一种聚乳酸多孔微球的制备方法与流程

本发明属于高分子材料领域，涉及一种新型聚乳酸多孔微球的制备方法。

背景技术：

随着科学技术的发展，人们对于生物材料的需求日益增多。其中，聚乳酸已经成为最重要的合成高分子生物材料之一。由于其生物亲和性、生物可降解性、无毒性及优异的机械性能，聚乳酸材料被广泛应用于包装材料、药物载体以及组织工程材料。这些材料已经被批准用于人体当中，极大地促进了聚乳酸材料的发展。

对于现有的聚乳酸微球载药材料或是组织工程材料，制备方法大多是先通过丙交酯聚合成一定分子量的聚乳酸，再通过乳化、冻干、洗涤等步骤获得一定形貌的聚乳酸材料。这些聚乳酸材料存在制备工艺流程长、产品质量不均一、后处理复杂等缺点。对于组织工程材料，还有孔结构控制困难的问题。这些缺点严重制约了聚乳酸材料的发展及应用。

本发明基于以上背景及问题，利用丙交酯在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)的催化下合成聚乳酸，并通过沉淀聚合的方式直接制备聚乳酸多孔材料，实现了从原料直接制备材料，简化了工艺流程。这种聚乳酸多孔微球的制备方法具有简便易行，后处理简单，所获微球的尺寸、表面多孔结构、材料结晶度可控等特点。其具有多孔结构，可广泛应用于生物医药材料领域。

技术实现要素：

针对聚乳酸多孔材料的应用前景，本发明的目的是提供一种工艺流程简单、粒径及形貌可控的聚乳酸多孔微球的制备方法。

本发明的技术方案：通过沉淀聚合制备聚乳酸多孔微球，以dbu为催化剂，乙二醇为引发剂，丙交酯在乙酸乙酯为溶剂下发生聚合，同时利用聚乳酸在乙酸乙酯中的相分离过程，形成微米级微球并形成狭缝空隙，其中，通过调整l-丙交酯与d-丙交酯的比例，达到调整微球粒径及形貌的目的；

一种聚乳酸多孔微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将一定量的丙交酯单体加入到试管中，抽排试管中的空气并通入氮气，在氮气保护下加入乙酸乙酯作为溶剂，超声溶解丙交酯，待完全溶解后加入含引发剂及催化剂的乙酸乙酯溶液，丙交酯与引发剂与催化剂的摩尔比为70:1:1；丙交酯的质量分数为20％～30％；

(2)将上述含混合溶液的试管置于0～30度冰浴锅中，反应1～4小时后取出，所得产物经过过滤分离后用乙醇清洗，并于45度真空干燥箱中干燥至恒重，最终得到聚乳酸多孔微球。

进一步，所述的丙交酯是l-丙交酯、d-丙交酯或二者按一定比例组成的混合物，混合物中l-丙交酯或d-丙交酯质量分数不低于85％。

进一步，引发剂采用乙二醇、聚乙二醇，催化剂采用1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、n-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、4-n,n-二甲氨基吡啶。

所制备的聚乳酸多孔微球的粒径、表面多孔结构、表面积及材料结晶度是通过调节两种丙交酯质量比来控制；随着d-丙交酯含量的增加，材料结晶度随之减小，微球粒径逐渐减小，比表面积增大。

本发明的有益效果：

本发明所得微球制备过程操作简便，后处理简单，微球粒径分布均匀，形貌多孔，且粒径及形貌在一定范围内可控，是一种理想的聚乳酸多孔材料，可用于生物医药载体、组织工程材料等领域。

附图说明

图1：实例1中聚乳酸多孔微球的扫描电镜图像

图2：丙交酯比例对微球尺寸及表面空隙结构的影响。

图3：实施例1～6的差示扫描热分析曲线。

图4：实施例1～6的x射线衍射图像。

具体实施方式

图1为实例1中聚乳酸多孔微球的扫描电镜照片，如图所示，微球具有良好的球形，且粒径分布较为均一，表面富有狭缝状的孔隙结构。

图2为实例1、3、6中制备微球整体及表面放大的扫描电镜照片，如图所示，不同丙交酯比例的微球均具有规整的球形以及表面狭缝孔隙结构。并且通过调整丙交酯比例(l-丙交酯与d-丙交酯的质量比从40:0到35:5)，微球的粒径从115微米到20微米变化，微球表面的孔隙结构随着d-丙交酯含量的增加而逐渐减小。

图3为实例1～6中微球a的差示扫描热分析曲线，所得微球的结晶度在19％～55％之间，随着原料d-丙交酯含量的增加，由于破坏了聚左旋乳酸的结晶结构，微球的熔点及结晶度都随之减小。

图4为实例1～6中微球的x射线衍射图像，所得到聚乳酸多孔微球的结晶结构均为典型的α晶型，衍射角分别在12.3、14.9、16.8、19.1、22.3度，与之相对应的衍射晶面分别是(004)和(103)、(010)、(200)和(110)、(014)和(203),以及(015)。

下面给出本发明的具体实施例：

实例1：取0.4gl-丙交酯于试管中，反复抽排空气通入氮气三次，保证试管中为氮气气氛，加入0.6ml预先除水的乙酸乙酯溶剂，超声溶解，取0.0105gdbu催化剂及0.006g乙二醇溶解于0.4ml乙酸乙酯中，并在氮气保护下注入上述试管中，进一步超声至体系均一，将试管置于0度冰浴锅中反应2小时。所得产物经过滤分离后用乙醇清洗三次，并于℃45℃真空干燥箱中干燥至恒重，最终得到聚乳酸多孔微球；

所得微球其粒径在115微米，结晶度为54.4％，粒径均一，表面多孔，扫描电镜图像如图1所示。

实例2：取0.39gl-丙交酯和0.01gd-丙交酯于试管中，反复抽排空气通入氮气三次，保证试管中为氮气气氛，加入0.6ml预先除水的乙酸乙酯溶剂，超声溶解，取0.0105gdbu催化剂及0.006g乙二醇溶解于0.4ml乙酸乙酯中，并在氮气保护下注入上述试管中，进一步超声至体系均一，将试管置于0度冰浴锅中反应2小时。所得产物经过滤分离后用乙醇清洗三次，并于45℃真空干燥箱中干燥至恒重，最终得到聚乳酸多孔微球；

所得微球其粒径在89微米，结晶度为49.1％，粒径均一，表面多孔。

实例3：取0.38gl-丙交酯和0.02gd-丙交酯于试管中，反复抽排空气通入氮气三次，保证试管中为氮气气氛，加入0.6ml预先除水的乙酸乙酯溶剂，超声溶解，取0.0105gdbu催化剂及0.006g乙二醇溶解于0.4ml乙酸乙酯中，并在氮气保护下注入上述试管中，进一步超声至体系均一，将试管置于0度冰浴锅中反应2小时。所得产物经过滤分离后用乙醇清洗三次，并于45℃真空干燥箱中干燥至恒重，最终得到聚乳酸多孔微球；

所得微球其粒径在70微米，结晶度为40.4％，粒径均一，表面多孔，扫描电镜图像如图2-b所示。

实例4：取0.37gl-丙交酯和0.03gd-丙交酯于试管中，反复抽排空气通入氮气三次，保证试管中为氮气气氛，加入0.6ml预先除水的乙酸乙酯溶剂，超声溶解，取0.0105gdbu催化剂及0.006g乙二醇溶解于0.4ml乙酸乙酯中，并在氮气保护下注入上述试管中，进一步超声至体系均一，将试管置于0度冰浴锅中反应2小时。所得产物经过滤分离后用乙醇清洗三次，并于45℃真空干燥箱中干燥至恒重，最终得到聚乳酸多孔微球；

所得微球其粒径在43微米，结晶度为35.5％，粒径均一，表面多孔。

实例5：取0.36gl-丙交酯和0.04gd-丙交酯于试管中，反复抽排空气通入氮气三次，保证试管中为氮气气氛，加入0.6ml预先除水的乙酸乙酯溶剂，超声溶解，取0.0105gdbu催化剂及0.006g乙二醇溶解于0.4ml乙酸乙酯中，并在氮气保护下注入上述试管中，进一步超声至体系均一，将试管置于0度冰浴锅中反应2小时。所得产物经过滤分离后用乙醇清洗三次，并于45℃真空干燥箱中干燥至恒重，最终得到聚乳酸多孔微球；

所得微球其粒径在32微米，结晶度为23.4％，粒径均一，表面多孔。

实例6：取0.35gl-丙交酯和0.05gd-丙交酯于试管中，反复抽排空气通入氮气三次，保证试管中为氮气气氛，加入0.6ml预先除水的乙酸乙酯溶剂，超声溶解，取0.0105gdbu催化剂及0.006g乙二醇溶解于0.4ml乙酸乙酯中，并在氮气保护下注入上述试管中，进一步超声至体系均一，将试管置于0度冰浴锅中反应2小时。所得产物经过滤分离后用乙醇清洗三次，并于45℃真空干燥箱中干燥至恒重，最终得到聚乳酸多孔微球；

所得微球其粒径在20微米，结晶度为19.1％，粒径均一，表面多孔，扫描电镜图像如图2-c所示。