本发明涉及一类榄香烯二聚体衍生物，具体涉及一类β-榄香烯二聚体衍生物、其制备方法及其用途。
背景技术：
动脉粥样硬化(AS)是心脑血管事件发生的共同病理生理基础，是引起心脑血管疾病和死亡的一个重要因素。研究表明，AS的发生发展与氧化应激有着密切关系。AS发生的危险因素，如高胆固醇血症、糖尿病、高血压、吸烟等都会诱导内皮细胞、血管平滑肌细胞等产生过量氧自由基(ROS)，而这些ROS参与AS从脂纹病变到斑块破裂的整个发展过程，并介导了血管内皮细胞、平滑肌细胞及单核巨噬细胞功能改变及损伤，同时又促进了炎症反应。因此寻找新型的针对性强的抗氧化剂仍然是防治AS的首要任务。合成抗氧化剂由于其临床毒副作用正逐渐被淘汰，而天然抗氧化剂以其独有的安全性在临床上的使用日益增加。
β-榄香烯是从温莪术(C.Wenchowensis)的根茎中分离出来的倍半萜烯化合物，是榄香烯的主要活性成分。研究已表明，β-榄香烯具有抗氧化损伤作用，具有潜在的抗动脉粥样硬化作用(毛利飞,霍伟敏,柳军,等.中国临床药理与治疗学,2012,17:727.)。通过对β-榄香烯进行结构修饰，发现两个13-β-榄香烯二聚体衍生物(5r和5s)相对于单体衍生物对氧化损伤的人体内皮细胞具有更高的抗氧化活性，同时对正常人体内皮细胞显示出较低的毒性作用(Chen J.C.,Duan W.L.,Bai R.R.,et al.Bioorg Med Chem Lett.2014,24:3407.)。鉴于此，设计合成结构新颖、种类多样的β-榄香烯二聚体衍生物，分析总结构效关系，发现抗氧化作用更强、毒性更低的先导化合物，对治疗动脉粥样硬化相关疾病具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的不足，提供一种新的、抗氧化作用更强、毒性更低的β-榄香烯二聚体衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供了含有上述β-榄香烯二聚体衍生物或其药学上可接受的盐的抗氧化的药物组合物。
本发明所要解决的再一个技术问题是提供了上述β-榄香烯二聚体衍生物或其药学上可接受的盐的用途。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的。
本发明提供了一种用β-榄香烯为原料制备的β-榄香烯二聚体衍生物，药理学研究表明本发明的衍生物具有低毒有效的抗氧化作用。
本发明的技术方案如下：
具有通式(I)、(II)、(III)或(IV)的β-榄香烯二聚体衍生物或其药学上可接受的盐：
其中X选自-OC(O)-、-O-、-S-、-N(R)-，R选自H、未取代或取代的C1-5直链烷基、或未取代或取代的C3-5支链烷基；
Y选自-OC(O)-、-O-或-S-；
R1选自未取代或取代的C1-10直链烷基、未取代或取代的C3-10支链烷基、未取代或取代的C2-10直链烯基、未取代或取代的C3-10支链烯基、未取代或取代的C2-10直链炔基、未取代或取代的C4-10支链炔基、或未取代或取代的C6-12环烷基或芳基；
R2选自未取代或取代的C1-10直链烷基、未取代或取代的C3-10支链烷基、未取代或取代的C2-10直链烯基、或未取代或取代的C3-10支链烯基；
R3选自未取代或取代的C1-10直链烷基、未取代或取代的C3-10支链烷基、未取代或取代的C1-10直链酰基、未取代或取代的C3-10支链酰基、未取代或取代的C6-12环烷酰基或芳酰基、未取代或取代的C2-10直链烯基、未取代或取代的C3-10支链烯基、未取代或取代的C3-10直链烯酰基、或未取代或取代的C4-10支链烯酰基；
R4选自H、未取代或取代的C1-5直链烷基、或未取代或取代的C3-5支链烷基；
R5选自(CH2)n，n＝0-10、或未取代或取代的C3-10支链烷基；
R6选自未取代或取代的C1-10直链烷基、未取代或取代的C3-10支链烷基、未取代或取代的C2-10直链烯基、或未取代或取代的C3-10支链烯基。
本发明衍生物或其药学上可接受的盐，其中X优选-OC(O)-、-O-、-NH-、-N(CH2)-或-NCH3-；
Y优选-OC(O)-或-O-；
R1优选(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5、(CH2)6、CH＝CH或C6H4；
R2优选(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6；
R3优选(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)2CO、(CH2)3CO、CH2(CH3)2CH2CO、CH＝CHCO或C6H4CO；
R4优选H、CH2或CH3；
R5优选(CH2)n，n＝0-5；
R6优选(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6。
本发明衍生物或其药学上可接受的盐，其中X更优选-OC(O)-或-O-；
Y更优选-OC(O)-；
R1更优选(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或CH＝CH；
R2更优选(CH2)2、(CH2)3或(CH2)4；
R3更优选(CH2)2、(CH2)3、(CH2)2CO或(CH2)3CO；
R4更优选CH2或CH3；
R5更优选(CH2)n，n＝0-1；
R6更优选(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6。
本发明部分衍生物或其药学上可接受的盐：
乙二酸二(13-β-榄香醇)酯；
1,3-丙二酸二(13-β-榄香醇)酯；
1,4-顺丁烯二(13-β-榄香醇)酯；
1,5-戊二酸二(13-β-榄香醇)酯；
二甘醇酸二(13-β-榄香醇)酯；
间苯二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；
对苯二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；
1,8-萘二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；
顺-1,2-环己二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；
顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；
1,4-二(β-榄香烯-13-氧)丁烷；
L-天冬氨酸二(13-β-榄香醇)酯；
L-谷氨酸二(13-β-榄香醇)酯；
1,2-二(N-甲基-N-13-β-榄香烯)乙二胺；
1,4-二(N-13-β-榄香烯)哌嗪；
1,2-二(N-甲基-N-3-丙酸-13-β-榄香醇酯)乙二胺；
1,2-二(N-甲基-N-4-丁酸-13-β-榄香醇酯)乙二胺；
1,4-二(N-3-丙酸-13-β-榄香醇酯)哌嗪；
1,4-二(N-4-丁酸-13-β-榄香醇酯)哌嗪；
1,4-二(N-4-丁酸-13-β-榄香醇单酯)哌嗪二酰胺；
1-(4-丁酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑；
1-(5-戊酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑；
1-(6-己酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑；
1-(8-辛酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑；
1-(4-丁酸-13-β-榄香醇酯)-4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑；
1-(5-戊酸-13-β-榄香醇酯)-4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑；
1-(6-己酸-13-β-榄香醇酯)-4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑；
1-(8-辛酸-13-β-榄香醇酯)-4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑；
1,4-二(4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑-1-基)丁烷；
1,4-二(6-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑-1-基)己烷；
1,4-二(4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑-1-基)丁烷；
1,4-二(6-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑-1-基)己烷。
下面是本发明中β-榄香烯二聚体衍生物通式(I)、(II)、(III)和(IV)所示化合物的制备方法。
通式(I)、(II)、(III)和(IV)中所示化合物的制备，分别需经过13-β-榄香醇中间体。
所述制备方法包括如下步骤：β-榄香烯与次氯酸钠在二氯甲烷与冰醋酸混合溶液中，冰浴条件下反应制得13-氯代-β-榄香烯；然后13-氯代-β-榄香烯以无水DMF为溶剂与无水醋酸钠在加热条件下反应生成13-β-榄香醇乙酸酯，再经氢氧化钾水解即制得中间体13-β-榄香醇。
通式(I)中部分化合物可根据反应一制备。13-β-榄香醇与相应的环二酸酐在DMAP和EDCI催化下或与相应的二酰氯在Et3N催化下以二氯甲烷为溶剂进行反应即可制得相应产物。反应一：
通式(I)中部分化合物可根据反应二制备，13-β-榄香醇与Boc-酸性氨基酸在EDCI和DMAP催化下以二氯甲烷为溶剂进行反应，所得中间体以二氯甲烷为溶剂在冰浴条件下与三氟乙酸反应脱去Boc即可制得相应产物。
反应二：
通式(I)中部分化合物可根据反应三制备，13-β-榄香醇以无水DMF为溶剂在钠氢作用下与二溴烷烃反应即可制得相应产物。
反应三：
通式(I)中部分化合物可根据反应四制备，13-β-榄香醇通过NBS/Ph3P在二氯甲烷中溴代，然后与不同的二胺以Et3N为缚酸剂在无水乙腈中回流反应即可制得相应产物。
反应四：
通式(II)中部分化合物可根据反应五制备，13-β-榄香醇与丙烯酸以二氯甲烷为溶剂在EDCI和DMAP催化下进行反应，制得13-β-榄香醇丙烯酸酯，然后与不同的二胺在四氢呋喃中回流反应即可制得相应产物。
反应五：
通式(II)中部分化合物可根据反应六制备，13-β-榄香醇与溴代羧酸以二氯甲烷为溶剂在DCC和DMAP催化下进行反应，所得中间体然后与不同的二胺以Et3N为缚酸剂在无水DMF中加热反应即可制得相应产物。
反应六：
通式(II)中部分化合物可根据反应七制备，13-β-榄香醇与环二酸酐以二氯甲烷为溶剂在DMAP和Et3N催化下进行反应，所得中间体以二氯甲烷为溶剂在二氯亚砜的作用下生成酰氯中间体，然后与不同的二胺以Et3N为缚酸剂在无水二氯甲烷中反应即可制得相应产物。反应七：
通式(III)和(IV)中化合物可根据反应八制备，13-β-榄香醇与溴代羧酸在DCC和DMAP催化下以二氯甲烷为溶剂进行反应，所得中间体再与叠氮化钠在无水DMF中80℃加热下反应制得中间体1；13-β-榄香醇与不同炔酸在DCC和DMAP催化下以二氯甲烷为溶剂或与不同溴代烷基炔以无水DMF为溶剂在钠氢作用下反应分别制得中间体2和中间体3；然后中间体2和中间体3分别与中间体1或与二叠氮烷烃在二氯甲烷和水混合溶液中，在五水硫酸铜和抗坏血酸钠作用下反应制得相应产物。
反应八：
一种抗氧化的药物组合物，其中含有通式(I)、(II)、(III)或(IV)的β-榄香烯二聚体衍生物或其药学上可接受的盐。
进一步地，所述抗氧化的药物组合物，其中含有药学上可接受的载体。
通式(I)、(II)、(III)或(IV)的β-榄香烯二聚体衍生物或其药学上可接受的盐用于制备抗氧化药物的用途。
本发明合成制备了系列β-榄香烯二聚体衍生物，并揭示了其在制备抗氧化药物方面的用途。
本发明的一种用β-榄香烯为原料制备一系列β-榄香烯二聚体衍生物，其活性高，毒性低，药理学研究表明本发明的衍生物具有低毒且有效的抗氧化作用，生物利用度更高，具有开发治疗动脉粥样硬化相关疾病药物的潜力。
附图说明
图1.β-榄香烯二聚体衍生物或其药学上可接受的盐的通式。
现结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
中间体13-β-榄香醇的制备
将100mmolβ-榄香烯溶于20mL二氯甲烷和乙酸混合溶液中(V:V＝2:1)，冰浴条件下缓慢滴入含有180mmol活性氯的次氯酸钠溶液，冰浴反应4h。分出二氯甲烷层，水层以二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷浓缩得淡黄色液体粗品，液体粗品溶于15mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,搅拌下加入200mmol无水醋酸钠,于100℃反应7h。反应液以200目硅胶抽滤,滤液加入15mL饱和食盐水,并以石油醚萃取3次。浓缩石油醚得黄色液体，以8mL甲醇和8mL氯仿的混合溶液溶解，加入200mmol氢氧化钾回流反应2h。过滤，滤液浓缩，以石油醚：乙酸乙酯＝10:1(V:V)柱层析，得到无色液体产物，总产率为15％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.01(s,3H),1.41-1.67(m,6H),1.71(s,3H),1.97-2.05(m,2H),4.13(s,2H),4.59(s,1H),4.82(t,J＝1.7Hz,1H),4.88(s,1H),4.91-4.94(m,2H),5.05(d,J＝1.3Hz,1H),5.81(dd,J1＝17.8Hz,J2＝10.5Hz,1H).13C NMR(CDCl3,300MHz)δ:153.7,150.0,147.4,112.1,109.9,107.9,65.1,52.7,41.4,39.8,39.7,33.2,27.2,24.7,16.5.
实施例1
乙二酸二(13-β-榄香醇)酯的制备
将1mmol 13-β-榄香醇溶于10mL无水二氯甲烷中，依次加入0.5mmol草酰氯、1.5mmolEt3N和0.1mmol DMAP，常温反应1h。反应液以10％盐酸洗涤3次，浓缩二氯甲烷层得淡黄色液体。以石油醚：乙酸乙酯＝100:1(V:V)柱层析，得到无色液体产物，产率为70％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.74(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.08(s,2H),5.02(s,2H),4.86(d,J＝3.2Hz,2H),4.81(s,2H),4.76(s,2H),4.72(s,4H),4.51(s,2H),2.07–1.89(m,4H),1.64(s,6H),1.61–1.49(m,6H),1.47–1.34(m,6H),0.94(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ156.98,149.40,146.75,146.33,112.28,111.85,109.62,67.91,52.10,41.23,39.24(2),32.46,26.50,24.33,16.09.
实施例2
1,3-丙二酸二(13-β-榄香醇)酯的制备
参照实施例1的合成方法，草酰氯替换为丙二酰氯，得到无色液体产物，产率为73％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.74(dd,J＝17.7,10.5Hz,2H),5.00(s,2H),4.95(s,2H),4.86(d,J＝3.7Hz,2H),4.81(s,2H),4.76(s,2H),4.59(s,4H),4.52(s,2H),3.39(s,2H),2.00–1.90(m,4H),1.64(s,6H),1.60–1.50(m,3H),1.46–1.32(m,6H),0.93(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ165.61,149.46,147.23,146.81,111.80,110.98,109.56,66.62,52.15,41.19,41.14,39.29,39.23,32.50,26.53,24.30,16.10.
实施例3
1,4-顺丁烯二酸二(13-β-榄香醇)酯的制备
将1mmol 13-β-榄香醇溶于10mL无水二氯甲烷中，依次加入0.5mmol顺丁烯二酸酐、1.5mmol Et3N和0.1mmol DMAP，常温反应2h。反应液以10％盐酸洗涤3次，浓缩二氯甲烷层得无色液体。以石油醚：乙酸乙酯＝100:1(V:V)柱层析，得到无色液体产物，产率为76％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.85(s,2H),5.75(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.02(s,2H),4.98(s,2H),4.86(d,J＝3.7Hz,2H),4.81(s,2H),4.76(s,2H),4.64(s,4H),4.52(s,2H),2.04–1.90(m,4H),1.64(s,6H),1.61–1.48(m,6H),1.47–1.36(m,6H),0.94(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.12,149.42,147.27,146.79,133.19,111.83,111.24,109.60,66.49,52.15,41.29,39.28,39.24,32.53,26.54,24.31,16.10.
实施例4
1,5-戊二酸二(13-β-榄香醇)酯的制备
参照实施例3的合成方法，顺丁烯二酸酐替换为戊二酸酐，得到无色液体产物，产率为82％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.74(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),4.97(s,2H),4.93(s,2H),4.86(d,J＝4.0Hz,2H),4.81(s,2H),4.75(s,2H),4.52(s,6H),2.37(t,J＝7.3Hz,4H),2.02–1.87(m,6H),1.64(s,6H),1.60–1.47(m,6H),1.46–1.34(m,6H),0.94(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.06,149.49,147.87,146.84,111.78,110.44,109.54,65.60,52.18,41.34,39.31,39.24,32.84,32.55,26.55,24.29,19.63,16.10.
实施例5
二甘醇酸二(13-β-榄香醇)酯的制备
参照实施例3的合成方法，顺丁烯二酸酐替换为二甘醇酸酐，得到无色液体产物，产率为68％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.74(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),4.99(s,2H),4.96(s,2H),4.86(d,J＝4.3Hz,2H),4.81(s,2H),4.76(s,2H),4.60(s,4H),4.51(s,2H),4.22(s,4H),2.07–1.89(m,4H),1.64(s,6H),1.60–1.47(m,6H),1.45–1.34(m,6H),0.93(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.94,149.42,147.33,146.79,111.81,111.18,109.58,67.65,66.08,52.16,41.28,39.27,39.22,32.54,26.53,24.29,16.10.
实施例6
间苯二甲酸二(13-β-榄香醇)酯的制备
参照实施例1的合成方法，草酰氯替换为间苯二甲酰氯，得到无色液体产物,产率为72％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),5.82(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.17(s,2H),5.08(s,2H),4.93(d,J＝4.4Hz,2H),4.88(s,2H),4.87(s,4H),4.83(s,2H),4.59(s,2H),2.20–2.07(m,2H),2.06–2.00(m,2H),1.71(s,6H),1.70–1.62(m,6H),1.60–1.45(m,6H),1.02(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.92,149.47,147.68,146.81,133.41,130.29,128.21,111.82,110.84,109.56,66.37,52.19,41.54,39.32,39.26,32.61,26.63,24.29,16.13.
实施例7
对苯二甲酸二(13-β-榄香醇)酯的制备
参照实施例1的合成方法，草酰氯替换为对苯二甲酰氯，得到无色液体产物,产率为80％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(s,4H),5.74(dd,J＝17.7,10.5Hz,2H),5.09(s,2H),5.01(s,2H),4.86(d,J＝4.2Hz,2H),4.81(s,2H),4.78(s,4H),4.76(s,2H),4.52(s,2H),2.15–1.99(m,2H),1.99–1.90(m,2H),1.63(s,6H),1.62–1.54(m,6H),1.47–1.34(m,6H),0.94(s,6H).13CNMR(300MHz,CDCl3)δ164.95,149.43,147.65,146.81,133.59,129.14,111.82,111.07,109.59,66.52,52.21,41.58,39.32,39.25,32.66,26.61,24.29,16.13.
实施例8
1,8-萘二甲酸二(13-β-榄香醇)酯的制备
参照实施例3的合成方法，顺丁烯二酸酐替换为1,8-萘二甲酸酐，得到无色液体产物,产率为61％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(t,J＝7.4Hz,4H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),5.73(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.08(s,2H),4.97(s,2H),4.84(d,J＝3.9Hz,2H),4.80(s,2H),4.75(s,6H),4.49(s,2H),2.13–1.99(m,2H),1.98–1.90(m,2H),1.62(s,6H),1.60–1.47(m,6H),1.46–1.34(m,6H),0.91(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.93,149.56,147.69,146.88,133.90,131.89,129.63,129.41,127.07,124.79,111.75,110.72,109.48,66.29,52.19,41.37,39.34,39.26,32.64,26.58,24.29,16.10.
实施例9
顺-1,2-环己二甲酸二(13-β-榄香醇)酯的制备
参照实施例3的合成方法，顺丁烯二酸酐替换为顺-1,2-环己二甲酸酐，得到无色液体产物,产率为82％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.82(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.04(s,2H),4.99(s,2H),4.93(d,J＝4.3Hz,2H),4.88(s,2H),4.83(s,2H),4.67–4.51(m,6H),2.95–2.85(s,2H),2.14–1.96(m,6H),1.87–1.72(m,2H),1.71(s,6H),1.65–1.54(m,6H),1.52–1.40(m,10H),1.01(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.78,149.52,147.97,146.84,111.75,110.27,109.48,65.66,65.63,52.25,42.25,41.33,39.35,39.24,32.56,26.54,25.84,24.25,23.31,16.13.
实施例10
顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸二(13-β-榄香醇)酯的制备
参照实施例3的合成方法，顺丁烯二酸酐替换为顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐，得到无色液体产物,产率为74％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.26(s,2H),5.81(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.02(s,2H),4.97(s,2H),4.92(d,J＝4.1Hz,2H),4.88(s,2H),4.82(s,2H),4.65–4.55(m,4H),4.44–4.35(m,2H),3.35(s,2H),3.19(s,2H),2.06–1.95(m,4H),1.70(s,6H),1.68–1.53(m,6H),1.51–1.41(m,6H),1.00(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.59,149.52,147.99,146.82,134.45,134.40,111.78,110.26,110.18,109.50,65.68,52.27,48.24,47.82,45.91,41.28,39.37,39.24,32.52,26.55,24.25,16.13.
实施例11
1,4-二(13-O-β-榄香烯)丁烷的制备
将1mmol 13-β-榄香醇溶于10mL无水DMF中，加入1.2mmol NaH,反应0.5h,加入0.5mmol 1,4-二溴丁烷，常温继续反应1h。反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷层得淡黄色液体。以石油醚：乙酸乙酯＝100:1(V:V)柱层析，得到无色液体产物，产率为63％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.82(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.03(s,2H),4.95(s,2H),4.92(dd,J＝5.3,1.2Hz,2H),4.88(s,2H),4.82(s,2H),4.58(s,2H),3.95(s,4H),3.42(s,4H),2.13–1.97(m,4H),1.71(s,6H),1.69–1.54(m,10H),1.52–1.41(m,6H),1.01(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ150.33,149.74,147.14,111.63,109.41,109.27,72.61,69.51,52.26,40.85,39.46,39.34,32.65,26.57,26.06,24.34,16.09.
实施例12
L-天冬氨酸二(13-β-榄香醇)酯的制备
将1mmol 13-β-榄香醇溶于10mL无水二氯甲烷中，加入1.2mmol EDCI、0.1mmol DMAP和0.5mmol Boc-L-天冬氨酸，常温反应2h。反应液以10％盐酸洗涤3次，浓缩二氯甲烷层得淡黄色液体。所得液体溶于二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢滴加三氟乙酸，保持冰浴反应0.5h，移至室温继续反应2h。旋干反应液，以石油醚：乙酸乙酯＝6:1(V:V)柱层析，得到淡黄色液体产物,总产率为62％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.74(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),4.98(s,2H),4.95(d,J＝3.7Hz,2H),4.86(d,J＝3.5Hz,2H),4.81(s,2H),4.76(s,2H),4.58(s,2H),4.55(s,2H),4.51(s,2H),3.90–3.80(m,1H),2.90–2.71(m,2H),1.99–1.89(m,4H),1.64(s,6H),1.61–1.47(m,6H),1.45–1.34(m,6H),0.93(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.75,170.31,149.46,149.41,147.50,147.39,146.82,146.79,111.82,111.79,110.96,110.72,109.60,109.56,66.58,66.09,52.15,50.65,41.29,41.22,39.29,39.23,37.91,32.53,26.54,24.31,16.10.
实施例13
L-谷氨酸二(13-β-榄香醇)酯的制备
参照实施例12的合成方法，Boc-L-天冬氨酸替换为Boc-L-谷氨酸，得到无色液体产物,总产率为65％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.74(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),4.98(d,J＝1.9Hz,2H),4.94(d,J＝7.0Hz,2H),4.86(d,J＝3.9Hz,2H),4.81(s,2H),4.75(s,2H),4.56(s,2H),4.52(s,4H),3.50–3.40(m,2H),2.46(t,J＝7.5Hz,2H),2.15–2.01(m,1H),2.00–1.90(m,4H),1.88–1.77(m,1H),1.64(s,6H),1.62–1.48(m,6H),1.46–1.35(m,6H),0.93(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.61,172.23,149.48,149.41,147.85,147.57,146.83,146.79,111.80,111.78,110.81,110.38,109.58,109.53,66.13,65.66,53.32,52.17,41.35,41.33,39.31,39.28,39.23,32.54,30.13,26.54,24.29,16.10.
实施例14
1,2-二(N-甲基-N-13-β-榄香烯)乙二胺的制备
将2mmol 13-β-榄香醇溶于10mL无水二氯甲烷中，加入3.0mmol Ph3P,再分批加入3.0mmol NBS，常温反应10min，旋干反应液，以纯石油醚柱层析，所得中间体13-溴代-β-榄香烯(1mmol)再与0.5mmol N,N’-二甲基乙二胺和1.5mmol Et3N在无水乙腈中回流反应4h,旋干反应液，以石油醚：乙酸乙酯＝15:1(V:V)柱层析，得到无色液体产物,总产率为68％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.82(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),4.94–4.92(m,3H),4.91–4.88(m,3H),4.87(s,2H),4.81(s,2H),4.58(s,2H),2.99–2.86(m,4H),2.44(s,4H),2.17(s,6H),2.11–1.98(m,4H),1.70(s,6H),1.67–1.54(m,6H),1.53–1.39(m,6H),1.00(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.51,149.87,147.26,111.53,109.80,109.27,62.94,54.99,52.30,42.42,41.12,39.56,39.39,32.83,26.84,24.31,16.13.
实施例15
1,4-二(N-13-β-榄香烯)哌嗪的制备
参照实施例14中的合成方法，N,N’-二甲基乙二胺替换为哌嗪，得到无色液体产物,总产率为71％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.75(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),4.86(s,3H),4.84–4.81(m,3H),4.80(s,2H),4.75(s,2H),4.52(s,2H),2.92–2.77(m,4H),2.32(s,8H),2.05–1.91(m,4H),1.64(s,6H),1.58–1.45(m,6H),1.45–1.32(m,6H),0.94(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ150.61,149.89,147.35,111.53,110.04,109.29,62.96,52.91,52.25,41.75,39.52,39.40,32.80,26.73,24.33,16.11.
实施例16
1,2-二(N-甲基-N-3-丙酸-13-β-榄香醇酯)乙二胺的制备
将2mmol 13-β-榄香醇溶于10mL无水二氯甲烷中，加入2.4mmol EDCI、0.2mmol DMAP和2.4mmol丙烯酸，常温反应4h。处理反应液所得中间体13-β-榄香醇丙烯酸酯(1mmol)再与0.5mmol N,N’-二甲基乙二胺在四氢呋喃中回流反应2h,旋干反应液，以石油醚：乙酸乙酯＝2:1(V:V)柱层析，得到无色液体产物,总产率为42％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.82(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.05(s,2H),5.00(s,2H),4.93(d,J＝3.8Hz,2H),4.88(s,2H),4.82(s,2H),4.59(s,6H),2.74(t,J＝7.3Hz,4H),2.51(t,J＝7.3Hz,4H),2.49(s,4H),2.25(s,6H),2.09–1.96(m,4H),1.71(s,6H),1.69–1.54(m,6H),1.52–1.41(m,6H),1.01(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.75,149.49,147.89,146.82,111.78,110.41,109.53,65.61,54.69,52.74,52.21,41.76,41.34,39.33,39.23,32.55,32.02,26.55,24.27,16.12.
实施例17
1,2-二(N-甲基-N-4-丁酸-13-β-榄香醇酯)乙二胺的制备
将2mmol 13-β-榄香醇溶于10mL无水二氯甲烷中，加入2.2mmol DCC、0.2mmol DMAP和2.4mmol 4-溴丁酸，常温反应8h。处理反应液所得中间体13-β-榄香醇-4-溴丁酸酯(1mmol)再与0.5mmol N,N’-二甲基乙二胺和1.5mmol Et3N在DMF中加热至100℃反应4h。反应液以水洗涤3次，浓缩二氯甲烷层，以石油醚：乙酸乙酯＝2:1(V:V)柱层析，得到无色液体产物,总产率为40％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.81(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.04(s,2H),5.00(s,2H),4.93(d,J＝3.4Hz,2H),4.88(s,2H),4.83(s,2H),4.58(s,6H),2.58(s,4H),2.48(t,J＝7.3Hz,4H),2.40(t,J＝7.3Hz,4H),2.30(s,6H),2.08–1.94(m,4H),1.91–1.78(m,4H),1.71(s,6H),1.70–1.54(m,6H),1.53–1.41(m,6H),1.01(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.63,149.48,147.91,146.85,111.78,110.36,109.55,65.56,56.54,54.40,52.17,41.66,41.32,39.30,39.24,32.53,31.42,26.54,24.30,21.61,16.09.
实施例18
1,4-二(N-3-丙酸-13-β-榄香醇酯)哌嗪的制备
按照实施例16中的方法得到中间体13-β-榄香醇丙烯酸酯(1mmol)与0.5mmol哌嗪在四氢呋喃中回流反应2h,旋干反应液，以石油醚：乙酸乙酯＝2:1(V:V)柱层析，得到无色液体产物,总产率为44％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.81(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.06(s,2H),5.00(s,2H),4.93(d,J＝3.3Hz,2H),4.88(s,2H)),4.83(s,2H),4.59(s,6H),2.71(t,J＝7.2Hz,4H),2.58–2.42(m,12H),2.09–1.95(m,4H),1.71(s,6H),1.69–1.55(m,6H),1.52–1.41(m,6H),1.01(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.64,149.49,147.86,146.84,111.80,110.45,109.56,65.66,52.99,52.34,52.21,41.32,39.32,39.23,32.55,31.89,26.54,24.29,16.11.
实施例19
1,4-二(N-4-丁酸-13-β-榄香醇酯)哌嗪的制备
按照实施例17中的方法得到中间体13-β-榄香醇-4-溴丁酸酯(1mmol)与0.5mmol哌嗪和1.5mmol Et3N在DMF中加热至100℃反应4h。反应液以水洗涤3次，浓缩二氯甲烷层，以石油醚：乙酸乙酯＝2:1(V:V)柱层析，得到无色液体产物,总产率为38％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.81(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.04(s,2H),5.00(s,2H),4.93(d,J＝3.8Hz,2H),4.88(s,2H),4.82(s,2H),4.58(s,6H),2.45(s,8H),2.38(t,J＝7.5Hz,4H),2.35(t,J＝7.5Hz,4H),2.08–1.98(m,4H),1.88–1.76(m,4H),1.71(s,6H),1.69–1.55(m,6H),1.52–1.40(m,6H),1.01(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.71,149.48,148.00,146.82,111.78,110.35,109.52,65.50,57.13,52.64,52.24,41.41,39.33,39.23,32.58,31.80,26.57,24.25,21.69,16.13.
实施例20
1,4-二(N-4-丁酸-13-β-榄香醇单酯)哌嗪二酰胺的制备
将2mmol 13-β-榄香醇溶于10mL无水二氯甲烷中，加入0.2mmol DMAP,3.0mmol Et3N和2.4mmol丁二酸酐，常温反应2h。处理反应液所得中间体13-β-榄香醇丁二酸单酯(1mmol)在二氯亚砜溶液中回流生成酰氯，再与0.5mmol哌嗪在无水二氯甲烷中以1.5mmol Et3N为缚酸剂反应2h,反应液以10％盐酸洗涤3次，浓缩二氯甲烷层，所得产物粗品，以石油醚：乙酸乙酯＝1:1(V:V)柱层析，得到淡黄色液体产物,总产率为54％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.74(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),4.99(s,2H),4.93(s,2H),4.86(d,J＝3.4Hz,2H),4.81(s,2H),4.75(s,2H),4.54(s,4H),4.51(s,2H),3.73–3.34(m,8H),2.70–2.52(m,8H),2.04–1.88(m,4H),1.63(s,4H),1.62–1.47(m,8H),1.46–1.34(m,6H),0.93(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.71,170.00,169.78,150.01,148.30,147.37,112.26,110.86,110.04,66.31,52.61,45.18,45.00,41.70,41.57,39.78,39.74,33.00,29.20,27.85,27.03,24.83,16.57.
实施例21
1-(4-丁酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑的制备
将2mmol 13-β-榄香醇、2.2mmol丙炔酸和0.2mmol DMAP溶于10mL无水二氯甲烷中，缓慢滴入2.2mmol DCC的二氯甲烷溶液，常温反应5h。反应液以水洗涤3次，浓缩二氯甲烷层，以石油醚：乙酸乙酯＝30:1(V:V)柱层析，得到中间体13-β-榄香醇丙炔酸酯；参照实施例17的合成方法制得的中间体13-β-榄香醇-4-溴丁酸酯(1.5mmol)与叠氮化钠(3.0mmol)在DMF中加热至80℃反应2h，反应液加入二氯甲烷，以水洗涤3次，浓缩二氯甲烷层，以石油醚：乙酸乙酯＝100:1(V:V)柱层析，得到中间体13-β-榄香醇-4-叠氮基丁酸酯；然后1mmol 13-β-榄香醇丙炔酸酯和1mmol 13-β-榄香醇-4-叠氮基丁酸酯在二氯甲烷和水的混合溶液中搅拌，依次滴加0.2mmol抗坏血酸钠和0.1mmol五水硫酸铜的水溶液，常温反应10h，反应液加入二氯甲烷，以水洗涤3次，浓缩二氯甲烷层，以石油醚：乙酸乙酯＝4:1(V:V)柱层析，得到淡黄色液体产物,总产率为30％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),5.74(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.09(s,1H),5.00(s,1H),4.96(s,1H),4.95(s,1H),4.88–4.83(m,2H),4.80(d,J＝2.5Hz,4H),4.75(s,2H),4.53(s,2H),4.51(s,2H),4.45(t,J＝6.8Hz,2H),2.35(t,J＝6.8Hz,2H),2.28–2.16(m,2H),2.08–1.90(m,4H),1.63(s,6H),1.61–1.48(m,6H),1.45–1.35(m,6H),0.94(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.30,159.87,149.50,149.41,147.60,147.37,146.88,146.83,139.61,127.06,111.79,111.76,111.13,110.79,109.60,109.53,66.15,65.99,52.14,49.04,41.29,39.27,39.22,32.55,30.01,26.54,24.85,24.29,16.10.
实施例22
1-(5-戊酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑的制备
参照实施例21的合成方法，4-溴丁酸替换为5-溴戊酸，得到淡黄色液体产物，总产率为26％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),5.74(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.09(s,1H),5.00(s,1H),4.95(d,J＝4.9Hz,2H),4.88–4.83(m,2H),4.80(d,J＝3.1Hz,4H),4.75(s,2H),4.51(s,4H),4.37(t,J＝7.1Hz,2H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),2.12–1.81(m,6H),1.63(s,8H),1.60–1.49(m,6H),1.48–1.34(m,6H),0.94(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.94,159.92,149.50,149.42,147.78,147.40,146.88,146.83,139.55,126.80,111.78,111.76,111.10,110.58,109.58,109.52,66.12,65.73,52.19,52.15,49.76,41.40,41.30,39.29,39.25,32.78,32.56,28.98,26.55,24.28,21.14,16.11.
实施例23
1-(6-己酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑的制备
参照实施例21的合成方法，4-溴丁酸替换为6-溴己酸，得到淡黄色液体产物，总产率为34％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),5.74(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.09(s,1H),5.00(s,1H),4.96(s,1H),4.93(s,1H),4.89–4.84(m,2H),4.80(d,J＝2.9Hz,4H),4.75(s,2H),4.51(s,4H),4.35(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(t,J＝7.3Hz,2H),2.09–1.85(m,6H),1.63(s,8H),1.62–1.48(m,6H),1.47–1.28(m,8H),0.94(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.40,159.97,149.49,149.45,147.88,147.39,146.89,146.85,139.50,126.79,111.78,111.76,111.09,110.48,109.57,109.53,66.12,65.61,52.19,52.14,49.89,41.39,41.30,39.29,39.24,33.35,32.55,29.38,26.54,25.36,24.29,23.62,16.11.
实施例24
1-(8-辛酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑的制备
参照实施例21的合成方法，4-溴丁酸替换为8-溴辛酸，得到淡黄色液体产物，总产率为41％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),5.82(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.16(s,1H),5.07(s,1H),5.04(s,1H),5.00(s,1H),4.95–4.90(m,2H),4.88(d,J＝2.1Hz,4H),4.82(s,2H),4.58(s,4H),4.41(t,J＝7.2Hz,2H),2.34(t,J＝7.4Hz,2H),2.17–1.89(m,6H),1.71(s,6H),1.70–1.55(m,8H),1.54–1.41(m,6H),1.33(s,6H),1.01(s,3H),1.00(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.82,160.01,149.49,149.48,147.97,147.38,146.90,146.85,139.47,126.74,111.77,111.08,110.36,109.56,66.11,65.48,52.18,52.11,50.13,41.36,41.27,39.30,39.27,33.69,32.53,29.60,28.32,28.10,26.52,25.70,24.32,24.23,16.09.
实施例25
1-(4-丁酸-13-β-榄香醇酯)-4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑的制备
将2mmol 13-β-榄香醇溶于10mL无水DMF中，加入2.4mmol NaH，反应0.5h，加入2.2mmol溴丙炔，常温继续反应1h。反应液加水淬灭，并以水洗涤3次，浓缩二氯甲烷层,以石油醚：乙酸乙酯＝30:1(V:V)柱层析，所得中间体13-丙炔氧基-β-榄香烯(1mmol)与按照实施例22的方法得到的中间体13-β-榄香醇-4-叠氮基丁酸酯(1mmol)在二氯甲烷和水的混合溶液中搅拌，依次滴加0.2mmol抗坏血酸钠和0.1mmol五水硫酸铜的水溶液,常温反应10h,反应液加入二氯甲烷，以水洗涤3次，浓缩二氯甲烷层，以石油醚：乙酸乙酯＝4:1(V:V)柱层析，得到无色液体产物，总产率为38％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),5.81(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.07(s,1H),5.04(s,1H),5.02–4.99(m,2H),4.96–4.91(m,2H),4.90–4.85(m,2H),4.82(s,2H),4.68–4.54(m,6H),4.44(t,J＝6.9Hz,2H),4.07(s,2H),2.41(t,J＝7.0Hz,2H),2.32–2.18(m,2H),2.11–1.90(m,4H),1.70(s,6H),1.69–1.54(m,6H),1.53–1.41(m,6H),1.00(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.49,149.63,149.41,147.65,147.04,146.81,145.00,121.93,111.79,111.64,110.67,110.17,109.58,109.42,72.33,65.87,62.99,52.21,52.13,48.67,41.27,40.86,39.39,39.26,39.22,32.62,32.53,30.21,26.56,26.53,24.94,24.30,16.09.
实施例26
1-(5-戊酸-13-β-榄香醇酯)-4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑的制备
参照实施例25的合成方法，4-溴丁酸替换为5-溴戊酸，得到无色液体产物，总产率为41％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),5.81(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.08(s,1H),5.03(s,1H),5.01(s,2H),4.94–4.91(m,2H),4.90–4.85(m,2H),4.82(s,2H),4.62(s,2H),4.58(s,4H),4.37(t,J＝7.2Hz,2H),4.06(s,2H),2.41(t,J＝7.2Hz,2H),2.12–1.90(m,6H),1.71(s,6H),1.69–1.54(m,8H),1.52–1.41(m,6H),1.00(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.12,149.66,149.45,147.78,147.09,146.85,144.93,121.73,111.79,111.64,110.52,110.17,109.59,109.44,72.31,65.69,63.02,52.20,52.14,49.39,41.33,40.83,39.39,39.28,39.24,32.88,32.62,32.53,29.11,26.54,26.52,24.33,21.27,16.08.
实施例27
1-(6-己酸-13-β-榄香醇酯)-4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑的制备
参照实施例25的合成方法，4-溴丁酸替换为6-溴己酸，得到无色液体产物，总产率为43％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),5.81(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.08(s,1H),5.03(s,1H),5.00(s,2H),4.95–4.91(m,2H),4.90–4.85(m,2H),4.82(s,2H),4.62(s,2H),4.58(s,4H),4.35(t,J＝7.2Hz,2H),4.06(s,2H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),2.10–1.88(m,6H),1.70(s,6H),1.68–1.54(m,8H),1.53–1.33(m,8H),1.00(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.48,149.64,149.45,147.88,147.06,146.83,144.87,121.68,111.78,111.64,110.43,110.15,109.57,109.43,72.29,65.56,63.04,52.20,52.16,49.52,41.34,40.85,39.39,39.29,39.23,33.42,32.62,32.53,29.51,26.53,25.49,24.32,23.72,16.08.
实施例28
1-(8-辛酸-13-β-榄香醇酯)-4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑的制备
参照实施例25的合成方法，4-溴丁酸替换为8-溴辛酸，得到无色液体产物，总产率为38％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),5.82(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.07(s,1H),5.04(s,1H),5.01(s,2H),4.96–4.89(m,2H),4.88–4.84(m,2H),4.82(s,2H),4.62(s,2H),4.58(s,4H),4.34(t,J＝7.2Hz,2H),4.06(s,2H),2.34(t,J＝7.5Hz,2H),2.10–1.94(m,4H),1.95–1.83(m,2H),1.70(s,6H),1.69–1.52(m,8H),1.51–1.40(m,6H),1.34(s,6H),1.01(s,3H),1.00(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.85,149.66,149.49,147.99,147.08,146.85,144.85,121.60,111.78,111.64,110.35,110.15,109.56,109.43,72.29,65.47,63.08,52.21,52.19,49.77,41.36,40.87,39.40,39.31,39.24,33.73,32.62,32.54,29.74,28.37,28.17,26.54,25.83,24.31,24.28,16.09.
实施例29
1,4-二(4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑-1-基)丁烷的制备
参照实施例21的合成方法制得的中间体13-β-榄香醇丙炔酸酯(1mmol)与1,4-二叠氮基丁烷(0.5mmol)在二氯甲烷和水的混合溶液中搅拌，依次滴加0.2mmol抗坏血酸钠和0.1mmol五水硫酸铜的水溶液，常温反应10h，反应液加入二氯甲烷，以水洗涤3次，浓缩二氯甲烷层，以石油醚：乙酸乙酯＝2:1(V:V)柱层析，得到白色固体产物，总产率为63％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.27(s,2H),5.81(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.15(s,2H),5.07(s,2H),4.93(d,J＝3.7Hz,2H),4.88(s,2H),4.86(s,4H),4.82(s,2H),4.58(s,2H),4.48(s,4H),2.18–1.95(m,8H),1.70(s,6H),1.69–1.60(m,6H),1.59–1.40(m,6H),1.01(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ159.78,149.46,147.33,146.88,139.74,126.96,111.76,111.12,109.55,66.18,52.15,49.09,41.31,39.28,39.24,32.55,26.54,26.47,24.28,16.12.
实施例30
1,4-二(4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑-1-基)己烷的制备
参照实施例29的合成方法，1,4-二叠氮基丁烷替换为1,6-二叠氮基己烷，得到白色固体产物，总产率为58％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(s,2H),5.81(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.15(s,2H),5.07(s,2H),4.93(d,J＝3.3Hz,2H),4.90–4.84(m,6H),4.82(s,2H),4.58(s,2H),4.43(t,J＝7.0Hz,4H),2.19–1.86(m,10H),1.70(s,6H),1.69–1.60(m,6H),1.59–1.40(m,6H),1.38(s,4H),1.01(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ159.77,149.46,147.33,146.88,139.74,126.96,111.76,111.11,109.55,66.18,52.15,49.09,41.31,39.28,39.24,32.55,29.19,26.54,26.47,24.28,16.12.
实施例31
1,4-二(4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑-1-基)丁烷的制备
参照实施例25的合成方法制得中间体13-丙炔氧基-β-榄香烯(1mmol)与1,4-二叠氮基丁烷(0.5mmol)在二氯甲烷和水的混合溶液中搅拌，依次滴加0.2mmol抗坏血酸钠和0.1mmol五水硫酸铜的水溶液，常温反应10h，反应液加入二氯甲烷，以水洗涤3次，浓缩二氯甲烷层，以石油醚：乙酸乙酯＝2:1(V:V)柱层析，得到白色固体产物，总产率为70％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(s,2H),5.81(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.07(s,2H),5.00(s,2H),4.92(d,J＝4.1Hz,2H),4.87(s,2H),4.81(s,2H),4.61(s,4H),4.58(s,2H),4.38(s,4H),4.06(s,4H),2.13–1.97(m,4H),1.95(s,4H),1.70(s,6H),1.68–1.54(m,6H),1.52–1.41(m,6H),1.00(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ149.62(2),147.06,145.16,121.80,111.64,110.16,109.43,72.40,63.00,52.25,48.76,40.91,39.40,39.28,32.66,26.58(2),24.27,16.11.
实施例32
1,4-二(4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑-1-基)己烷的制备
参照实施例31的合成方法，1,4-二叠氮基丁烷替换为1,6-二叠氮基己烷，得到白色固体产物，总产率为64％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(s,2H),5.81(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),5.07(s,2H),5.00(s,2H),4.92(d,J＝3.6Hz,2H),4.87(s,1H),4.81(s,2H),4.62(s,4H),4.57(s,2H),4.33(t,J＝7.0Hz,4H),4.06(s,4H),2.13–1.97(m,4H),1.90(s,4H),1.70(s,6H),1.68–1.54(m,6H),1.52–1.41(m,6H),1.36(s,4H),1.00(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ149.64(2),147.08,144.92,121.72,111.64,110.16,109.44,72.34,63.01,52.22,49.53,40.88,39.39,39.29,32.63,29.51,26.56,25.33,24.31,16.09.
下面是本发明化合物的药效学试验及结果，药效学试验中所用化合物代号的化学结构见实施例，以文献(Chen J.C.,Duan W.L.,Bai R.R.,et al.Bioorg Med Chem Lett.2014,24:3407.)公开的两个13-β-榄香烯二聚体衍生物为对照品(5r和5s)。
试验例1
对氧化损伤人体脐静脉内皮细胞(HUVECs)活力的影响
取生长状态良好的HUVECs消化传代，以5×103个/孔接种于96孔培养板中，于37℃、5％CO2培养箱中培养。实验分正常对照组，模型组，不同浓度化合物组以及对照品组。正常培养24h后，分别加入浓度为1μmol/L、10μmol/L的各种药物干预后于37℃、5％CO2培养箱中培养24h后，用PBS缓冲液洗1次，正常组换用无血清的培养基，其他组用0.5mmol/LH2O2刺激2h。吸弃培养液，每孔加入浓度为5mg/ml的MTT溶液20μL和无血清培养基180μL，继续培养4小时后，吸弃培养上清液，每孔加入200μL DMSO摇床震荡10min，用酶标仪测定波长570nm处吸光度(OD值)，计算细胞活力。
细胞活力(％)＝给药组/正常组×100％
实验结果见表1。
表1β-榄香烯二聚体衍生物对氧化损伤内皮细胞活力的影响
体外抗氧化活性评价显示，β-榄香烯二聚体衍生物对损伤后HUVECs表现出了较好的抗氧化活性，且均明显优于β-榄香烯，对照品5r和5s。
试验例2
对正常人体脐静脉内皮细胞活力的影响
取生长状态良好的HUVECs，消化传代，以5×103个/孔接种于96孔培养板中，于37℃、5％CO2培养箱中培养。实验分正常对照组，不同浓度测试化合物组以及对照品组，每个浓度设6个复孔。正常培养24h后，用PBS缓冲液洗2次，正常组换用无血清的培养基，其他组分别加入含有相应浓度药物的培养基，将96孔培养板置于37℃、5％CO2培养箱中培养24h后，每孔加入浓度为5mg/ml的MTT溶液20μL，继续培养4小时后，吸弃培养上清液，每孔加入200μL DMSO，摇床震荡10min，用酶标仪测定波长570nm处吸光度(OD值)，计算细胞活力。
细胞活力(％)＝给药组/正常组×100％
实验结果见表2.
表2β-榄香烯二聚体衍生物对正常内皮细胞活力的影响
体外细胞毒性评价显示，β-榄香烯二聚体衍生物对正常HUVECs表现出了较低的细胞毒性作用，且均低于β-榄香烯，对照品5r和5s。
试验例3
体外抗氧化相关生物活性物质作用的评价
取对数生长期的HUVEC细胞，以105个/mL的细胞悬液接种于6孔培养板中，培养24h后，吸弃培养液，空白组和损伤组加入新鲜的无血清DMEM高糖培养基，常规培养。给药组和对照品组在此基础上分别加入浓度为1μmol/L或10μmol/L的各种药物，继续培养24h后，加入含H2O2终浓度为0.5mmol/L的DMEM无血清培养基，处理2h后，检测细胞内活性氧(ROS)，丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)的含量。
ROS降低率＝(模型组-给药组)/模型组×100％
SOD增加率＝(给药组-模型组)/模型组×100％
MDA降低率＝(模型组-给药组)/模型组×100％
实验结果见表3.
表3部分β-榄香烯二聚体衍生物对氧化损伤内皮细胞氧化指标的影响
体外氧化相关生物活性物质作用的评价显示，β-榄香烯二聚体衍生物对损伤后HUVECs内氧化相关生物活性物质的变化表现出了较好的抑制作用，且均明显优于β-榄香烯，对照品5r和5s。实验数据也进一步证实本发明提供了一种制备β-榄香烯二聚体衍生物抗氧化药物的有效方法。具有开发治疗动脉粥样硬化相关疾病药物的潜力。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。