式的精确化学计量组成(如通过相应的制备和/或纯化方法获得)在大多数情况下是未知的。
除非另有说明，否则化学名称或结构式的后缀例如“氯化氢”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“xhcl”、“xcf3cooh”、“xna+”应理解为不是化学计量规格，而仅仅是盐的形式。
这类似地适用于通过所述制备和/或纯化方法作为(如限定)化学计量组成未知的溶剂合物(例如水合物)形式获得的合成中间体或实施例化合物或者其盐的情况。
制备型hplc
自动纯化器：酸性条件
自动纯化器：碱性条件
实施例1：
15,19-二氟-8-[(s-甲基磺酰二亚氨基)甲基]-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯
中间体1.1的制备：
(2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇
在0℃下，向经搅拌的2,6-二氯异烟酸(10.0g，52.1mmol)于thf(300ml)中的溶液中加入硫烷二基二甲烷-硼烷(1:1)(16.0g，210.5mmol)于thf中的溶液。使混合物在室温下反应过夜。然后将meoh(22ml)小心地加入经搅拌的混合物中，同时用冰浴冷却。将反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，用氢氧化钠水溶液(1n，100ml)和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层浓缩并将残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(己烷/乙酸乙酯＝7:1至3:1)以得到想要的标题化合物(8.3g；46.6mmol)。
1hnmr(300mhz,cdcl3,300k)δ＝7.25(2h)；4.72(2h)；2.24(1h)。
中间体1.2的制备：
甲磺酸(2,6-二氯吡啶-4-基)甲酯
将(2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇(1.0g；5.62mmol)溶解于dcm(20ml)中并加入三乙胺(1.0g；9.88mmol)。将所得混合物冷却至0℃并加入甲磺酰氯(0.9g，7.89mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。通过添加氯化氢水溶液(1n)将混合物的ph值调节至3，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层浓缩以得到粗制的标题化合物(1.4g)，其不经进一步纯化地使用。
中间体1.3的制备：
2,6-二氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶
将甲磺酸(2,6-二氯吡啶-4-基)甲酯(1.40g；5.47mmol)溶解于thf(20ml)中，并加入甲硫醇钠和氢氧化钠(wt1/1，0.70g，5mmol，由shanghaidemomedicaltechco.,ltd提供)的混合物。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释(10ml)并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层浓缩并将残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(己烷/乙酸乙酯＝6:1至3:1)以得到想要的标题化合物(0.54g；2.60mmol)。
1hnmr(300mhz,cdcl3,300k)δ＝7.18(2h),3.55(2h),1.98(3h)。
中间体1.4的制备：
3-({6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丙-1-醇
向1,3-丙二醇(660mg；8.68mmol)于thf(10ml)的溶液中加入钠(33mg；1.43mmol)并将反应混合物在回流下加热3小时。冷却后，加入2,6-二氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶(300mg，1.44mmol)并将反应混合物在回流下加热16小时。冷却后，将混合物用水稀释(10ml)并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层浓缩，并将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化(己烷/乙酸乙酯＝5:1至2:1)以得到想要的标题化合物(180mg；0.72mmol)。
1hnmr(400mhz,cdcl3,300k)δ＝6.86(1h),6.56(1h),4.42(2h),3.71(2h),3.50(2h),3.27(1h),1.96(5h)。
中间体1.5的制备：
2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶
使用氩气对1,2-二甲氧基乙烷(10.0ml)中的2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1000mg；3.88mmol；apacpharmaceutical,llc)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(660mg；3.88mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)和四(三苯基膦)钯(0)(449mg；0.38mmol)以及碳酸钾的2m水溶液(5.8ml)的批料脱气。在100℃下将该批料在氩气气氛下搅拌4小时。冷却后，将该批料用乙酸乙酯和thf稀释，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(己烷至己烷/乙酸乙酯50％)以得到想要的标题化合物(947mg；3.70mmol)。
1hnmr(400mhz,cdcl3,300k)δ＝8.27(m,1h),7.33(m,1h),7.24(m,1h),6.75(m,2h),3.83(s,3h)。
中间体1.6的制备：
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺
在室温下在氩气气氛下将二(三甲基硅烷基)酰胺锂于thf的溶液(1m；20.5ml；20.53mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)加入2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(2.50g；9.78mmol；参见中间体1.5)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.18g；0.20mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(0.19g；0.39mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)于thf(16.3ml)的混合物中。将混合物在60℃下搅拌6小时。将混合物冷却至-40℃并加入水(10ml)。将混合物在搅拌下缓慢温热至室温，加入固体氯化钠并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(己烷至己烷/乙酸乙酯60％)以得到想要的标题化合物(2.04g；8.64mmol)。
1hnmr(400mhz,cdcl3,300k)δ＝7.95(1h),7.20(1h),6.72(2h),6.46(1h),4.33(2h),3.61(3h)。
中间体1.7的制备：
2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯酚
在0℃下将三溴化硼于dcm的溶液(1m；47.1ml；47.1mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)逐滴加入到经搅拌的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(2.00g；8.47mmol)于dcm(205ml)中的溶液中。将混合物缓慢温热至室温同时搅拌过夜。将混合物在0℃下在搅拌下小心地用碳酸氢钠水溶液稀释并在室温下搅拌1小时。加入饱和氯化钠溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用whatman过滤器过滤并浓缩以得到粗制的标题化合物(1.92g)，其被不经进一步纯化地使用。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k)δ＝10.21(1h),7.84(1h),7.19(1h),6.71(2h),6.39(1h),5.80(2h)。
中间体1.8的制备：
4-{2-[3-({6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丙氧基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺
将偶氮二甲酸二异丙酯(1.70ml；8.64mmol)于thf(6.8ml)中的溶液逐滴加入至3-({6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丙-1-醇(1.96g；7.89mmol，参见中间体1.4)、2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯酚(1.92g；8.64mmol)和三苯基膦(2.27g；8.64mmol)于thf(34.0ml)中的混合物中，并将该批料在室温下搅拌5小时。加入另外的三苯基膦(1.04g；3.94mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.78ml；3.95mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的偶氮二甲酸二异丙酯(0.78ml；3.95mmol)并将混合物在室温下搅拌3小时。最后，加入另外的三苯基膦(2.07g；7.89mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.55ml；7.89mmol)并将混合物在室温下搅拌3小时，然后将其浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶上(己烷至己烷/乙酸乙酯75％)纯化以得到想要的标题化合物(2.37g；5.24mmol)。
1hnmr(400mhz,cdcl3,300k)δ＝7.98(1h),7.25(1h),6.92(1h),6.76(2h),6.59(1h),6.51(1h),4.41(4h),4.16(2h),3.56(2h),2.21(2h),2.04(3h)。
中间体1.9的制备：
15,19-二氟-8-[(甲基硫烷基)甲基]-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯
在密闭容器中在110℃下在氩气气氛下将4-{2-[3-({6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丙氧基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺(300mg；0.66mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)甲基叔丁醚加合物(55mg；0.07mmol；abcrgmbh&co.kg)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(32mg；0.07mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)的混合物与于甲苯(50ml)和nmp(6ml)中的磷酸钾(705mg；3.32mmol)搅拌150分钟。冷却后，将该批料用dcm和乙酸乙酯稀释并用氯化钠水溶液洗涤。将有机层使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶上(己烷至己烷/乙酸乙酯50％)纯化以得到想要的产物(192mg；0.46mmol)。
1hnmr(400mhz,cdcl3,300k)δ＝8.81(1h),8.18(1h),7.63(1h),7.11(1h),6.79(1h),6.72(1h),6.23(2h),4.63(2h),4.07(2h),3.55(2h),2.29(2h),2.06(3h)。
中间体1.10的制备：
(外消旋)-[{[15,19-二氟-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐
在0℃下，向于二氧杂环己烷(0.25ml)中的邻-(均三甲苯磺酰基)乙酰羟肟酸乙酯(69mg；0.24mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)中逐滴加入高氯酸(70％；0.25ml)。在0℃下另外的剧烈搅拌10分钟后，加入一些冷水，并将产物msh(邻-(均三甲苯磺酰基)羟胺)用dcm萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在0℃下，将该msh于dcm中的溶液缓慢加入15,19-二氟-8-[(甲基硫烷基)甲基]-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯(100mg；0.24mmol)于dcm(0.25ml)的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌16小时。uplc-ms分析表明约50％的转化。使用邻-(均三甲苯磺酰基)乙酰羟肟酸乙酯(35mg；0.24mmol)根据所述方法制备额外的于dcm中的msh，并在0℃下加入反应混合物中。将反应混合物在rt下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，并将悬浮液抽滤。将固体用dcm洗涤并在真空中干燥以得到想要的标题化合物(117mg；0.19mmol)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝2.10(2h),2.17(3h),3.07(3h),4.09-4.16(2h),4.29(1h),4.44-4.58(3h),6.02(2h),6.25(1h),6.58(1h),6.74(2h),6.92(1h),7.10(1h),7.50-7.62(1h),8.36(1h),8.69(1h),9.96(1h)。
实施例1-终产物的制备：在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，将(外消旋)-[{[15,19-二氟-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(125mg；0.20mmol)溶解于dmf(0.5ml)中并冷却至0℃。加入碳酸钠(25mg；0.24mmol)，然后加入n-氯代丁二酰亚胺(32mg，0.24mmol)，并在0℃下将反应混合物搅拌15min。加入六甲基二硅氮烷(96mg；0.60mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物用乙酸乙酯和thf稀释，用氯化钠水溶液洗涤，使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化(自动纯化器：碱性条件)以得到想要的标题化合物(3.6mg；0.01mmol)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k)δ＝2.10(2h),2.42-2.48(2h),2.87(3h),4.09-4.16(2h),4.19(2h),4.45-4.56(2h),6.27(1h),6.59(1h),6.90(1h),7.09(1h),7.58(1h),8.32(1h),8.70(1h),9.70(1h)。
实施例1-终产物的替代制备：
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，在0℃下，将六甲基二硅氮烷(26mg；0.16mmol)加入到(外消旋)-[{[15,19-二氟-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(50mg；0.08mmol)于dcm(0.45ml)中的悬浮液中。在0℃下加入碳酸钠(9mg；0.09mmol)并将反应混合物搅拌15min。加入二乙酸碘苯(28mg；0.09mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌4h，然后将混合物在rt下搅拌过夜。将混合物用dcm稀释，用氯化钠水溶液洗涤，使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以得到想要的标题化合物(10mg；0.02mmol)。
制备型hplc：
仪器：waters自动纯化系统；柱：ymctriart5μ100×30mm；
洗脱液a：h2o+0.2体积％水性nh3(32％)，洗脱液b：mecn；
梯度：0.00–0.50min19％b(25->70ml/min)，0.51–5.50min38-58％b(70ml/min)，
dad扫描：210-400nm
实施例2：
(外消旋)-3-(2-{[15,19-二氟-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯-8-基]甲基}-2-甲基-2λ6-二氮杂硫杂-1,2-二烯-1-基)丙-1-醇
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，在0℃下，将3-氨基丙-1-醇(23mg；0.32mmol)加入(外消旋)-[{[15,19-二氟-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(100mg；0.16mmol；参见中间体1.10)于dcm(0.90ml)中的悬浮液中。在0℃下加入碳酸钠(18mg；0.17mmol)并将反应混合物搅拌15min。加入二乙酸碘苯(56mg；0.17mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌4h。将混合物用dcm稀释，用氯化钠水溶液洗涤，使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以得到想要的标题化合物(6mg；0.01mmol)。
制备型hplc：
仪器：waters自动纯化系统；柱：watersxbrigdec185μ100×30mm；
洗脱液a：h2o+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液b：mecn；
梯度：0.00–0.50min26％b(25->70ml/min)，0.51–5.50min26-46％b(70ml/min)，
dad扫描：210-400nm
1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k)δ＝1.55(2h),2.09(2h),2.79(3h),2.84-3.06(2h),3.45(2h),4.12(2h),4.16-4.31(2h),4.36-4.59(2h),6.27(1h),6.57(1h),6.90(1h),7.05-7.12(1h),7.58(1h),8.32(1h),8.70(1h),9.71(1h)。
实施例3：
(外消旋)-[{[15,19-二氟-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯-8-基]甲基}(亚氨基)甲基-λ6-亚硫烷基]氨腈
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，在0℃下，将氰胺钠(20mg；0.32mmol)加入(外消旋)-[{[15,19-二氟-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(100mg；0.16mmol；参见中间体1.10)于dcm(0.90ml)中的悬浮液中。加入碳酸钠(18mg；0.17mmol)并在0℃下将反应混合物搅拌15min。加入二乙酸碘苯(56mg；0.17mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌4h。将混合物用dcm稀释，用氯化钠水溶液洗涤，使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以得到想要的标题化合物(7mg；0.01mmol)。
制备型hplc：
仪器：waters自动纯化系统；柱：watersxbrigdec185μ100×30mm；
洗脱液a：h2o+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液b：mecn；
梯度：0.00–0.50min37％b(25->70ml/min)，0.51–5.50min37-59％b(70ml/min)，
dad扫描：210-400nm
1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k)δ＝2.07(2h),3.23(3h),4.08-4.16(2h),4.46-4.55(3h),4.65(2h),6.31(1h),6.63(1h),6.90(1h),7.09(1h),7.58(1h),8.33(1h),8.68(1h),9.83(1h)。
实施例4：
(外消旋)-8-[(n,s-二甲基磺酰二亚氨基)甲基]-15,19-二氟-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，在0℃下，将甲胺(0.09ml；0.18mmol)于thf中的2m溶液加入至(外消旋)-[{[15,19-二氟-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(55mg；0.09mmol；参见中间体1.10)于dcm(0.50ml)中的悬浮液中。加入碳酸钠(10mg；0.10mmol)并在0℃下将反应混合物搅拌15min。加入二乙酸碘苯(31mg；0.10mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌4h。将混合物用dcm稀释，用氯化钠水溶液洗涤，使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以得到想要的标题化合物(2mg；0.01mmol)。
制备型hplc：
仪器：waters自动纯化系统；柱：watersxbrigdec185μ100×30mm；
洗脱液a：h2o+0.2体积％水性nh3(32％)，洗脱液b：mecn；
梯度：0.00–0.50min36％b(25->70ml/min)，0.51–5.50min36-56％b(70ml/min)，
dad扫描：210-400nm
1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k)δ＝2.09(2h),2.57-2.62(3h),2.77(3h),4.12(2h),4.22(2h),4.50(2h),6.26(1h),6.57(1h),6.90(1h),7.08(1h),7.58(1h),8.32(1h),8.70(1h),9.71(1h)。
实施例5：
16,20-二氟-9-[(s-甲基磺酰二亚氨基)甲基]-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯
中间体5.1的制备：
3-(氯甲基)-5-硝基酚
在0℃下，将亚硫酰氯(84.0g；712mmol)逐滴加入经搅拌的3-(羟基甲基)-5-硝基酚(60.0g；355mmol；cas-no.180628-74-4，购自struchem)于dmf(1200ml)中的溶液中。将混合物在10℃下搅拌3小时。将混合物浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水洗涤两次并浓缩以提供粗制的标题化合物(60.0g，320mmol)，其无需进一步纯化即可使用。
中间体5.2的制备：
3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基酚
在室温下向粗3-(氯甲基)-5-硝基酚(60.0g；320mmol)于丙酮(600ml)中的溶液中加入甲硫醇钠水溶液(21％，180ml)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后加入另外的甲硫醇钠水溶液(21％，180ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。最后，加入另外的甲硫醇钠水溶液(21％,90ml)并将混合物在室温下搅拌6小时。将该批料用乙酸乙酯和氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层浓缩并将残余物通过柱色谱在硅胶上(戊烷/乙酸乙酯4:1)纯化以提供想要的标题化合物(60.0g，302mmol)。
1hnmr(300mhz,cdcl3,300k)δ＝7.71(1h),7.57(1h),7.15(1h),3.66(2h),1.99(3h)。
中间体5.3的制备：
4-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁酸乙酯
在0℃下，将4-溴代丁酸乙酯(15.8g；81mmol)逐滴加入经搅拌的3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基酚(15.0g；75mmol)和碳酸钾(12.5g；90mmol)于dmf(150ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水洗涤两次并浓缩以提供粗制的标题化合物(17.6g)，其无需进一步纯化即可使用。
1hnmr(300mhz,dmso-d6,300k)δ＝7.74(1h),7.53(1h),7.30(1h),4.03(3h),3.75(2h),3.50(1h),2.42(3h),1.99(1h),1.92(3h),1.14(3h)。
中间体5.4的制备：
4-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁-1-醇
在-25℃下将dibal于己烷中的溶液(1n；176ml)逐滴加入经搅拌的粗4-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁酸乙酯(17.6g)于无水thf(400ml)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌150分钟。逐滴加入水(200ml)，将混合物用氯化氢水溶液(1n)酸化至ph为4-5并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层浓缩并将残余物通过柱色谱在硅胶上(戊烷/乙酸乙酯＝4:1至2:1)纯化以提供想要的标题化合物(14.0g，51.7mmol)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6,300k)δ＝7.71(1h),7.50(1h),7.28(1h),4.43(1h),4.03(2h),3.73(2h),3.43(2h),1.92(3h),1.74(2h),1.54(2h)。
中间体5.5的制备：
2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶
使用氩气对含于1,2-二甲氧基乙烷(3.6ml)中的2,4-二氯-5-氟嘧啶(200mg；1.20mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(224mg；1.31mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)和四(三苯基膦)钯(0)(138mg；0.12mmol)以及碳酸钾的2m水溶液(1.8ml)的批料脱气。将该批料在90℃下在氩气气氛下搅拌16小时。冷却后将该批料用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯1:1)纯化以得到想要的标题化合物(106mg；0.41mmol)。
1hnmr(400mhz,cdcl3,300k)δ＝8.47(1h),7.51(1h),6.82(1h),6.73(1h),3.85(3h)。
中间体5.6的制备：
2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯酚
在0℃下，将三溴化硼于dcm中的溶液(1m；43.3ml；47.1mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)逐滴加入经搅拌的2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(2.00g；7.79mmol)于dcm(189ml)中的溶液中。将混合物缓慢温热至室温同时搅拌过夜。在0℃下在搅拌下将混合物小心地用碳酸氢钠水溶液稀释并在室温下搅拌1小时。加入固体氯化钠并使用whatman过滤器将混合物过滤。将有机层浓缩以得到粗制的标题化合物(1.85g)，其无需进一步纯化即可使用。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k)δ＝10.80(1h),8.90(1h),7.50(1h),6.83(1h),6.78(1h)。
中间体5.7的制备：
2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-(4-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁氧基)苯基]嘧啶
将偶氮二甲酸二异丙酯(0.41ml；2.06mmol)于thf(1.6ml)中的溶液逐滴加入4-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁-1-醇(511mg；1.88mmol；参见中间体5.4)、2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯酚(500mg；2.06mmol)和三苯基膦(541mg；2.06mmol)于thf(8.1ml)中的混合物中，将该批料在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过柱色谱在硅胶上(己烷至己烷/乙酸乙酯50％)纯化以得到想要的标题化合物(579mg；1.11mmol)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k)δ＝8.87(1h),7.77(1h),7.54(2h),7.31(1h),7.16(1h),6.97(1h),4.14(2h),4.08(2h),3.78(2h),1.95(3h),1.79(4h)。
中间体5.8的制备：
3-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁氧基}-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺
将活性炭负载的铂1％和钒2％(50-70％湿粉末，208mg)加入2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-(4-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁氧基)苯基]嘧啶(1060mg；2.14mmol)于甲醇(30ml)和thf(10ml)中的溶液中，将混合物在室温下在氢气气氛下搅拌4小时。将混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制的标题化合物(851mg)，其无需进一步纯化即可使用。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k)δ＝1.65-1.79(4h),1.92(3h),3.44(2h),3.82(2h),4.10(2h),5.02(2h)5.97(2h),6.07(1h),6.95(1h),7.15(1h),7.52(1h),8.88(1h)。
中间体5.9的制备：
16,20-二氟-9-[(甲基硫烷基)甲基]-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯
在氩气气氛下，在110℃下，将粗3-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁氧基}-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺(760mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)甲基叔丁醚加合物(135mg；0.16mmol；abcrgmbh&co.kg)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(78mg；0.16mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)的混合物以及于甲苯(125ml)和nmp(15ml)中的磷酸钾(1731mg；8.16mmol)搅拌3小时。冷却后，加入另外的氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)甲基叔丁醚加合物(135mg；0.16mmol)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(78mg；0.16mmol)并将混合物在110℃下搅拌6小时。冷却后，加入另外的氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)甲基叔丁醚加合物(68mg；0.08mmol)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(39mg；0.08mmol)并将混合物在110℃下搅拌3小时。冷却后，将该批料用乙酸乙酯稀释并用氯化钠水溶液洗涤。将有机层使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶上(己烷至己烷/乙酸乙酯50％)纯化以得到想要的标题化合物(207mg；0.48mmol)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ＝1.78-1.91(4h),1.96(3h),3.55(2h),4.05-4.16(2h),4.26(2h),6.36(1h),6.59(1h),6.87(1h),7.10-7.18(1h),7.39(1h),7.86(1h),8.65(1h),9.70(1h)。
中间体5.10的制备：
(外消旋)-[{[16,20-二氟-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐
在0℃下向二氧杂环己烷(0.12ml)中的邻-(均三甲苯磺酰基)乙酰羟肟酸乙酯(33mg；0.12mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)中逐滴加入高氯酸(70％；0.12ml)。在0℃下额外的剧烈搅拌10分钟后，加入一些冷水，将产物msh(邻-(三甲苯磺酰基)羟胺)用dcm萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在0℃下将该msh于dcm中的溶液缓慢加入16,20-二氟-9-[(甲基硫烷基)甲基]-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯(50mg；0.12mmol)于dcm(0.12ml)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌22小时。uplc-ms分析表明约60％的转化。使用邻-(均三甲苯磺酰基)乙酰羟肟酸乙酯(17mg；0.06mmol)根据所述方法制备另外的dcm中的msh并在0℃下加入反应混合物中。将反应混合物在rt下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，用时3小时，并将悬浮液抽滤。将固体用dcm洗涤并在真空中干燥以得到想要的标题化合物(60mg；0.09mmol)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝1.86(4h),2.16(3h),3.01(3h),4.14(2h),4.28(3h),4.49(1h),5.93(2h),6.50(1h),6.68(1h),6.74(2h),6.89(1h),7.16(1h),7.39(1h),8.02(1h),8.69(1h),9.94(1h)。
实施例5-终产物的制备：
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，在0℃下，将六甲基二硅氮烷(29mg；0.18mmol)加入(外消旋)-[{[16,20-二氟-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(58mg；0.09mmol)于dcm(0.50ml)中的悬浮液中。加入碳酸钠(10mg；0.10mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌15min。加入二乙酸碘苯(32mg；0.10mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌4h，然后将混合物在rt下搅拌过夜。将混合物用dcm稀释，用氯化钠水溶液洗涤，使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以得到想要的标题化合物(21mg；0.04mmol)。
制备型hplc：
仪器：waters自动纯化系统；柱：watersxbrigdec185μ100×30mm：
洗脱液a：h2o+0.2体积％水性nh3(32％)，洗脱液b：mecn；
梯度：0.00–0.50min28％b(25->70ml/min)，0.51–5.50min56-76％b(70ml/min)，
dad扫描：210-400nm
1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k)δ＝1.86(4h),2.78(3h),4.13(s,4h),4.27(2h),6.49-6.51(1h),6.67(1h),6.87(1h),7.14(1h),7.38(1h),7.93(1h),8.65(1h),9.75(1h)。
实施例6：
16,20,21-三氟-9-[(s-甲基磺酰二亚氨基)甲基]-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯
中间体6.1的制备：
2-氯-4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-氟嘧啶
使用氩气对含2,4-二氯-5-氟嘧啶(4.04g；24.2mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)、(3,4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(5.00g；26.6mmol；aobchemusa)和1,2-二甲氧基乙烷(65ml)中的[1,1′-二(联苯膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)与二氯甲烷的复合物(1.96g；2.4mmol)以及碳酸钾的2m水溶液(36ml)的批料脱气。将该批料在氩气气氛下在90℃下搅拌3小时。冷却后，将该批料用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(dcm至dcm/etoh50％)纯化以得到想要的标题化合物(5.1g；18.4mmol)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝3.95(d,3h),7.34-7.43(m,2h),9.01(d,1h)。
中间体6.2的制备：
6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2,3-二氟苯酚
在0℃下，将三溴化硼于dcm中的溶液(1m；5.1ml；5.1mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)逐滴加入经搅拌的2-氯-4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-氟嘧啶(250mg；0.9mmol)于dcm(26ml)中的溶液中。将混合物缓慢温热至室温同时搅拌过夜。在搅拌下在0℃下将混合物小心地用碳酸氢钠水溶液稀释并在室温下搅拌1小时。加入饱和氯化钠水溶液并将混合物用乙酸乙酯稀释。将混合物使用whatman过滤器过滤并浓缩以得到粗制的标题化合物(196mg)，其无需进一步纯化即可使用。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝7.02-7.10(m,1h),7.27-7.41(m,1h),8.96(d,1h),11.09(brs,1h)。
中间体6.3的制备：
2-氯-4-[3,4-二氟-2-(4-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁氧基)苯基]-5-氟嘧啶
在0℃下，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.83ml；4.20mmol)于dcm(3.0ml)中的溶液逐滴加入4-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁-1-醇(1.14g；4.20mmol；参见中间体5.4)、6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2,3-二氟苯酚(1.00g；3.84mmol)和三苯基膦(1.10g；4.20mmol)于dcm(8.0ml)中的混合物中，并将该批料在室温下搅拌过夜。在室温下加入三苯基膦(1.00g；3.84mmol)以及偶氮二甲酸二异丙酯(0.76ml；3.84mmol)于dcm(3.0ml)中的溶液并将混合物再搅拌16小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶上(己烷至己烷/乙酸乙酯50％)纯化以得到想要的标题化合物(1.62g；3.15mmol)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.62-1.81(m,4h),1.96(s,3h),3.79(s,2h),4.02(t,2h),4.13-4.23(m,2h),7.30-7.43(m,3h),7.54(t,1h),7.78(t,1h),8.99(d,1h)。
中间体6.4的制备：
3-{4-[6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2,3-二氟苯氧基]丁氧基}-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺
将活性炭负载的铂1％和钒2％(50-70％湿粉末，200mg)加入2-氯-4-[3,4-二氟-2-(4-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁氧基)苯基]-5-氟嘧啶(815mg；1.59mmol)于甲醇(30ml)中的溶液中，并将混合物在氢气气氛下在室温下搅拌1小时。加入另外的活性炭负载的铂1％和钒2％(50-70％湿粉末，200mg)，并将混合物在氢气气氛下在室温下搅拌1小时。将混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制的标题化合物(793mg)，其无需进一步纯化即可使用。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.57-1.77(m,4h),1.94(s,3h),3.46(s,2h),3.78(t,2h),4.17(t,2h),5.04(s,2h),5.95-6.00(m,2h),6.09(t,1h),7.34-7.44(m,2h),9.00(d,1h)。
中间体6.5的制备：
16,20,21-三氟-9-[(甲基硫烷基)甲基]-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯
在氩气气氛下，在110℃下，将粗3-{4-[6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2,3-二氟苯氧基]丁氧基}-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺(500mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)甲基叔丁醚加合物(85mg；0.10mmol；abcrgmbh&co.kg)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(49mg；0.10mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)的混合物以及甲苯(77ml)和nmp(9ml)中的磷酸钾(1097mg；5.17mmol)搅拌4小时。冷却后，将该批料用氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯/thf(1:1；2×)萃取。将合并的有机相使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶上(己烷至己烷/乙酸乙酯50％)纯化以得到想要的标题化合物(96mg；0.21mmol)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ＝1.76-1.92(m,4h),1.96(s,3h),3.55(s,2h),4.18-4.32(m,4h),6.36(t,1h),6.62(s,1h),7.20-7.35(m,2h),8.01(t,1h),8.70(d,1h),9.78(s,1h)。
中间体6.6的制备：
(外消旋)-(甲基{[16,20,21-三氟-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}-λ4-亚硫烷基)铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐
在0℃下，向二氧杂环己烷(0.11ml)中的邻-(均三甲苯磺酰基)乙酰羟肟酸乙酯(32mg；0.11mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)中逐滴加入高氯酸(70％；0.11ml)。在0℃下额外的剧烈搅拌10分钟后，加入一些冷水，将产物msh(邻-(均三甲苯磺酰基)羟胺)用dcm萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在0℃下，将该msh于dcm中的溶液缓慢加入至16,20,21-三氟-9-[(甲基硫烷基)甲基]-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯(50mg；0.11mmol)于dcm(0.12ml)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌20小时。将混合物在0℃下放置16小时。加入二乙醚(1ml)并将混合物在0℃下放置过夜，然后将所得悬浮液抽滤。将固体用二乙醚洗涤并在真空中干燥以得到想要的标题化合物(40mg；0.06mmol)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝1.79-1.92(m,4h),2.16(s,3h),3.01(s,3h),4.23-4.33(m,5h),4.49(d,1h),5.90(brs,2h),6.51(s,1h),6.69-6.74(m,3h),7.22-7.29(m,1h),7.31-7.39(m,1h),8.17(s,1h),8.74(d,1h),10.02(s,1h)。
实施例6-终产物的制备：
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，在0℃下，将六甲基二硅氮烷(19mg；0.12mmol)加入dcm(0.40ml)中的(外消旋)-(甲基{[16,20,21-三氟-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}-λ4-亚硫烷基)铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐的悬浮液(40mg；0.06mmol)中。加入碳酸钠(7mg；0.07mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌15min。加入二乙酸碘苯(21mg；0.05mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌4h，然后将混合物在rt下搅拌过夜。将混合物用dcm稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤，使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以得到想要的标题化合物(8mg；0.02mmol)。
制备型hplc：
仪器：waters自动纯化系统；柱：watersxbrigdec185μ100×30mm；
洗脱液a：h2o+0.2体积％水性nh3(32％)，洗脱液b：mecn；
梯度：0.00–0.50min28％b(25->70ml/min)，0.51–5.50min56-76％b(70ml/min)，
dad扫描：210-400nm
1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k)δ＝1.73-1.98(m,4h),2.25-2.37(m,2h),2.79(s,3h),4.14(s,2h),4.21-4.31(m,4h),6.49-6.52(m,1h),6.70(s,1h),7.20-7.35(m,2h),8.08(t,1h),8.70(d,1h),9.82(s,1h)。
实施例7：
16,21-二氟-9-[(s-甲基磺酰二亚氨基)甲基]-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯
中间体7.1的制备：
2-氯-5-氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶
使用氩气对含2,4-二氯-5-氟嘧啶(4.96g；29.7mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)、(3-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(5.56g；32.7mmol；abcrgmbh&co.kg)和1,2-二甲氧基乙烷(80ml)中的[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)与二氯甲烷的复合物(2.43g；2.9mmol)以及碳酸钾的2m水溶液(45ml)的批料脱气。将该批料在氩气气氛下在90℃下搅拌3小时。冷却后，将该批料用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(dcm至dcm/etoh50％)以得到想要的标题化合物(6.7g；26.0mmol)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝3.87(d,3h),7.26-7.37(m,2h),7.55(ddd,1h),9.01(d,1h)。
中间体7.2的制备：
2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-氟苯酚
在0℃下，将三溴化硼于dcm中的溶液(1m；65.0ml；65.0mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)逐滴加入经搅拌的2-氯-5-氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(3.0g；11.69mmol)于dcm(312ml)中的溶液中。将混合物缓慢温热至室温同时搅拌过夜。在搅拌下在0℃下将混合物小心地用碳酸氢钠水溶液稀释并在室温下搅拌1小时，然后将其用dcm萃取三次。将合并的有机相使用whatman过滤器过滤并浓缩以得到粗制的标题化合物(2.8g)，其无需进一步纯化即可使用。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝6.99(td,1h),7.26(dt,1h),7.41(ddd,1h),8.96(d,1h),10.45(s,1h)。
中间体7.3的制备：
2-氯-5-氟-4-[3-氟-2-(4-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁氧基)苯基]嘧啶
在0℃下，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.89ml；4.51mmol)于dcm(3.0ml)中的溶液逐滴加入4-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁-1-醇(1.23g；4.51mmol；参见中间体5.4)、2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-氟苯酚(1.00g；4.12mmol)和三苯基膦(1.18g；4.51mmol)于dcm(8.0ml)中的混合物中，并将该批料在室温下搅拌过夜。在室温下加入另一部分三苯基膦(1.08g；4.12mmol)以及偶氮二甲酸二异丙酯(0.81ml；4.12mmol)于dcm(3.0ml)中的溶液并将混合物搅拌另外的16小时。将混合物浓缩并将残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(己烷至己烷/乙酸乙酯50％)以得到想要的标题化合物(2.00g)，其仍然含有一些杂质。
中间体7.4的制备：
3-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-氟苯氧基]丁氧基}-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺
将活性炭负载的铂1％和钒2％(50-70％湿粉末，200mg)加入2-氯-5-氟-4-[3-氟-2-(4-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁氧基)苯基]嘧啶(1.04g)于甲醇(30ml)中的溶液中，并将混合物在氢气气氛下在室温下搅拌80分钟。加入另外的活性炭负载的铂1％和钒2％(50-70％湿粉末，200mg)，并将混合物在氢气气氛下在室温下搅拌2小时。将混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制的标题化合物(951mg)，其无需进一步纯化即可使用。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.55-1.80(m,4h),1.94(s,3h),3.41-3.51(m,2h),3.77(t,2h),4.00-4.13(m,2h),5.04(brs,2h),5.95-6.00(m,2h),6.09(t,1h),7.26-7.37(m,2h),7.54(ddd,1h),9.00(d,1h)。
中间体7.5的制备：
16,21-二氟-9-[(甲基硫烷基)甲基]-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯
在氩气气氛下，在110℃下，将粗3-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-氟苯氧基]丁氧基}-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺(510mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)甲基叔丁醚加合物(91mg；0.11mmol；abcrgmbh&co.kg)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(52mg；0.11mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)的混合物和甲苯(81ml)和nmp(10ml)中的磷酸钾(1162mg；5.47mmol)搅拌过夜。冷却后，将该批料用氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯/thf(1:1)萃取两次。将合并的有机相使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶上(己烷至己烷/乙酸乙酯50％)纯化以得到想要的标题化合物(171mg；0.40mmol)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ＝1.79(brs,2h),1.86(brd,2h),1.96(s,3h),3.55(s,2h),4.18(brs,2h),4.21-4.28(m,2h),6.36(s,1h),6.62(s,1h),7.17(dt,1h),7.26-7.32(m,1h),7.45(ddd,1h),8.03(s,1h),8.70(d,1h),9.76(s,1h)。
中间体7.6的制备：
(外消旋)-[{[16,21-二氟-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐
在0℃下，向二氧杂环己烷(0.28ml)中的邻-(均三甲苯磺酰基)乙酰羟肟酸乙酯(80mg；0.28mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)中逐滴加入高氯酸(70％；0.28ml)。在0℃下另外的剧烈搅拌10分钟后，加入一些冷水，将产物msh(邻-(均三甲苯磺酰基)羟胺)用dcm萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在0℃下，将该msh于dcm中的溶液缓慢加入16,21-二氟-9-[(甲基硫烷基)甲基]-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯(120mg；0.28mmol)于dcm(0.28ml)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌过夜。将混合物在0℃下放置16小时。加入二乙醚(1ml)并将混合物在0℃下放置过夜，然后将所得悬浮液抽滤。将固体用二乙醚洗涤并在真空中干燥以得到想要的标题化合物(64mg；0.10mmol)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝1.76-1.91(m,4h),2.17(s,3h),3.01(s,3h),4.15-4.33(m,5h),4.49(d,1h),5.94(s,2h),6.50(s,1h),6.69-6.75(m,3h),7.13-7.23(m,1h),7.25-7.36(m,1h),7.42–7.51(m,1h),8.21(s,1h),8.74(d,1h),10.01(s,1h)。
实施例7-终产物的制备：
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，在0℃下，将六甲基二硅氮烷(32mg；0.20mmol)加入(外消旋)-[{[16,21-二氟-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(64mg；0.10mmol)于dcm(0.60ml)中的悬浮液中。加入碳酸钠(12mg；0.11mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌15min。加入二乙酸碘苯(35mg；0.11mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌4h，然后将混合物在rt下搅拌过夜。将混合物用dcm稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤，使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以得到想要的标题化合物(6mg；0.01mmol)。
制备型hplc：
仪器：waters自动纯化系统；柱：watersxbrigdec185μ100×30mm；
洗脱液a：h2o+0.2体积％水性nh3(32％)，洗脱液b：mecn；
梯度：0.00–0.50min28％b(25->70ml/min)，0.51–5.50min56-76％b(70ml/min)，
dad扫描：210-400nm
1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k)δ＝1.76-1.93(m,4h),2.26-2.33(m,2h),2.79(s,3h),4.11-4.29(m,6h),6.50(s,1h),6.70(s,1h),7.16(td,1h),7.25-7.30(m,1h),7.45(ddd,1h),8.09-8.13(m,1h),8.70(d,1h),9.81(s,1h)。
实施例8：
15,19-二氟-8-[(s-甲基磺酰二亚氨基)甲基]-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯-7-甲腈
中间体8.1的制备：
15,19-二氟-8-[(甲基硫烷基)甲基]-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯-7-甲腈
在室温下，将n-碘代丁二酰亚胺(94mg；0.42mmol)加入15,19-二氟-8-[(甲基硫烷基)甲基]-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯(145mg；0.35mmol；参见中间体1.9)于dmf(1.0ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，然后将其用dcm稀释并用水洗涤。将有机相浓缩以得到粗产物15,19-二氟-7-碘代-8-[(甲基硫烷基)甲基]-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯。将该粗产物重新溶解于dmso(2.0ml)中，加入氰化铜(i)(37mg；0.42mmol)并将反应混合物在140℃下搅拌1小时。冷却后将反应混合物通过制备型hplc纯化以得到想要的标题化合物(70mg；0.15mmol)。
制备型hplc：
仪器：waters自动纯化系统；柱：watersxbrigdec185μ100×30mm；
洗脱液a：h2o+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液b：mecn；
梯度：0.00–0.50min26％b(25->70ml/min)，0.51–5.50min26-46％b(70ml/min)，
dad扫描：210-400nm
1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k)δ＝2.06-2.18(m,5h),3.68(s,2h),4.09-4.16(m,2h),4.58-4.68(m,2h),6.66(s,1h),6.91(td,1h),7.10(dd,1h),7.59(ddd,1h),8.40(d,1h),8.63(d,1h),10.37(s,1h)。
中间体8.2的制备：
(外消旋)-[{[7-氰基-15,19-二氟-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐
在0℃下，向二氧杂环己烷(0.12ml)中的邻-(均三甲苯磺酰基)乙酰羟肟酸乙酯(32mg；0.11mmol；aldrichchemicalcompanyinc.)中逐滴加入高氯酸(70％；0.12ml)。在0℃下另外的剧烈搅拌10分钟后，加入一些冷水，将产物msh(邻-(均三甲苯磺酰基)羟胺)用dcm萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在0℃下，将该msh于dcm中的溶液缓慢加入15,19-二氟-8-[(甲基硫烷基)甲基]-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯-7-甲腈(50mg；0.11mmol)于dcm(0.11ml)中的悬浮液中。将反应混合物在rt下搅拌过夜。将混合物在0℃下放置16小时。将混合物在0℃下放置过夜，然后将所得悬浮液抽滤。将固体用dcm洗涤并在真空中干燥以得到想要的标题化合物(66mg；0.10mmol)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝2.11-2.21(m,5h),3.17(s,3h),4.11-4.17(m,2h),4.49(d,1h),4.62-4.71(m,3h),6.14(s,2h),6.74(d,3h),6.93(td,1h),7.07-7.15(m,1h),7.61(ddd,1h),8.46(d,1h),8.61(d,1h),10.70(s,1h)。
实施例8-终产物的制备：
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，在0℃下，将六甲基二硅氮烷(31mg；0.19mmol)加入到(外消旋)-[{[7-氰基-15,19-二氟-3,4-二氢-2h,11h-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并二氧杂二氮杂环十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(63mg；0.10mmol)于dcm(0.50ml)中的悬浮液中。加入碳酸钠(11mg；0.11mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌15min。加入二乙酸碘苯(34mg；0.11mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌4h，然后将混合物在rt下搅拌过夜。将混合物用dcm稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤，使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以得到想要的标题化合物(3mg；0.01mmol)。
制备型hplc：
仪器：waters自动纯化系统；柱：watersxbrigdec185μ100×30mm；
洗脱液a：h2o+0.2体积％水性nh3(32％)，洗脱液b：mecn；
梯度：0.00–0.50min28％b(25->70ml/min)，0.51–5.50min56-76％b(70ml/min)，
dad扫描：210-400nm
1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k)δ＝2.12(brd,2h),2.96(s,3h),4.05-4.18(m,2h),4.36(s,2h),4.56-4.67(m,2h),6.78(s,1h),6.85-6.94(m,1h),7.08(brd,1h),7.11(brd,1h),7.59(ddd,1h),8.40(d,1h),8.60(d,1h),10.42(s,1h)。
实施例9：
(外消旋)-9-[(n-环丙基-s-甲基磺酰二亚氨基)甲基]-16,20-二氟-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，在0℃下，将碳酸钠(17mg；0.16mmol)和n-氯代丁二酰亚胺(21mg；0.16mmol)加入到于dmf(1.2ml)中的(外消旋)-[{[16,20-二氟-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(84mg；0.13mmol；参见中间体5.10)中并将混合物在0℃下搅拌15min。加入环丙胺(22mg；0.39mmol)并将反应混合物在rt下搅拌过夜。将混合物用氯化钠水溶液稀释并用dcm萃取三次。将合并的有机层使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以得到想要的标题化合物(6mg；0.01mmol)。
制备型hplc：
仪器：waters自动纯化系统；柱：watersxbrigdec185μ100×30mm；
洗脱液a：h2o+0.2体积％水性nh3(32％)，洗脱液b：mecn；
梯度：0.00–0.50min28％b(25->70ml/min)，0.51–5.50min56-76％b(70ml/min)，
dad扫描：210-400nm
1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k)δ＝0.22-0.44(m,4h),1.86(brs,4h),2.09(s,1h),2.42–2.48(m,1h),2.72(s,3h),4.09-4.24(m,4h),4.27(brs,2h),6.51(s,1h),6.68(s,1h),6.87(td,1h),7.15(dd,1h),7.35-7.42(m,1h),7.94(s,1h),8.66(d,1h),9.77(s,1h)。
实施例10：
(外消旋)-9-[(n,s-二甲基磺酰二亚氨基)甲基]-16,20-二氟-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，在0℃下，将甲胺于thf中的溶液(2m，0.16ml；0.31mmol)加入到(外消旋)-[{[16,20-二氟-2,3,4,5-四氢-12h-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并二氧杂二氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(参见中间体5.10；100mg；0.16mmol)于dcm(0.90ml)中的悬浮液中。加入碳酸钠(18mg；0.17mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌15min。加入二乙酸碘苯(55mg；0.17mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌4h，然后将混合物在rt下搅拌过夜。将混合物用dcm稀释，用氯化钠水溶液洗涤，使用whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc(自动纯化器：酸性条件)纯化以得到想要的标题化合物(9mg；0.02mmol)。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):shift[ppm]＝1.84–1.92(m,4h),2.55(s,3h),2.69(s,3h),4.10–4.15(m,2h),4.17(s,2h),4.26–4.29(m,2h),6.48(s,1h),6.66(s,1h),6.87(td,1h),7.15(dd,1h),7.38(ddd,1h),7.94(s,1h),8.65(d,1h),9.76(s,1h)。
下表1提供实施例部分所述的化合物的概述：
表1
结果：
表2：本发明的化合物对cdk9和cdk2的抑制
ic50(最大作用的50％下的抑制性浓度)值以nm表示，“n.t.”意指化合物尚未在个别试验中进行测试。
①：实施例编号
②：cdk9：根据材料和方法中的方法1a.所述的cdk9/cyct1激酶试验
③：cdk2：根据材料和方法中的方法2.所述的cdk2/cyce激酶试验
④：cdk9对比cdk2的选择性：根据材料和方法中的方法1a.和2a.的ic50(cdk2)/ic50(cdk9)
⑤：高atpcdk9：根据材料和方法中的方法1b.所述的cdk9/cyct1激酶试验
⑥：高atpcdk2：根据材料和方法中的方法2b.所述的cdk2/cyce激酶试验
⑦：高atpcdk9对比高atpcdk2的选择性：根据材料和方法中的方法1b.和2b.的ic50(高atpcdk2)/ic50(高atpcdk9)
值得注意的是，在cdk9试验中，如上文于材料和方法中的方法1a.和1b.中所述，分辨能力受到酶浓度的限制，ic50的下限在cdk9高atp试验中为约1-2nm且在cdk低atp试验中为2-4nm。就ic50显示在该范围内的化合物而言，其对cdk9的真实亲和力、进而cdk9对比cdk2的选择性可能更高，即对于这些化合物而言，下文中表2第4列和第7列中所计算的选择性因子为最小值，它们还可以更高。
表2
表3a和3b：本发明的化合物对hela、hela-matu-adr、nci-h460、du145、caco-2、b16f10、a2780和molm-13细胞增殖的抑制，其根据材料和方法中的方法3.所述测定。所有ic50(最大作用的50％下的抑制性浓度)值以nm表示，“n.t.”意指化合物尚未在个别试验中进行测试。
①：实施例编号
②：hela细胞增殖的抑制
③：hela-matu-adr细胞增殖的抑制
④：nci-h460细胞增殖的抑制
⑤：du145细胞增殖的抑制
⑥：caco-2细胞增殖的抑制
⑦：b16f10细胞增殖的抑制
⑧：a2780细胞增殖的抑制
⑨：molm-13细胞增殖的抑制
表3a：由细胞系表示的适应症
表3b：增殖的抑制
表4：本发明的化合物的caco-2渗透性，其根据材料和方法中的方法5所述测定。
①：实施例编号
②：测试化合物的浓度，以μm表示
③：pappa-b(mari)，以[nm/s]表示
④：pappb-a(mari)，以[nm/s]表示
⑤：流出率(pappb-a/pappa-b)
表4
*两个单独的测量值的平均值
表5：静脉内给药后大鼠肝细胞中的稳定性和大鼠中的t1/2，通过材料和方法中所述的方法6和方法7测定。
①:实施例编号
②基于大鼠肝细胞中稳定性数据的最大计算口服生物利用率(fmax)。
③t1/2：对大鼠静脉推注给药后，来自体内研究的终末半衰期(以小时计)。
表5
表6a：通过材料和方法中所述的方法8.在25℃下测定的平衡解离常数kd[1/s]、解离速率常数koff[1/s]和靶标停留时间[分钟]。由字母(a-g)表明实验参数的轻微变化：
参数a：描述于材料和方法部分8中。
参数b：流速：100μl/min，注入时间：70s，解离时间：1200s，化合物的系列稀释(3.13nm至最高达100nm)
参数c：流速：50μl/min，注入时间：60s，解离时间：1200s，化合物的系列稀释(0.82nm至最高达200nm)
参数d：流速：100μl/min，注入时间：80s，解离时间：1200s，化合物的系列稀释(3.13nm至最高达100nm)
参数e：流速：100μl/min，注入时间：70s，解离时间：1100s，化合物的系列稀释(0.78nm至最高达25nm)并在37℃下测量
参数f：流速：100μl/min，注入时间：70s，解离时间：1100s，化合物的系列稀释(1.56nm至最高达50nm)
参数g：流速：100μl/min，注入时间：70s，解离时间：1100s，化合物的系列稀释(3.13nm至最高达100nm)
①：实施例编号
②：平衡解离常数kd[1/s]
③：解离速率常数koff[1/s]
④：靶标停留时间[分钟]
⑤：如上定义的实验参数[a-g]
表6a：
*表示多于一个值的算术平均值
各试验的以下解离速率常数是可分辨的，并且使用“<”-符号来记录(例如<2.5e-5s-1)。
预期本发明的大环cdk9抑制剂延长的停留时间将会产生对cdk9信号传导的持续抑制性作用，最终有助于持续性的靶标衔接(targetengagement)和抗肿瘤功效。
表6b：通过材料和方法中所述的方法8.在37℃下测定的平衡解离常数kd[1/s]、解离速率常数koff[1/s]和靶标停留时间[分钟]。由字母(a-g)表明实验参数的轻微变化：
参数a：描述于材料和方法部分8中。
参数b：流速：100μl/min，注入时间：70s，解离时间：1200s，化合物的系列稀释(3.13nm至最高达100nm)
参数c：流速：50μl/min，注入时间：60s，解离时间：1200s，化合物的系列稀释(0.82nm至最高达200nm)
参数d：流速：100μl/min，注入时间：80s，解离时间：1200s，化合物的系列稀释(3.13nm至最高达100nm)
参数e：流速：100μl/min，注入时间：70s，解离时间：1100s，化合物的系列稀释(0.78nm至最高达25nm)并在37℃下测量
参数f：流速：100μl/min，注入时间：70s，解离时间：1100s，化合物的系列稀释(1.56nm至最高达50nm)
参数g：流速：100μl/min，注入时间：70s，解离时间：1100s，化合物的系列稀释(3.13nm至最高达100nm)
①：实施例编号
②：平衡解离常数kd[1/s]
③：解离速率常数koff[1/s]
⑥：靶标停留时间[分钟]
⑦：如上定义的实验参数[a-g]
表6b：
*表示多于一个值的算术平均值
各试验的以下解离速率常数是可分辨的，并且使用“<”-符号来报告(例如<8.0e-5s-1)。
预期本发明的大环cdk9抑制剂延长的停留时间将会产生对cdk9信号传导的持续抑制性作用，最终有助于持续性的靶标衔接(targetengagement)和抗肿瘤功效。
表7：如材料和方法的方法4a.和4b.下所述的平衡摇瓶法，测定本发明的化合物在ph6.5的水中的热力学溶解度；“n.t.”表示未在相应的实验中测试该化合物。
①：实施例编号
②：如材料和方法的方法4a.下所述的来自dmso溶液的热力学水溶解度ph6.5[mg/l]。
③：如材料和方法的方法4b.下所述的来自粉末的热力学水溶解度ph6.5[mg/l]。
表7