β‑榄香烯二聚体衍生物、其制备方法及其用途与流程

技术特征：

1.一种具有通式(I)、(II)、(III)或(IV)的β-榄香烯二聚体衍生物或其药学上可接受的盐：

其中X选自-OC(O)-、-O-、-S-、-N(R)-，R选自H、未取代或取代的C_1-5直链烷基、或未取代或取代的C_3-5支链烷基；

Y选自-OC(O)-、-O-或-S-；

R¹选自未取代或取代的C_1-10直链烷基、未取代或取代的C_3-10支链烷基、未取代或取代的C_2-10直链烯基、未取代或取代的C_3-10支链烯基、未取代或取代的C_2-10直链炔基、未取代或取代的C_4-10支链炔基、或未取代或取代的C_6-12环烷基或芳基；

R²选自未取代或取代的C_1-10直链烷基、未取代或取代的C_3-10支链烷基、未取代或取代的C_2-10直链烯基、或未取代或取代的C_3-10支链烯基；

R³选自未取代或取代的C_1-10直链烷基、未取代或取代的C_3-10支链烷基、未取代或取代的C_1-10直链酰基、未取代或取代的C_3-10支链酰基、未取代或取代的C_6-12环烷酰基或芳酰基、未取代或取代的C_2-10直链烯基、未取代或取代的C_3-10支链烯基、未取代或取代的C_3-10直链烯酰基、或未取代或取代的C_4-10支链烯酰基；

R⁴选自H、未取代或取代的C_1-5直链烷基、或未取代或取代的C_3-5支链烷基；

R⁵选自(CH₂)_n，n＝0-10、或未取代或取代的C_3-10支链烷基；

R⁶选自未取代或取代的C_1-10直链烷基、未取代或取代的C_3-10支链烷基、未取代或取代的C_2-10直链烯基、或未取代或取代的C_3-10支链烯基。

2.权利要求1的衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为-OC(O)-、-O-、-NH-、-N(CH₂)-或-NCH₃-；

Y为-OC(O)-或-O-；

R¹为(CH₂)₂、(CH₂)₃、(CH₂)₄、(CH₂)₅、(CH₂)₆、CH＝CH或C₆H₄；

R²为(CH₂)₂、(CH₂)₃、(CH₂)₄、(CH₂)₅或(CH₂)₆；

R³为(CH₂)₂、(CH₂)₃、(CH₂)₄、(CH₂)₂CO、(CH₂)₃CO、CH₂(CH₃)₂CH₂CO、CH＝CHCO或C₆H₄CO；

R⁴为H、CH₂或CH₃；

R⁵为(CH₂)_n，n＝0-5；

R⁶为(CH₂)₂、(CH₂)₃、(CH₂)₄、(CH₂)₅或(CH₂)₆。

3.权利要求1的衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为-OC(O)-或-O-；

Y为-OC(O)-；

R¹为(CH₂)₃、(CH₂)₄、(CH₂)₅或CH＝CH；

R²为(CH₂)₂、(CH₂)₃或(CH₂)₄；

R³为(CH₂)₂、(CH₂)₃、(CH₂)₂CO或(CH₂)₃CO；

R⁴为CH₂或CH₃；

R⁵为(CH₂)_n，n＝0-1；

R⁶为(CH₂)₄、(CH₂)₅或(CH₂)₆。

4.权利要求1的衍生物或其药学上可接受的盐，是下列任一化合物或其药学上可接受的盐：

乙二酸二(13-β-榄香醇)酯；

1,3-丙二酸二(13-β-榄香醇)酯；

1,4-顺丁烯二(13-β-榄香醇)酯；

1,5-戊二酸二(13-β-榄香醇)酯；

二甘醇酸二(13-β-榄香醇)酯；

间苯二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；

对苯二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；

1,8-萘二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；

顺-1,2-环己二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；

顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；

1,4-二(β-榄香烯-13-氧)丁烷；

L-天冬氨酸二(13-β-榄香醇)酯；

L-谷氨酸二(13-β-榄香醇)酯；

1,2-二(N-甲基-N-13-β-榄香烯)乙二胺；

1,4-二(N-13-β-榄香烯)哌嗪；

1,2-二(N-甲基-N-3-丙酸-13-β-榄香醇酯)乙二胺；

1,2-二(N-甲基-N-4-丁酸-13-β-榄香醇酯)乙二胺；

1,4-二(N-3-丙酸-13-β-榄香醇酯)哌嗪；

1,4-二(N-4-丁酸-13-β-榄香醇酯)哌嗪；

1,4-二(N-4-丁酸-13-β-榄香醇单酯)哌嗪二酰胺；

1-(4-丁酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑；

1-(5-戊酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑；

1-(6-己酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑；

1-(8-辛酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑；

1-(4-丁酸-13-β-榄香醇酯)-4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑；

1-(5-戊酸-13-β-榄香醇酯)-4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑；

1-(6-己酸-13-β-榄香醇酯)-4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑；

1-(8-辛酸-13-β-榄香醇酯)-4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑；

1,4-二(4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑-1-基)丁烷；

1,4-二(6-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑-1-基)己烷；

1,4-二(4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑-1-基)丁烷；

1,4-二(6-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑-1-基)己烷。

5.权利要求1-4任一项的β-榄香烯二聚体衍生物的制备方法，其中通式(I)、(II)、(III)和(IV)中所示化合物的制备，分别需经过13-β-榄香醇中间体。

6.权利要求5的制备方法，其中包括如下步骤：β-榄香烯与次氯酸钠在二氯甲烷与冰醋酸混合溶液中，冰浴条件下反应制得13-氯代-β-榄香烯；然后13-氯代-β-榄香烯以无水DMF为溶剂与无水醋酸钠在加热条件下反应生成13-β-榄香醇乙酸酯，再经氢氧化钾水解即制得中间体13-β-榄香醇。

7.权利要求5的制备方法，其中通式(I)中部分化合物可根据反应一制备；13-β-榄香醇与相应的环二酸酐在DMAP和EDCI催化下或与相应的二酰氯在Et₃N催化下以二氯甲烷为溶剂进行反应可制得相应产物；

反应一：

通式(I)中部分化合物可根据反应二制备，13-β-榄香醇与Boc-酸性氨基酸在EDCI和DMAP催化下以二氯甲烷为溶剂进行反应，所得中间体以二氯甲烷为溶剂在冰浴条件下与三氟乙酸反应脱去Boc即可制得相应产物；

反应二：

通式(I)中部分化合物可根据反应三制备，13-β-榄香醇以无水DMF为溶剂在钠氢作用下与二溴烷烃反应即可制得相应产物；

反应三：

通式(I)中部分化合物可根据反应四制备，13-β-榄香醇通过NBS/Ph₃P在二氯甲烷中溴代，然后与不同的二胺以Et₃N为缚酸剂在无水乙腈中回流反应即可制得相应产物；

反应四：

通式(II)中部分化合物可根据反应五制备，13-β-榄香醇与丙烯酸以二氯甲烷为溶剂在EDCI和DMAP催化下进行反应，制得13-β-榄香醇丙烯酸酯，然后与不同的二胺在四氢呋喃中回流反应即可制得相应产物；

反应五：

通式(II)中部分化合物可根据反应六制备，13-β-榄香醇与溴代羧酸以二氯甲烷为溶剂在DCC和DMAP催化下进行反应，所得中间体然后与不同的二胺以Et₃N为缚酸剂在无水DMF中加热反应即可制得相应产物；

反应六：

通式(II)中部分化合物可根据反应七制备，13-β-榄香醇与环二酸酐以二氯甲烷为溶剂在DMAP和Et₃N催化下进行反应，所得中间体以二氯甲烷为溶剂在二氯亚砜的作用下生成酰氯中间体，然后与不同的二胺以Et₃N为缚酸剂在无水二氯甲烷中反应即可制得相应产物；反应七：

通式(III)和(IV)中化合物可根据反应八制备，13-β-榄香醇与溴代羧酸以二氯甲烷为溶剂在DCC和DMAP催化下进行反应，所得中间体再与叠氮化钠在无水DMF中80℃加热下反应制得中间体1；13-β-榄香醇与不同炔酸以二氯甲烷为溶剂在DCC和DMAP催化下或与不同溴代烷基炔以无水DMF为溶剂在钠氢作用下反应分别制得中间体2和中间体3；然后中间体2和中间体3分别与中间体1或与二叠氮烷烃在二氯甲烷和水混合溶液中，在五水硫酸铜和抗坏血酸钠作用下反应制得相应产物。

反应八：

8.一种抗氧化的药物组合物，其中含有权利要求1-4任一项的通式(I)、(II)、(III)或(IV)的β-榄香烯二聚体衍生物或其药学上可接受的盐。

9.权利要求8的抗氧化的药物组合物，其中含有药学上可接受的载体。

10.权利要求1-4任一项的通式(I)、(II)、(III)或(IV)的β-榄香烯二聚体衍生物或其药学上可接受的盐用于制备抗氧化药物的用途。